二甲双胍延长寿命的作用及其作用机制_齐赫

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综述与讲座

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中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办／，ＣＮ３４１２０６ＲＩＳＳＮ１００９２５０１　－　－／／ｈｔｔｗｗｗ．ｃｃｔ．ｃｏｍｐ：ｊｐ；：２０１２Ｎｏｖ１７（１１）１２９５－１３０１

二甲双胍延长寿命的作用及其作用机制

齐赫，刘亭亭，李国荣

山东师范大学生命科学学院，济南２山东５００１４，

摘要　通过药理学方法来降低有机体的衰老率从而延长寿命已成为目前的研究热点之一。二甲双胍是一种用于治疗２型糖尿病的常用双胍类药物，研究显示二甲双胍可以延缓衰老并延长寿命，、它可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（及其下游ｍＴＯＲ）相关分子发挥其抗衰老作用。本文对二甲双胍延长线虫、转基因小鼠和大鼠的寿命及其作用机制进行综述。

关键词　二甲双胍；延长寿命；作用机制中图分类号：Ｒ９１文献标识码：Ａ

（）文章编号：１００９２５０１２０１２１１１２９５０７－－－

在全球范围内每天都有数以万计的人死于衰

１］

。通过遗传学相关基因的改变和药老相关疾病［

粥样硬化和糖尿病发生的风险，这与小鼠等模式

４］

。当前的研究显示白藜芦生物中的结果相似［

醇、二甲双胍以及雷帕霉素都可以通过与热量限制相关的方式在酵母、线虫和小鼠等不同的模式

５］

。因为需要严格控制饮食才能动物中延长寿命［

实现热量限制的有益作用，所以大部分的研究集中在啮齿类动物和非人类的灵长类中。因此，使二甲双胍和雷帕霉素等在不需要热用白藜芦醇、

量限制的条件下来激活相似的代谢和压力信号通路是非常有意义的。

１　二甲双胍治疗糖尿病的临床应用

）二甲双胍（图１是一种广泛的用来治疗糖尿病的口服双胍类药物

。

理学的方法来延长寿命并延缓衰老相关疾病的发提高人类的生活质量已成为研究的热点。一生、

系列的研究结果表明热量限制可以干预衰老进程并在酵母、果蝇、线虫、蜘蛛、小鼠、大鼠、猪和狗中

２］

，延长了寿命［在灵长类恒河猴中改善了生存状３］

，态［这些数据表明热量限制在进化上是保守的。

图１　二甲双胍的化学结构

在人类中的研究显示短期的热量限制降低了动脉

２０１２０５０３收稿　２０１２０６１１修回－－－－

；高等学校博士学科点专项科研基金（教育部留２０１１３７０４１１０００４））；学回国人员启动基金（教外司留２山东省自然科学基金０１０６０９－；山东省高等学校科技计划项目项目（ＺＲ２００９ＤＭ０４８）

（）Ｊ０９ＬＣ０７齐赫，男，硕士生，研究方向：细胞与发育生物学。

：：Ｔｅｌ０５３１８６１８２６９０　Ｅ－ｍａｉｌｉｎａ．ｃｏｍｉｉ１２３０８８＠ｓ－ｑｑ李国荣，通信作者，女，博士，教授，博士生导师，研究方向：细胞与发育生物学。

：Ｅ－ｍａｉｌｒｌｉｄｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ＠ｓｇ

尤其是在　　它是治疗２型糖尿病的第一选择，

超重和肥胖的病人中，另外二甲双胍也用来治疗

６］

。在糖尿病患者中二甲双胍是多囊卵巢综合症［

它可以唯一一种不会引起心血管并发症的药物，减少低密度脂蛋白（和甘油三酯的水平。在ＬＤＬ）２０１０年的世界卫生组织基本药物模式清单

（ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒａｎｉｚａｔｉｏｎＭｏｄｅｌＬｉｓｔｏｆＥｓ　　　　　　－ｇ）中，二甲双胍是仅有的两种治ｓｅｎｔｉａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｓ　

