儿童先天性心脏病继发肺动脉高压

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・综　述・

儿童先天性心脏病继发肺动脉高压

朱耀斌　综述, 刘迎龙　审校

　　〔摘要〕　先天性左向右分流心脏病患儿如果未及时治疗, 将会发展为肺动脉高压。本综述概述肺动脉高压发生病因、发病机制、诊断和治疗方法。先天性心脏病继发肺动脉高压可通过手术或介入治疗, 如果发展到重度肺动脉高压阶段只有通过心肺移植治疗。高危患儿应常规应用超声心动图和心电图来辅助诊断。新的诊断方法和治疗药物的出现, 为肺动脉高压患儿治疗带来了希望。　　〔关键词〕　先天性心脏病; 肺动脉高压; 肺血管疾病

　　中图分类号:R541.1　　文献标识码:A　　文章编号:167423474(2009) 0320209203

　　自1958年Paul Wood 报道第1例由容量负荷和压力负荷引起肺血管床发生改变的病例后, 研究者对这一疾病进行了深入的研究[1]。此后, 心导管检查广泛应用于肺血管阻力测定, 并以此来判定心脏手术适应证。艾森曼格综合征[2]患者组织病理学描述已经较Heath &Edward 时期有了较大的改变[3]。目前认为病理学检查和导管检查资料[4]或临床治疗有差异[5]。　　儿童原发性肺动脉高压发生率非常低动脉高压大多为继发性肺动脉高压

[6]

流, 出现呼吸困难、运动后晕厥等症状。X 线胸片显示肺血减少, 心电图显示右室肥厚, 血气分析显示动脉血氧饱和度降低。　　。右心导管可以, (NO ) [9]或前列腺], 可用这2种药物, 判断肺血管病变程度。

右心室造影虽然危险性极大, 但在导管检查时应用可以判断患者是否存在肺动脉分支狭窄或肺静脉狭窄[11]。超声心动图很难发现这些结构改变。心脏MRI 为肺动脉高压诊断提供了一种新的方法。它可以准确测量肺动脉血流, 还可以了解肺内解剖结构。与传统右心造影相比, 有其明显的优越性[12]。

MRI 应用可以代替传统右心造影了解肺动脉病变情况, 决定手

房室管畸形。生率大大下降。

1　肺动脉高压诊断及定义

　　W HO 对肺动脉高压重新进行分级。原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压诊断标准相同

[7]

。即静息状态下平均肺动

术适应证[13]。

3　肺动脉高压发展危险因素

脉压>25mm Hg (1mm Hg =0. 133kPa ) 或运动后平均肺动脉压>30mm Hg 。但该标准并不适用于儿童。成人和儿童应用不同的诊断标准。多数情况下医生仅仅通过超声心动图来检测肺动脉压力。有些学者应用三尖瓣反流速度来判断(>2. 8

m/s ) 肺动脉压的高低[8], 但是在应用这一标准时没有考虑右室

　　决定肺动脉高压发展最为主要的因素是心内结构缺损大小和肺动脉内压力[14]。早期认为, 缺损大小决定了肺动脉高压的发展进程, 增加了肺动脉内皮和平滑肌损害程度。但是, 缺损类型和肺动脉内血氧饱和度高低对肺动脉压力升高也起着重要作用。如房间隔缺损很少发展为肺动脉高压。婴幼儿有症状的房间隔缺损多表明患儿存在原发性肺动脉高压, 慢性肺疾病或是先天性肺静脉狭窄[15]。室间隔缺损较大患儿, 约

50%在

流出道的狭窄。多数学者认可儿童肺动脉高压为肺动脉收缩压>50%的体循环血压。

2　临床检查

肺动脉高压临床症状差异很大。小的心内结构缺损发展为肺动脉高压可能性较小。患儿出生时出现肝脏肿大, 发绀, 第2心音亢进等体征多见于巨大的心内结构缺损特别是房室管畸形, 出生后很快出现心力衰竭。出生前肺血管阻力高于体循环阻力, 动脉导管内的血流提供了体循环血流。在出生瞬间, 随着第1次呼吸, 肺血管阻力下降50%, 并且在3个月内持续下降, 使肺血管压力下降。个别室间隔缺损较大的患儿, 由于早期肺血管阻力较高, 在出生前几天会出现右向左分流。左向右分流先天性心脏病患儿, 随着肺动脉压力升高, 肺血管阻力也逐渐升高。如果不采取相应治疗, 将会产生三尖瓣大量反

