Meta分析的完整步骤

Meta 分析的完整步骤，根据个人的体会，结合战友的经验总结而成，meta 的精髓就是对文献的二次加工和定量合成，所以这个总结也算是对战友经验的meta 分析吧。

一、选题和立题

（一）形成需要解决的临床问题：

系统评价可以解决下列临床问题:

1. 病因学和危险因素研究;

2. 治疗手段的有效性研究;

3. 诊断方法评价;

4. 预后估计;

5. 病人费用和效益分析等。

进行系统评价的最初阶段就应对要解决的问题进行精确描述, 包括人群类型(疾病确切分型、分期) 、治疗手段或暴露因素的种类、预期结果等, 合理选择进行评价的指标 。

（二）指标的选择直接影响文献检索的准确性和敏感性，关系到制定检索策略。

（三）制定纳入排除标准。

二、文献检索

（一）检索策略的制定

这是关键，要求查全和查准。推荐Mesh 联合free word检索。

（二）文献检索，获取摘要和全文

国内的有维普全文VIP ，CNKI ，万方数据库，外文的有medline ,SD，OVID 等。

（三）文献管理

强烈推荐使用endnote ，procite ，noteexpress 等文献管理软件进行检索和管理文献。

查找文献全文的途径：

在这里，讲一下找文献的过程，以请后来的战友们参考（不包括网上有电子全文的）：

1. 查找免费全文：

（1）在pubmed center中看有无免费全文。有的时候虽然没有显示free full text，但是点击进去看全文链接也有提供免费全文的。我就碰到几次。

（2）在google 中搜一下。

少数情况下，NCBI 没有提供全文的，google 有可能会找到，使用“学术搜索”。本人虽然没能在google 中找到一篇所需的文献，但发现了一篇非常重要的综述，里面包含了所有我需要的文献（当然不是数据），但起码提供了一个信息，所需要的文献也就这么多了，因为老外的综述也只包含了这么多的内容。这样，到底找多少文献，找什么文献，心里就更有底了。

（3）免费医学全文杂志网站。Www.freemedicaljournals.com 。提供很过超过收费期的免费全文。

2. 图书馆查馆藏目录：

包括到本校的，当然方便，使用pubmed 的linkout 看文献收录的数据库，就知道本校的是否有全文。其它国内高校象复旦、北大、清华等医学院的全文数据库都很全，基本上都有权限。上海的就有华东地区联目、查国内各医学院校的图书馆联目。这里给出几个：

（1）中国高等院校医药图书馆协会的地址：http://server14.library.imicams.ac.cn/xiehui/chengyuan.htm，进入左侧的“现刊联目”，可以看到有“现刊联目查询”和“过刊联目查询”，当然，查询结果不可全信，里面有许多错误。本人最难找的两篇文章全部给出了错误的信息（后来电话联系证实的）。

(2)再给出两个比较好的图书馆索要文献的email 地址（有偿服务），但可以先提供文献，后汇钱，当然做为我们，一定要讲信誉吆。一是解放军医学图书馆信息部：[email protected]，电话：[1**********]；

（3）二是复旦大学医科图书馆（原上医）：[email protected]，联系人，周月琴，王蔚之，郑荣，电话，021-54237822，需下载文献传递申请表（http://202.120.76.225/ill.doc）。其他的图书馆要么要求先交开户费，比如协和（500元），要么嫌麻烦，虽然网上讲过可提供有偿服务，在这里我就不一一列出了。

3. 请DXY 战友帮忙，在馆藏文献互助站中发帖，注意格式正确，最好提供linkout 的多个数据库的全文链接，此时为帮助的人着想，就是帮助自己。自己也同时帮助别人查文献，一来互相帮助，我为人人，人人为我。二则通过帮助别人可以积分，同时学会如何发帖和下载全文，我就感觉通过帮助别人收获很大，自己积分越高，获助的速度和机会也就相应增加。现在不少免费的网络空间（我常用爱存www.isload.com.cn ），比发邮件简便很多。所以如果你求助以后，要及时去“我的论坛”中查看帖子，有的很快就把下载链接发过来了，不要一味只看邮箱。

4. 实在不行，给作者发email 。这里给出一个查作者email 的方法，先在NCBI 中查出原文献作者的所有文章，注意不要只限于第一作者，display ，abstract, 并尽可能显示多的篇数，100，200，500。然后在网页内查找“＠”，一般在＠前的字母会与人名有些地方相似。再根据地址来确定是否是同一作者。

5. 查找杂志的网址，给主编发信求取全文。这里我就不讲查找的方法了，DXY 中有许多帖子。我的一篇全文就是这样得到的。

6. 向国外大学里的朋友求助。国外大学的图书馆一般会通过馆际互借来查找非馆藏文献，且获得率非常高。我的三篇文献是通过这一途径得到的。

如果还是找不到，那就……我也没辙了，还有朋友如有其他的方法，不妨来这里交流。难度不小吧，比起做实验来如何？

三、对文献的质量评价和数据收集

（一）研究的质量评价

对某一试验研究的质量评价主要是评价试验结果是否有效, 结果是什么该结果是否适用于当地人群。下面一系列问题可以帮助研究者进行系统的质量评价:

①该研究的试验设计是否明确, 包括研究人群、治疗手段和结果判定方法;

②试验对象是否随机分组;

③病人的随访率是否理想及每组病人是否经过统计分析;

④受试对象、研究人员及其它研究参与者是否在研究过程中实行“盲法”;

⑤各组病人的年龄、性别、职业等是否相似;

⑥除进行研究的治疗手段不同外, 其它的治疗是否一致;

⑦治疗作用大小;

⑧治疗效果的评价是否准确;

⑨试验结果是否适用于当地的人群, 种族差异是否影响试验结果;

⑩是否描述了所有重要的治疗结果;

治疗取得的效益是否超过了治疗的危险性和费用。系统评价者应根据上述标准进行判断, 不满足标准的文献应剔除或区别对待(数据合并方法不同) ,以保证系统评价的有效性。

(二) 、数据收集

研究者应设计一个适合本研究的数据收集表格。许多电子表格制作软件如Excel 、Access ,和数据库系统软

件如FoxPro 等, 可以用于表格的制作。表格中应包括分组情况、每组样本数和研究效应的测量指标。根据研究目的不同，测量指标可以是率差、比数(odds) 、相对危险度( relative risk ,包括RR 和OR) 。各研究间作用测量指标不一致, 需转化为统一指标。常用的统一指标是作用大小( Effect Size , ES) ,ES 是两比较组间作用差值除以对照组或合并组的标准差。ES 无单位是其优点。

(三) 、数据分析

系统评价过程中, 对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta 分析(Meta analysis) 。Meta 意思是more comprehensive ,即更加全面综合。

通过 Meta 分析可以达到以下目的:

1. 提高统计检验效能; 2. 评价结果一致性, 解决单个研究间的矛盾;3. 改进对作用效应的估计; 4. 解决以往单个研究未明确的新问题。

统计分析的指标

（一）、异质性检验

1. 检验原理：

meta 分析的原理首先是假定各个不同研究都是来自非同一个总体(H0:各个不同样本来自不同总体，存在异质性, 备择假设H1，如果p>0.1，拒绝H0, 接受H1, ，即来自同一总体) 这样就要求不同研究间的统计量应该接近总体参数真实值, 所以各个不同文献研究结果是比较接近, 就是要符合同质性, 这时候将所有文献的效应值合并可以采用固定效应模型的有些算法, 如倒方差法,mantel haenszel 法,peto 法等.

2. 分类：

异质性检验，包括三个方面：临床异质性，统计学异质性和方法学异质性，作meta 分析首先应当保证临床同质性，比如研究的设计类型、实验目的、干预措施等相同，否则就要进入亚组分析，或者取消合并，在满足临床同质性的前提下（非常重要，不能一味追求统计学同质性，首先考虑专业和临床同质性），我们进一步观测统计学同质性。

临床异质性较大时不能行meta 分析, 随机效应模型也不行. 只能行描述性

系统综述（systemic reviews,SR）或分成亚组消除临床异质性. 解决临床异质后再考虑统计学异质性的问题. 如果各个文献研究间结果不存在异质性（p>0.1），选用固定效应模型（fixed model ），这时其实选用随即效应模型的结果与固定效应模型相同；如果不符合同质性要求, 即异质性检验有显著性意义(p

此外, 这里要说明的是, 采用的模型不同, 和合并效应值的方法不同，都会导致异质性检验P 值存在变动, 这个可以从算法原理上证明, 不过P 值变动不会很大, 一般在小数点后第三位的改变.

异质性检验的Q 值在固定模型中采用倒方差法和Mantel-haenszel 法中也会不同 。

随机效应模型是不需要假定各个研究来自同一个总体为前提，本来就是对总体参数的近似无偏估计，这个与固定模型不一样（必须要同质为基础），所以随机模型来作异质性检验简直是“画蛇添足”，无奈之举！ 因此，随机模型异质性检验是否有统计学意义都是可以用，而固定模型必须要求无异质性。可以证明和实践，如果无异质性存在的时候，随机模型退化为固定，即固定模型的结果于随机模型的合并效应值是相等的

http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/5942183_0.html

具体见下图：

目前, 国内外对meta 分析存在异质性, 尤其是异质性检验P 值很小的时候（具体范围我不清楚，是0.05～0.1吗？请版主补充）, 学术界有着不同的争论, 很多人认为这个时候做meta 分析是没有意义, 相当于合并了一些来自不同总体的统计结果, 也有人认为, 这些异质性的存在可能是由于文献发表的时间, 研究的分组, 研究对象的特征等因素引起, 只要采用亚组分析或meta 回归分析可以将异质性进行控制或解释, 还是可以进行meta 分析, 至少运用随机效应模型可以相对无偏的估计总体. 这里要强调的是, 异质性检验P 值较小时候, 最