疗糖尿病的口服药物之一。二甲双胍可以激活）等ＬＫＢ１Ｋ（ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ－ＡＭＰ－　　ｐ

信号通路，包括后续的乙酰辅酶Ａ羧化酶（ａｃｅ－

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，，继而抑制肝脏的糖ｔｌＣｏＡｃａｒｂｏｘｌａｓｅＡＣＣ）－　ｙｙ

，异生（促进脂肪酸氧ｌｕｃｏｎｅｏｅｎｅｓｉｓ）ｈｅａｔｉｃ　ｇｇｐ

５］

。双胍类化，改善胰岛素敏感性，降低血糖水平［

；（）二甲双胍在不同性别个体中的作用存在差／异。在１二甲双胍的长期处理在２９Ｓｖ小鼠中，雌性个体中两种性别个体中产生了相反的结果，

平均寿命延长了４．而在雄性个体中平均寿４％，

［４］

。对此可能的解释是在正命却减少了１３．４％１

药物在治疗糖尿病上有很长的历史，从１９５８年开始，在法国和德国已经较多使用苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍。到７因为苯乙双胍和丁０年代末期，因而在市场双胍引起的乳酸性中毒副作用增多，

上被撤消。而二甲双胍副作用较小，很少引起乳

７］

。所以我们在这里酸性中毒，故保留沿用至今［

常条件下幼年雄性与雌性相比因为受到意外、竞争斗的原因有更高的死亡比率。对于实验室争、

小鼠来说，所处的环境并不能提供完全的保护因在这种未完为不能利用医生进行抗感染的治疗，

全保护的条件下（外在因素引起死亡）抗衰老的处理对幼年小鼠是有害的。这种作用对雄性的影响要大于雌性。这种条件下会优先淘汰体质弱的个体也就是老化更慢的个体。老化较快的健壮个体可以存活直至变老。即使二甲双胍在剩余的存活个体（老化较快）中延缓了衰老这也会影响了最大早期体质较弱（衰老缓慢）雄性的死寿命的延长，

１５］

。亡也许会掩盖潜在的抗衰老影响［

着重讨论二甲双胍的作用，当然考虑到这类药物文章中也会涉及其它双胍类药物。的相似性，

２　二甲双胍延长寿命的作用

在１９８０年，Ｄｉｌｍａｎ和Ａｎｉｓｉｍｏｖ等就已经开始研究双胍类药物对寿命和肿瘤发生的影响。他／们从３．５月龄开始在雌性Ｃ３ＨＳｎ小鼠的饮水

／），结果显示苯乙双胍处中添加苯乙双胍（２ｍｄｇ理组与对照相比平均寿命延长了２最大寿命３％，

８］

。延长了２同时肿瘤的发生率也明显降低［６％，

在秀丽隐杆线虫中的研究显示，二甲双胍延长了线虫的寿命，延缓了脂褐素的积累，提高了青年个体的运动能力，这与热量限制在线虫中的结

１６］

。在亨廷顿（果很相似［模型小鼠Ｈｕｎｔｉｎｔｏｎ）ｇ

在随后的研究中，虽然在雌性ＬＩＯ大鼠中苯乙双胍没能延长平均寿命，却延长了３个月的最大寿命，最后１０％生存个体的寿命延长了１０．１％。与小鼠中的结果相似，苯乙双胍在大鼠中也减少了

９］

。另一种双胍类降糖药丁双自发性肿瘤的产生［

中，二甲双胍延长了雄性小鼠的寿命

［１７］

（。此外，二甲双胍处理改善了２型糖２０．１％）

１８］

。在大鼠中的研究并没尿病患者的生存状态［

胍分别延长了大鼠的平均寿命（和最大寿７．３％）

［１０］

。命（５．５％）

尽管二甲双胍有发现二甲双胍发挥预期的结果，

明显减少了体重，进食量也有轻微的下降，但是它并没有对寿命延长发挥作用，这也有可能与剂量

１９］

。过高有关［

２００５年，Ａｎｉｓｉｍｏｖ及其同事利用二甲双胍

／进行了一系列的研究。在雌性转基因ＨＥＲ２－

二甲双胍的长期处理减少了食物消ｎｅｕ小鼠中，耗，但没有影响体重和体温，同时延缓了年龄相关的血糖和甘油三脂的升高，二甲双胍处理组与对照组相比，平均寿命延长了８％，最大寿命延长了