作者单位:北京协和医学院中国医学科学院阜外心血管病医院, 北京市

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损, 将很快发展为肺血管病变[16]。这是由于存在大量左向右分流使肺血流和肺动脉压升高。但是某些室间隔完整的大动脉转位患者在早期行Switch 手术后仍会发展为肺动脉高压[17]。

很多疾病可使肺动脉压力升高。先天性二尖瓣狭窄患儿, 随着年龄增长可发展为重度肺动脉高压。行二尖瓣成形术后, 肺动脉压很快降低。扩张性心肌病患儿, 由于左心房压力升高, 也会引起继发性肺动脉高压。由肺静脉狭窄造成肺动脉高压与上述2种情况不同, 在任何年龄都可造成重度肺动脉高压[18]。很少有报道成功根治肺静脉狭窄。

4　病理改变与遗传学基础

原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压病因不同, 但是病理改变却相似。早期变化是远端无肌型小动脉肌化。电镜显示原始细胞分化为成熟平滑肌细胞。由于中层平滑肌细胞过度增生肥厚、细胞外基质增多引起中层肥厚。血管中层损害增

作者简介:朱耀斌(1979年-) , 男, 在读博士, 研究方向:心血管外科。通讯作者:刘迎龙(1952年-) , 男, 教授, 博士生导师, 研究方向:心血管外科。

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多、肺动脉血管丢失, 逐渐引起动脉密度下降, 出现丛状损害和纤维坏死[4]。

肺动脉容量负荷和压力负荷升高, 引起肺动脉内皮细胞形态改变。肺动脉内皮细胞出现卷曲、增厚等畸形。随着弹性纤维降解, 细胞内微丝密度增加[19]。容量负荷增多, 引起弹性蛋白酶释放。而弹性蛋白酶释放增多, 引起促细胞分裂因子增β。糖蛋白和纤多, 例如成纤维细胞生长因子和转化生长因子2

维粘连蛋白增多, 引起平滑肌细胞的增殖和移位, 使肺动脉中层肥厚[20]。

在原发性肺动脉高压中, 已发现某些患者或家族基因异常。约8%患者有家族遗传史。BMPR 22(bone morphogenetic

protein receptor type 2) 基因异常与家族性肺动脉高压发生有

7　慢性肺动脉高压治疗

　　英国心脏病协会最近公布了慢性肺动脉高压治疗方案[8]。患者口服钙通道拮抗剂等肺血管扩张药如硝苯地平或盐酸地尔硫卓[25], 也可静脉注射前列腺素。所有患者应口服华法林进行抗凝治疗和间断吸氧。反复发生晕厥者, 可行房间隔切开术。若患者症状重, 可以考虑肺移植或心肺联合移植。通过对原发性肺动脉高压与继发性肺动脉高压比较, 艾森曼格综合征患者的生存率较原发性肺动脉高压患者高[14]。

虽然无法逆转原发性肺动脉高压肺血管病变, 但是对于左向右分流先天性心脏病患者, 可以通过手术进行畸形矫正, 防止肺动脉高压的发生, 降低肺动脉高压发生率及病死率。

8　参考文献

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关

[21]

。继发性肺动脉高压很少有基因异常, 但是目前正致力于

[22]

这方面研究。

5　肺血管阻力调节

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des herzen[J].Z Klin Med ,1897() :1228.

　　通过对肺血管阻力调节的认识, 了解肺动脉高压发生原因。目前, 对肺血管平滑肌舒张原因有所了解, 但是有关O 2,

CO 2和p H 对肺血管多阻力的调控却知之甚少。目前认为一些

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t he h special reference to ].Circulation ,1958,18(2) :5332547.

信号传导通路参与肺血管阻力的调节。NO 途径对肺动脉高压的发生基本上不起作用。平较高, 说明在肺血管内, 缩因子。, 内皮素水平升高。, 、血栓素等一些细胞因子、这些因子或许参与到肺动脉高压发生的病理生理过程。

6　肺动脉高压治疗

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　　为防止肺动脉高压发生, 应尽早手术矫正心脏畸形, 避免由于肺动脉容量负荷和压力负荷升高引起肺血管损害。先天性心脏病继发肺动脉高压手术适应证为肺血管阻力

随着心输出量增多, 肺血管阻力也随之下降。NO 是治疗肺动脉高压最好的药物低流量应用NO 。

应用西地那非或磷酸二酯酶抑制剂可产生类似效果[23]。可以促进机体产生内源性NO 。内皮素受体拮抗剂波生坦在治疗儿童原发性肺动脉高压中起着非常显著的作用[24]。这种药物也可以应用于成人艾森曼格综合征患者。

