克林霉素磷酸酯的合成工艺
技 术 创 新
２００８ ＮＯ．２４
科技创新导报
克林霉素磷酸酯的合成工艺
雷小刚 苏春轩 李立威
（天茂实业集团股份有限公司 湖北荆门 ４４８０００）
摘 要：以盐酸林可霉素为原料先合成克林霉素醇合物，克林霉素醇合物经选择性羟基保护、磷酰化、水解脱保护、精制得克林霉素磷酸酯。改进后的工艺原料易得，反应条件温和，生产周期短，成本低，总收率达８２．５
％
，
适于工业生产。
关键词：克林霉素磷酸酯 合成 缩酮保护
中图分类号：Ｏ６２１．３ 文献标识号：Ａ 文章编号：１６７４－０９８Ｘ（２００８）０８（ｃ）－００１９－０１
克林霉素磷酸酯（Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ），化学名为６－（１－甲基－反－４－丙基－Ｌ－吡咯烷甲酰氨基）－１－硫代－７（Ｓ）－氯－６、７、８－三脱氧－Ｌ－苏式－α－Ｄ－半乳辛吡喃糖苷－２－磷酸酯，是林可霉素的衍生物，属于抗生类药物，因其抗菌活性高，吸收快，水溶行好，副作用少而被国内外广泛采用［１］。我国是林可霉素生产大国，因此，研究克林霉素磷酸酯的合成具有较重要的现实意义。克林霉素磷酸酯的合成方法有很多，文献［２，３］报道用两种方法合成。改进后的工艺是由盐酸林可霉素经Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ试剂选择性氯化，在不分离Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ试剂的情况下在饱和氯化氢的乙醇溶液中结晶析出克林霉素醇合物，然后用丙酮作羟基保护剂（也作溶剂），以温和的反应条件几乎生成定量的３，４－丙叉克林霉素缩酮物，最后用三氯氧磷（ＰＯＣｌ３）作磷酰化试剂，经水解反应脱保护，精制得到高收率的目标产物克林霉素磷酸酯。合成路线如图１所示。
１ 实验部分
１．１ 仪器与试剂
熔点用毛细管法测定，温度计未经校
正。薄板层色谱为ＧＦ２５４硅胶制板，在碘缸中显色。高效液相色谱仪为日本岛津ＬＣ－３Ａ型。所用原料规格均为国产工业品。１．２ 盐酸克林霉素醇合物（３）的制备
在５００ｍｌ三口瓶中，投入２０ｍｌＤＭＦ及２００ｍｌ１，２－二氯乙烷，搅拌，于冰水浴中－５～０℃下，滴加ＰＯＣｌ３１０ｍｌ，加毕，－５～０℃反应０．５ｈ；于０～１０℃分次加入４０ｇ盐酸林可霉素，于６ｈ内逐步升温至６０℃，６０－６５℃反应２０ｈ。以ＴＬＣ监测无原料点，终止反应。将反应液倒入２００ｇ冰和２５０ｍｌ４０％ＮａＯＨ液中，调ｐＨ１０，静置分层，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗到中性，无水Ｍｇ２ＳＯ４干燥，减压浓缩。加１００ｍｌ乙酸乙酯，及２００ｍｌ饱和ＨＣｌ乙醇溶液，冷冻过夜，析出白色结晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得盐酸克林霉素醇合物３８．４ｇ。１．３ 丙叉克林霉素（４）的制备
将１２０ｍｌ丙酮，２５ｇ盐酸克林霉素醇合物投入５００ｍｌ三口烧瓶中，搅拌降温到２０℃，滴加入５ｇ三氯化磷，２５℃以下搅拌反应２小时。以ＴＬＣ检测无原料点为反应终点，反应毕，将反应液倒入１５０ｇ冰及１５０ｇ５％ＮａＯＨ混合液中，搅拌，过滤，滤饼以纯水洗涤至
ＰＨ７，５０℃烘干，得丙叉克林霉素２３．８ｇ。１．４ 合成克林霉素磷酸酯（５）
在２５０ｍｌ三口烧瓶中，投１００ｍｌ砒啶降温至－１５℃以下，加５ｍｌ三氯氧磷，搅拌降温－１５℃以下，滴加５０ｍｌ砒啶及１４．２ｇ丙叉克林霉素混合溶液。－１５℃以下反应１ｈ，滴加１１ｇ冰及５０ｍｌ砒啶混合液，常温反应２ｈ，减压浓缩到干，加乙醇５０ｍｌ再浓缩至干，再加８０％乙酸溶液１５０ｍｌ，回流反应１ｈ，减压浓缩到干，加水３００ｍｌ溶解，水解液慢慢经过预先处理好的Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＸＡＤ－８型大孔网状离子交换树脂，用去离子水洗去无机盐，然后用甲醇洗脱（用ＴＬＣ监测产品）。甲醇洗脱液加活性炭脱色，浓缩，结晶，过滤，烘干，得克林霉素磷酸酯粗品１３．５ｇ。用９５％的乙醇重结晶。得到目标产物（５）１２．８ｇ，ｍｐ：２０６～２１０℃（文献［３］ｍｐ２０８～２１２℃）。按克林霉素磷酸酯的卫生部标准［４］
，ＨＰＬＣ测定（５）的含量为９８％。合成（５）的三步总收率为８２．５％。
２ 结果与讨论
２．２ 本工艺不分离Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ试剂，缩酮保护直接用盐酸克林霉素醇合物反应，避免经过醇转盐工序，缩短生产周期，方法简单，更适合工业化生产，可减少三废排放，也减轻了对环境的污染。
２．２ 缩酮保护采用比较廉价的丙酮作羟基保护剂和溶剂，避免使用难得的２，２－二甲氧基丙烷，室温反应即可制得丙叉克林霉素（４），条件温和，反应周期短，操作简便，成本较文献工艺［２，３］降低。
３ 结论
本文对克林霉素磷酸酯的合成工艺作了优化，不分离Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ试剂，直接用盐酸克林霉素醇合物进行保护反应，并且改用丙酮作羟基保护剂和溶剂，操作简单，反应周期短，可显著提高收率，降低成本，总收率达８２．５％。
参考文献
［１］ Ｐｌａｉｓａｎｃｅ Ｋ Ｉ，Ｄｒｕｓａｎｏ Ｇ Ｌ，Ｆｏｒｒｅｓｔ
Ａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ［Ｊ］．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８９，３３（１０）：６１８．
［２］ Ｍａｒｔｉｎ Ｔ，Ｓｉｍｏｎ Ｄ．Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ ｐｈｏｓ－
ｐｈａｔｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｐ］．ＵＳ，５ １８２ ３７４，１９９３－０１－２６．
［３］ Ｍａｔｉｅｒ Ｗ Ｌ，Ｗｃｏｏ Ｃ，Ｌｅｅ Ｙ Ｃ．
Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｅｎｚｙｌａｔｅ［Ｐ］．ＵＳ，４ ８４９ ５１５．１９８９－０８－１２．
［４］ 中华人民共和国卫生部标准（ＷＳ－０４０（Ｘ－
０３６）－９８）［Ｓ］．
图１克林霉素磷酸酯的合成反应路线
科技创新导报 Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ Ｈｅｒａｌｄ１９