［１］

。在Ｓ二甲双胍长期１个月１ＨＲ雌性小鼠中，

平均寿命延长了处理轻微改变了食物消耗，

［１２］

。最大寿命延长了２．３７．８％，８个月（１０．３％）

他们在２发挥０１１发现二甲双胍处理的时间越早，

３　二甲双胍延长寿命的分子机制

二甲双胍延长寿命的机制还不完全清楚，目前的研究显示二甲双胍可能是间接激活了与热量限制相同的信号通路，并产生一些独立的影响，二甲双胍可能是通过腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰ－，及其下游的哺乳ａｃｔｉｖａｔｅｄＡＭＰＫ）ｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ　ｐ

动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｅｔｏｆｒａａ　　　－ｇｐ

［２０］

，ｍＴ）。发挥作用（图２ｍｃｉｎＯＲ）ｙ３．１　二甲双胍激活ＡＭＰＫ　ＡＭＰＫ是一种与

的作用越大。在雌性ＳＨＲ小鼠中分别从３、９、１５月龄开始用二甲双胍进行处理，从３月龄开始处理的小鼠平均寿命延长了１最大寿命延长了４％，从９月龄开始处理的小鼠平均寿命仅延１个月；

长了６％，而从１５月龄开始处理的小鼠的平均寿命没有发生改变，说明在生命的早期用二甲双胍

１３］

。进行处理会有更多的益处［

能量代谢有关的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。编码、、无ＡＭＰＫ的αγ三个亚基的基因在脊椎动物、β

脊椎动物、植物和真菌等所有真核生物中是高度）、保守的。由于代谢应激（干扰ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｔｒｅｓｓ　ＡＴＰ的生成或者加速ＡＴＰ的消耗引起的细胞内