前列腺素可以直接作用于肺血管平滑肌, 使细胞内cAMP 含量升高, 进而降低肺血管阻力[10]。当患者出现NO 耐受时, 可以应用前列腺素降低肺动脉血压。

随着吸入NO 治疗肺动脉高压的广泛应用, 体外膜肺的应用越来越少。但是在重度肺动脉高压的治疗过程中, 体外膜肺有着不可替代的作用

[4]

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。通过吸入NO , 可以明显降低肺动

脉压力。特别是先天性心脏病合并肺动脉高压手术后, 应持续

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。特别是当患者药物治疗失败时, 可以

应用体外膜肺来辅助治疗。〔15〕　Andrews R , Tulloh R , Magee A , et al. Atrial septal defect wit h

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收稿日期:2008208225

(本文编辑:王霞)

王长远　综述, 秦俭　审校

　　〔摘要〕　脑钠素是在心室合成和分泌的利钠肽, 同心房利钠肽、C 型钠尿肽和D 型钠尿肽等功能和结构相似的多肽组成利钠肽系统, 通过影响血管、肾和内分泌作用来帮助机体维持正常血压和细胞外流动液体量, 具有调节血压和血容量等多方面的作用。目前脑钠素在呼吸困难的鉴别诊断和判断心力衰竭患者等心血管疾病预后方面应用较多, 近年来脑钠素在评估脓毒症患者预后方面也有了广泛应用。

　　〔关键词〕　脓毒症; 脑钠素; 预后

　　中图分类号:631+. 2　　文献标识码:A　　文章编号:167423474(2009) 0320211203

　　20世纪中期, 很多科学家开始把心脏作为一个具有内分泌作用的器官来研究。De Bold 在1984年证实了心房利钠肽

(atrial natriuretic peptide , AN P ) 的结构。1988年, 又成功从猪

1　脑钠素的生物学特点

1. 1　基因结构及表达调控　hBN P 基因位于人类染色体1p36. 2, 基因全长1922bp , 含有3个外显子和2个内含子。hBN P 的mRNA 由692bp 组成, 编码具有134个氨基酸的BNP 前体蛋白(preproBNP ) , 然后进行细胞内修饰裂解产生BNP 前体(proBN P ) 和信号肽,proBNP 再裂解为N 末端BN P

大脑中分离出一种和ANP 作用相似的多肽, 即B 型利钠肽

(brain natriuretic peptide , BN P ) , 又称脑钠素,1989年克隆出

了人BN P , 即hBN P , 通过进一步研究表明BN P 的主要合成位

[1]

点在心室, 因此BN P 又被命名为“心室利钠肽”。1990年和

和活性BNP 并释放到细胞外[2]。hBNP 基因启动子附近区域既有正性的增强子元件, 如GA TA 结合元件、SP1元件, 可上调基因的转录, 又有负性的静息子元件, 下调基因的转录。体外研究证明, 许多因素可刺激心肌细胞中hBN P 基因启动子的活化, 包括机械张力和内皮素等。充血性心力衰竭、急性心肌梗死早期、心肌梗死及左室肥大时均有hBN P 的合成与分泌增多。另外, 细胞外基质的相互作用对hBN P 基因表达的调控也很重要,Fibronectin 等细胞外基质蛋白在心室肥大时增多, 而

Fibronectin 可诱导hBN P 的表达增加, 其机制之一是抑制转录

1992年科学家又分别发现了C 型钠尿肽和D 型钠尿肽, 即CN P 和DN P 。它们都具有相似的结构:中央由17个氨基酸通

过二硫键连接构成一环状结构, 这个环状结构对于受体识别和其生物学功能是十分重要的。AN P ,BN P ,CN P ,DN P 等一类功能和结构相似的多肽组成了利钠肽系统(natriuretic peptide

system , NPS ) 。它们通过一系列影响血管、肾和内分泌作用来

帮助机体维持正常血压和细胞外流动液体量, 具有调节血压和血容量等多方面的作用。

作者单位:首都医科大学宣武医院急诊科, 北京市　100053

作者简介:王长远(1973年-) , 男, 硕士, 主治医师, 研究方向:急诊医学专业。

因子与hBN P 基因上游静息子的结合, 从而降低静息子对基因转录的封闭作用。另外, 细胞外基质蛋白也可通过整合素介导途径调节hBN P 基因的转录[3]。

1. 2　hBN P 的合成与分泌　hBN P 基因首先编码出含有134个