好能对异质性来源进行分析和说明。合理进行解释，同时进行亚组分析，相当于分层分析，消除混杂因素造成的偏倚（bias ）。

3. 衡量异质性的指标

一个有用的定量衡量异质性的指标是I2，I2 = [(Q – df)/Q] x 100%，此处的Q 是卡方检验的统计值，df 是其自由度（Higgins 2003, Higgins 2002)。这个I2值代表了由于异质性而不是抽样误差（机会）导致的效应占总效应估计值的百分率。 I2值大于50％时，可以认为有明显的异质性。

参考http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/5937485_0.html

（二）、敏感性分析：

1. 敏感性分析的含义：

改变纳入标准（特别是尚有争议的研究）、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型分析同一资料等，观察合并指标（如OR,RR ）的变化，如果排除某篇文献对合并RR 有明显影响，即认为该文献对合并RR 敏感，反之则不敏感，如果文献之间来自同一总体，即不存在异质性，那么文献的敏感性就低，因而敏感性是衡量文献质量（纳入和排除文献的证据）和异质性的重要指标。

敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量，通过排除某些低质量的研究、或非盲法研究探讨对总效应的影响。（王吉耀第二版P76中）

“排除某些低质量的研究，再评价，然后前后对比，探讨剔除的试验与该类研究特征或类型对总效应的影响”。（王家良第一版八年制P66、154）

敏感性分析是从文献的质量上来归类，亚组分析主要从文献里分组病例特征分类。

敏感性分析是排除低质量研究后的meta 分析，或者纳入排除研究后的meta 分析。

亚组分析是根据纳入研究的病人特点适当的进行分层，过多的分层和过少的分层都是不好的。

例如在排除某个低质量研究后，重新估计合并效应量，并与未排除前的Meta 分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性。若排除后结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信；相反，若排除后得到差别较大甚至截然相反结论，说明敏感性较高，结果的稳健性较低，在解释结果和下结论的时候应非常慎重，提示存在与干预措施效果相关的、重要的、潜在的偏倚因素，需进一步明确争议的来源。

2. 衡量方法和措施

其实常用的就是选择不同的统计模型或进行亚组分析，并探讨可能的偏倚来源，慎重下结论。

亚组分析通常是指针对研究对象的某一特征如性别、年龄或疾病的亚型等进行的分析，以探讨这些因素对总效应的影响及影响程度。

而敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量，通过排除某些低质量的研究、或非盲法的研究以探讨对总效应的影响。

建议可以看参考王吉耀主编，科学出版社出版的《循证医学与临床实践》。

敏感性分析只有纳入可能低质量文献时才作，请先保证纳入文献的质量！纳入文献的质量评价方法，如果是RCT ，可选用JADAD 评分。如果病因学研究，我认为使用敏感性分析是评价文献质量（前提是符合纳入标准）的较为可行的方法。

敏感性分析是分析异质性的一种间接方法。

有些系统评价在进行异质性检验时发现没有异质性，这时还需不需要作敏感性分析？

我的看法是需要，因为我觉得异质性也是可以互相抵消的，有时候作出来没有异质性，但经过敏感性分析之后，结果就会有变化。

（三）对入选文献进行偏倚估计

发表偏倚（publication bias) 评估（包括作漏斗图，和对漏斗图的对称性作检验）。可以用stata 软件进行

egger 检验。

人是活的，软件是死的，临床是相对的，统计学是绝对的。

四、总结：

（一）结果的解释

Meta-分析结果除要考虑是否有统计学意义外，还应结合专业知识判断结果有无临床意义。若结果仅有统计学意义，但合并效应量小于最小的有临床意义的差值时，结果不可取；若合并效应量有临床意义，但无统计学意义时，不能定论，需进一步收集资料。不能推荐没有Meta-分析证据支持的建议。在无肯定性结论时，应注意区别两种情况，是证据不充分而不能定论，还是有证据表明确实无效。

（二）结果的推论

Meta-分析的结果的外部真实性如何？在推广应用时，应结合该Meta-分析的文献纳入/排除标准，考虑其样本的代表性如何，特别应注意研究对象特征及生物学或文化变异、研究场所、干预措施及研究对象的依从性、有无辅助治疗等方面是否与自己的具体条件一致。 理想的Meta-分析应纳入当前所有相关的、高质量的同质研究，无发表性偏倚，并采用合适的模型和正确统计方法。

（三）系统评价的完善与应用

系统评价完成后, 还需要在实际工作中不断完善, 包括: ①接受临床实践的检验和临床医师的评价; ②接受成本效益评价; ③关注新出现的临床研究, 要及时对系统评价进行重新评价。临床医师只有掌握了系统评价的方法, 才能为本专业的各种临床问题提供证据, 循证医学才能够顺利发展。

附上我的meta 分析文章：