；（）中国临床药理学与治疗学·１２９７·

［３１］

二甲双胍和热量限制都可以作用于Ｓ表ｉｒ２ｐ，

ＡＭＰ：ＡＴＰ比率的升高可以激活ＡＭＰＫ。

ＡＭＰＫ可以由上游激酶ＬＫＢ１增加ＡＭＰ来激活，在某些细胞（包括神经元、内皮细胞、淋巴细

２＋胞）中ＡＭＰ依赖的上游激Ｋ也可以由一种Ｃａ酶ＣａＭＫＫβ通过不需要ＡＭＰ的过程来激活。

明两者之间在发挥作用的方式上存在一定的联系。在线虫中ＡＭＰＫ可以激活ＤＡＦ１６，ＤＡＦ－－

应激反应和“多尔滞育”１６调控线虫的寿命、

）。Ｄ（ｄａｕｅｒｄｉａａｕｓｅＡＦ１６在哺乳动物中的同源　－ｐ

基因为Ｆ抗菌和ＯＸＯ，ＦＯＸＯ介导参与抗氧化、

３２］

。ＡＭＰ解毒等的保护作用［Ｋ对于细胞凋亡具

ＡＭＰＫ不仅可以在细胞水平作为能量的感受器，

还可以通过激素和细胞因子，如瘦蛋白、脂联素和胰岛素等来参与调节机体的能量消耗和摄入，

［１］

。ＡＭＰＫ可以在整体水平上维持能量的平衡２

有复杂的作用，在一定条件下可以抑制凋亡，而在对此可能的解释是其它条件下也能促进凋亡，

ＡＭＰＫ的激活能够使细胞从能量缺失中恢复过

来从而避免凋亡，但在能量严重缺失的情况下则

３３］

。ＡＭＰ会促进凋亡［Ｋ也能够抑制还原型烟酰

氧化酶，减少胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ＮＡＤＰＨ）

３４］

。自由基的产生，从而发挥一定的抗衰老作用［

、／ＡＭＰＫ下游靶分子ＰＧＣ１４ＦＯＸＡ，ＮＦｈａ－α－－ｐ

Ｅ２相关转录因子Ｎｒｆ１和Ｎｒｆ２都已经被证明在

３５］

，它们或许也参与二热量限制中发挥重要作用［

甲双胍延长寿命的过程。利用ＤＮＡ微阵列进行转录分析显示，二甲双胍诱导的基因表达的改变

图２　二甲双胍发挥延长寿命作用所涉及的信号通路

与热量限制有７连接二甲双胍和热１％的相似性，量限制的这些蛋白应该还具有一些独立于热量限

３６］

。制的作用［

　　研究显示二甲双胍可以通过抑制电子传递链

复合物Ⅰ（ｃｏｍｌｅｘＩｏｆｔｈｅｅｌｅｃｔｒｏｎｔｒａｎｓｏｒｔ　　　　　ｐｐｃｈａｉｎ，Ｃｏｍｌｅｘ　Ｉ）减少胞内能量来激活ｐ

［２］２３］

。二甲双胍可以在肝细胞［、骨骼ＡＭＰＫ２肌胞

［２４］［２７］

３．２　二甲双胍抑制ｍＴＯＲ　ｍＴＯＲ是磷脂酰肌

醇激酶相关激酶蛋白家族成员，ｍＴＯＲ在进化上是保守的，ｍＴＯＲ由细胞功能完全不同的（ＴＯＲＣ１和ＴＯＲＣ２组成，ｍＴＯＲ与Ｒａｔｏｒｒｅｕ－ｐｇ

蛋白以及哺ｒｏｔｅｉｎｌａｔｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｏｆｍＴＯＲ）　　　ｐｙ　乳动物的ＬＳＴ８形成复合物ｍＴＯＲＣ１，ｍＴＯＲＣ１对雷帕霉素的抑制敏感。Ｒｉｃｔｏｒ蛋白与Ｓｉｎ１、

ｍＴＯＲ以及ｍＬＳＴ８构成了ｍＴＯＲＣ２，ｍＴＯＲＣ２对雷帕霉素耐受。ｍＴＯＲ主要通过磷酸化其下游靶蛋白Ｓ６Ｋ１以及４ＥＢＰ来调节下游蛋白质的－翻译。ｍＴ生长因子和能ＯＲ可以与Ｗｎｔ信号、

３７］

，参与蛋白质量信号等多种胞外信号相互作用［

的翻译、线粒体和核糖体的合成、调节细胞周期、

３８］

。干细胞的分化、脂质合成以及抑制自我吞噬［

、小胶质细胞、皮层神经元

［２５］

、内皮细胞

［２６］

、胰腺β细

［２９］

［２８］

以及大鼠心脏中激活

口服二甲双ＡＭＰＫ。在亨廷顿疾病模型小鼠中，

胍使得脑组织中活化的ＡＭＰ说明二甲双Ｋ增多，胍可以穿过血脑屏障后在脑部发挥药理学作

３０］

。二甲双胍可以激活ＡＭＰ用［但是ＡＭＰＫ，Ｋ并不参与热量限制信号通路。在秀丽隐杆线虫中

的结果显示二甲双胍通过ＡＭＰ上游激酶Ｋ、ＬＫＢ１以及其下游的热量限制转录因子ＳＫＮ１－

１６］

，来发挥延长寿命的作用［即ＡＭＰＫ及其下游

靶蛋白与热量限制存在交叉，这样二甲双胍激活

ＡＭＰＫ可以认为是一种间接的热量限制。

目前，二甲双胍激活ＡＭＰＫ后如何通过其下游效应分子发挥其抗衰老的影响还不是太清楚。最近的研究显示，ＡＭＰＫ可以激活ＳＩＲＴ１，－ＳＩＲＴ１是沉默信息调节因子２（ｓｉｌｅｎｔｉｎｆｏｒｍａ－　－在哺乳动物中的同源基ｔｉｏｎｒｅｕｌａｔｏｒ２，Ｓｉｒ２　　ｇｐ）因，尽管Ｓｉｒ２ｐ在热量限制中的作用还存在争议，

激活ＴＯＲ可以引起衰老。ｍＴＯＲ可以磷酸化胰岛素受体亚基１（并抑制胰岛素信号ＩＲＳ１）－通路，导致胰岛素抗性并最终引起２型糖尿

３９］

。在细胞周期循环终止的损伤细胞中Ｔ病［ＯＲ

激活生长信号引起细胞衰老，激活的ＴＯＲ给细胞周期循环停止的细胞提供生长信号，导致细胞衰老同时释放炎症反应因子并有可能在局部引起

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４０］

。Ｔ肿瘤生长［ＯＲＣ１可以抑制细胞的自我吞

；（）／噬，而自我吞噬对于热量限制和ＩｎｓＩＧＦ１突变－

４１］

。Ｔ延长寿命是必须的［ＯＲＣ１还可以刺激蛋白４２］

。虽然其具体原因还不清楚，的合成［但下调蛋

ＩＧＦ１水平的减少可能与二甲双胍延长寿命存在－

一定的联系。

）的产生　二甲３．４　二甲双胍减少活性氧（ＲＯＳ

双胍延长寿命的另一种机制可能是通过一些方式减少ＲＯＳ的产生。二甲双胍通过抑制电子传递链复合物１，减少传递电子数量以及阻止电子转

［２］

。在小鼠肾脏足移到下游来减少ＲＯＳ的产生２

白合成可以延长寿命。

通过ＲＮＡｉ干扰的方式抑制ＴＯＲ延长了线

４３］４４］

虫［和果蝇［的寿命。抑制ＴＯＲ是热量限制

４５］

。通过雷帕霉素抑制延长寿命的机制之一［

细胞中二甲双胍明显减少了正常及高血糖条件下二甲双胍通过ＡＭＰＲＯＳ的产生，Ｋ依赖的途径

［５］

。抑制ＮＡＤＰＨ氧化酶从而减少ＲＯＳ的产生５二甲双胍通过激活ＡＭＰＫ－ＦＯＸＯ３信号通路诱

（导抗氧化剂Ｔ硫氧还蛋白）的表达来减少细胞ｒｘ

［６］

。在细胞及小鼠中的研究结内的ＲＯＳ的水平５

ＴＯＲ在热量限制的果蝇中进一步延长了平均寿

４６］

。在小鼠中通过雷帕霉素抑制命和最大寿命［

［７］

。抑制ＴｍＴＯＲ延长了寿命４ＯＲ信号通路对

于衰老相关疾病（癌症、高血压和骨２型糖尿病、４０］

。质疏松）有很多益处［

二甲双胍可以通过激活ＡＭＰＫ抑制

ｍＴＯＲ。研究表明ＡＭＰＫ可以通过多种方式抑制ｍＴＯＲ。一种是，ＡＭＰＫ可以磷酸化ＴＳＣ２，－使得Ｒｈｅｂ失活进而抑制了ｍＴＯＲ信号通路的激活。另一种是，ＡＭＰＫ可以直接磷酸化ｒａｔｏｒｐ亚基从而抑制ＴＯＲＣ１。同时ＡＭＰＫ还可以通过激活生长因子以及氨基酸来中和ＴＯＲＣ１的活

４８］

。最近的研究显示二甲双胍也可以通过其性［

二甲双胍减少内源性Ｒ减少果表明，ＯＳ的产生，氧化压力和ＤＮＡ的损伤以及正常体细胞的突变和致癌基因的表达，说明二甲双胍可以预防由线

［７］

。粒体ＲＯＳ产生引起的癌症和其他相关疾病５

二甲双胍还在转录水平上调节一些氧化基因的表达，在糖尿病引起肾脏疾病的大鼠中二甲双胍恢）、复了肾脏疾病对谷胱甘肽巯基转移酶（醌ＧＳＴα和过氧化氢酶（在氧化还原酶（ＮＱＯ１）ＣＡＴ）

［８］

。在肥胖的糖尿病病人ｍＲＮＡ水平上的抑制５

二甲双胍的短期处理减少了自由基引起的脂中，

他的方式抑制ＴＯＲＣ１。二甲双胍通过一种不依赖于ＡＭＰＫ的方式抑制ＲａＧＴＰａｓｅｓ来抑制ｇ　

［９］

。在肺癌研究中的结果显示二ＴＯＲＣ１的激活４甲双胍通过独立于ＡＭＰＫ的途径抑制

［０］

。因此二甲双胍可以通过抑制ｍＴｍＴＯＲ５ＯＲ阻止细胞衰老并延长寿命。

３．３　二甲双胍对胰岛素／胰岛素样生长因子的影

响　哺乳动物中胰岛素／胰岛素样生长因子１（ｉｎ－／）信号分子都与寿命有关，相关基因ｓｕｌｉｎＩＧＦ１－

５１］

。在短果蝇和小鼠的寿命［的失活延长了线虫、

期处理的非糖尿病病人中二甲双胍降低了血清中

５２］

。二的胰岛素和胰岛素样生长因子１的水平［

、质过氧化，增加了红细胞中ＣｕＺｎ超氧化物歧化过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶的活酶、

５９］

。在糖尿病患者中，二甲双胍减少了血小板性［

中的过氧化物的数量，干扰了超氧阴离子形成的

６０］

。在已知的衰老理论中自由基理论是得进程［

到肯定的，这样二甲双胍延长寿命与减少ＲＯＳ的产生存在关联。

３．５　二甲双胍与热量限制的关系　二甲双胍和

热量限制的作用方式既有相似之处也存在一些差异，尽管二者都可以激活ＡＭＰ但是二甲双胍Ｋ，

下调了脂肪酸的合成而热量限制却增加了脂肪酸

６１］

；的合成［二甲双胍抑制了ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶而

６２］

。同时，热量限制却激活了它［二甲双胍减少了６３］６１］

，。与热量限制的作用也不一致［糖异生作用［

甲双胍对胰岛素样生长因子结合蛋白１（ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅｆａｃｔｏｒｂｉｎｄｉｎ１，ＩＧＦＢＰ１）ｒｏｗｔｈｒｏｔｅｉｎ　　　－－ｇｇｐ　

的影响还存在一些争议，在患有多囊卵巢综合症二甲双胍没有明显改变Ｉ的女性中，ＧＦ１的水平，－

［３］

。但在随后的研究所得但ＩＧＦＢＰ１明显减少５－

可能的解释是热量限制给出一个延长寿命的信号但也使得脂质、激素以及血糖减少，而相应的器官做出反应增加了相应物质的合成。这里，二甲双胍激活了与热量限制相似的信号通路但对于代谢及代谢信号通路有一些独立的影响，二甲双胍通过一种间接的方式发挥延长寿命的作用。一方

结果却相反，ＩＧＦ１的水平没有改变，ＩＧＦＢＰ１的－－

［４］

。口服以及腹腔注射二甲双水平增加了３８％５

胍后，胰岛素的水平分别减少了２口０％和３５％；服二甲双胍后Ｉ但腹腔ＧＦ１的水平减少了２０％，－

［９］

。胰岛素以及注射对ＩＧＦ１没有产生影响４－

；（）中国临床药理学与治疗学·１２９９·

［］，ｈｅｎｆｏｒｍｉｎ９ｎｉｓｉｍｏｖＶＮ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｏｎｌｉｆｅｓａｎ　Ａ　　　　　　ｐｐ

ｅｓｔｒｕｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｏｎｔａｎｅｏｕｓｔｕｍｏｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅｉｎ　　　　　　ｐ

［］，Ｊ．ＦａｒｍａｋｏｌＴｏｋｓｉｋｏｌ１９８２，４５：１２７．ｒａｔｓ－　［］Ｖ，Ａ１０ｌａｄｉｍｉｒＮ．ＡｎｉｓｉｍｏｖｎｎａＶ，ｅｔａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎａｎｄ　　　　

：ｅｒｏｒｏｔｅｃｔｏｒｓｌｏｎｅｖｉｔａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｂｉｕａｎｉｄｅｓａｓ　　　ｇｐｇｙｇ［］，（）：Ｊ．Ｂｉｏｅｒｏｎｔｏｌｏ２００３，４５２９７－３０７．ｇｇｙ

［１１］ＡｎｉｓｉｍｏｖＶＮ，ＢｅｒｓｔｅｉｎＬＭ，ＥｏｒｍｉｎＰＡ，ｅｔａｌ．　　　　ｇ

ｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｏｎｌｉｆｅｓａｎａｎｄｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏＥｆｆｅｃｔ　　　　　　　　　－ｐｐ

／ｍｅｎｔｏｆｓｏｎｔａｎｅｏｕｓｍａｍｍａｒｔｕｍｏｒｓｉｎＨＥＲ２　　　　　－ｐｙ　［］，／ｎｅｕｔｒａｎｓｅｎｉｃｍｉｃｅＪ．ＥｘＧｅｒｏｎｔｏｌ２００５，４０（８　　ｇｐ　

）：９６８５－６９３．［１２］ＡｎｉｓｉｍｏｖＶＮ，ＢｅｒｓｔｅｉｎＬＭ，ＥｏｒｍｉｎＰＡ，ｅｔａｌ．　　　　ｇ

Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｓｌｏｗｓｄｏｗｎａｉｎａｎｄｅｘｔｅｎｄｓｌｉｆｅｓａｎ　　　　　　ｇｇｐ　

］，：ｏｆｆｅｍａｌｅＳＨＲ　ｍｉｃｅ［Ｊ．ＣｅｌｌＣｃｌｅ２００８，７（１７）　　　ｙ２７６９－２７７３．

［］Ａ１３ｎｉｓｉｍｏｖＶＮ，ＢｅｒｓｔｅｉｎＬＭ，ＰｏｏｖｉｃｈＩＧ，ｅｔａｌ．Ｉｆ　　　　ｐ

，ｍｓｔａｒｔｅｄｅａｒｌｉｎｌｉｆｅｅｔｆｏｒｍｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｃｒｅａｓｅｓ　　　　ｙ　

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，Ｇｅｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎｅｆｆｅｃｔｏｎａｉｎｌｉｆｅ　　　　　　ｇｇ

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［］．，（）：ＪＡｉｎ２０１０，２１２９４５－９５８．ｇｇ［］Ｂ：ｗ１５ｌａｏｓｋｌｏｎｎＭＶ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｎｄｓｅｘｈｓｕ　　－ｇｙｙｐ　　

ｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｉｎｍａｂｅｈａｒｍｆｕｌｔｏｏｕｎｍａｌｅ　　　　　ｇｇｙｐｙｇ　　　

［］，（）：ｍｉｃｅＪ．Ａｉｎ２０１０，２１２８９７－８９９．ｇｇ［］Ｏ１６ｎｋｅｎＢ，ＤｒｉｓｃｏｌｌＭ．Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｄｉｅｔａｒ　　　　　ｙ

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［］，（）：ｄｉｓｅａｓｅＪ．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ２００７，４１１２９８－１０３．　［１８］ＥｕｒｉｃｈＤＴ，ＭａｕｍｄａｒＳＲ，ＭｃＡｌｉｓｔｅｒＦＡ，ｅｔａｌ．　　　　ｊ

Ｉｍｒｏｖｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｔ　　　　　－ｐａｔｉｅｎｔｓｆｏｒｍｉｎｉｎｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ　　　　　　　ｐ

［］，（）：Ｊ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ２００５，２８１０２３４５－２３５１．　［］Ｓ１９ｍｉｔｈＪｒＤＬ，ＥｌａｍＪｒＣＦ，ＭａｔｔｉｓｏｎＪＡ，ｅｔａｌ．Ｍｅｔ　　　　　　－

ｆｏｒｍｉｎｓｕｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎａｎｄｌｉｆｅｓａｎｉｎＦｉｓｃｈｅｒ３４４　　　　　　－ｐｐｐ

［］，：ｒａｔｓＪ．ＪＧｅｒｏｎｔｏｌＢｉｏｌＳｃｉＭｅｄＳｃｉ２０１０，６５（５）　　　　　４６８－４７４．

［］Ｂ［］ｅｒｏｒｏｔｅｃｔｏｒ２０ｕｌｔｅｒｉｓＳ．ＭｅｔｆｏｒｍｉｎａｓａＪ．Ｒｅｕ　　　　－ｇｐｊｊ

，（）：ｖｅｎａｔｉｏｎＲｅｓ２０１１，１４５４６９－４８２．　［２１］ＴｏｗｌｅｒＭＣ，ＨａｒｄｉｅＤＧ．ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄｒｏｔｅｉｎｋｉ　　－　　－ｐ

］ｎａｓｅｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｃｏｎｔｒｏｌａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｓｉｎａｌｉｎＪ．　　　　　　ｇｇ［，（）：ＣｉｒｃＲｅｓ２００７，１００３３２８－３４１．　

［］Ｏｗ２２ｅｎＭＲ，ＤｏｒａｎＥ，ＨａｌｅｓｔｒａＡＰ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔ　　　ｐ　

ｅｘｅｒｔｓｉｔｓａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｔｈｏｕｈｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎ　　　－　　　－ｇｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃｏｍｌｅｘ１ｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｒｅｓｉｒａｔｏ　　　　　　－ｐｐ

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面，二甲双胍与热量限制有一些相似的作用；另一方面，二甲双胍还具有热量限制中没有的作用，这些作用有益于延长寿命。

４　小结

二甲双胍是一种治疗糖尿病的常用药物，有较长的临床应用历史，安全可靠，且价格低廉。已有的研究结果显示二甲双胍通过与热量限制相关的方式发挥其预防衰老和延长寿命的作用，其可抑制ｍＴ能的机制是激活ＡＭＰＫ、ＯＲ及其下游

的相关分子。这使得二甲双胍成为富有吸引力的抗衰老药物。当然目前还存在一些问题有待解决，例如二甲双胍是否在雄性动物中也能延长寿命，它在人类中是否也能发挥作用，如果发挥作用二甲双胍不仅是一合适的剂量又是多少。总之，

种治疗糖尿病的常用有效药物，同时，对于抗衰老及预防衰老相关疾病的发生，二甲双胍也是一种有潜在应用价值的药物。

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ｒｏｆｉｌｉｎｅｎｅｏｆｅｘｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｉｎａｎｄｉｔｓａｌｔｅｒａ　　　　　　－ｐｇｇｐｇｇ　　

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［］Ｗ６２ｅｉｎｄｒｕｃｈＲ，ＷａｌｆｏｒｄＲＬ．ＴｈｅＲｅｔａｒｄａｔｉｏｎｏｆａ　　　　　－ｇ

［ｉｎａｎｄｄｉｓｅａｓｅｂｄｉｅｔａｒｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎＭ］．Ｉｌｌｉｎｏｉｓ：　　ｇｙｙ　　　Ｃ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ，１９８８．

［，Ｓ６３］ＫｉｒｉｃｈｎｉｋｏｖＤ，ＭｃＦａｒｌａｎｅＳＩｏｗｅｒｓＪＲ．Ｍｅｔ　　　－ｐ

：Ａ［］，ｆｏｒｍｉｎｎｕｄａｔｅＪ．ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄ２００２，１３７　　　ｐ

（）：１２５－３３．

Ｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｅｔｆｏｒｍｉｎｏｎｌｉｆｅｓａｎｅｘｔｅｎｓｉｏｎ　　　　　　　ｐ

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；Ｌ；ＫＥＹ　ＷＯＲＤＳ　Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｆｅｓａｎｅｘｔｅｎｓｉｏｎ　ｐＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ

本文编辑：余文涛