水性肠溶型丙烯酸树脂药物包衣材料的研究
2008年第37卷第3期 合成材料老化与应用 23
水性肠溶型丙烯酸树脂药物包衣材料的研究
刘 琳,张亚楠
(同济大学材料科学与工程学院,上海,200092)
摘要:合成了以水为分散介质、用作药物包衣材料的丙烯酸树脂乳液。研究了聚合过程中相比、乳化剂种类和用量、引发剂种类和用量、分子量调节剂种类和用量、pH缓冲剂用量、温度、加料方式对乳液稳定性以及相对分子质量的影响。通过实验找到了在75℃左右,以质量比为215~3ζ1的OP210和十二烷基硫酸钠复配作为乳化剂,添加量为单体总量的016%~017%;以占混合单体总量012%~0125%的过硫酸钾为引发剂,0115%~012%的硫代乙醇酸辛酯作为分子量调节剂,012%的碳酸氢钠为pH缓冲剂的聚合工艺,并合成了能够用于药物包衣的肠溶Ⅰ号树脂乳液。 关键词:乳液聚合;丙烯酸树脂;甲基丙烯酸甲酯;;水性+
中图分类号:TQ3161334
Studyofthe,DissolvedinIntestines,
maceuticalCoating
LIUlin,ZHANGYa2nan
(CollegeofMaterialsScienceandEngineering,TongjiUniversity,Shanghai200092,China)
Abstract:Theaqueousacrylicacidresinforpharmaceuticalcoatingwassynthesized.Theimpactonrelative
molecularmassandstabilizationofemulsionarosebymanyfactorssuchastheemulsifier,initiator,sequenceoffeeding,reactiontemperaturewasstudied.Polymerizationprocedureunder75℃,adoptingOP210/sodiumlaury1sulfate(massratioofOP210/sodiumdodecy1sulfate=215~3ζ1)inadditionof016wt%~017wt%ofmonomerascoplexemulsifier,potassiumpersulfateinadditionof012wt%~0125wt%ofmonomerasinitiator,thiaglycolicacidocty1esterasmolarmassconditioner,sodiumbicarbonateaspHbuffer,wasobtainedfromexperiments.Fi2nally,theⅠ#acrylicacidresindissolvedinintestineswassynthesized.
Keywords:emulsionpolymerization;acrylicacidresin;methylmethacrylate;methacrylicacid;aqueous;pharmaceuticalcoating
为了调节药物的释放部位以及释放速度,防止药品由于受到热、潮湿和光等外界因素的影响而发生变质,目前大多数药品都要采用包衣材料进行保[1]
护。近年来,由于可以在药物片剂或胶囊表面形成坚韧的极薄的弹性膜,又能控制在口服一定时间或一定部位尤其是一定的pH值下崩解,新兴的高分子药物包衣材料已经取代了易吸潮、易破裂而
[2]
且需要较厚包衣膜的糖衣材料。丙烯酸树脂由于其安全无毒、在体内不被酶破坏、不吸收也不参与新陈代谢、成膜性好而成为最常用的高分子薄膜
[3]
包衣材料,它是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯,以一定比例共聚而成的一类高分子聚合物。根据丙
收稿日期:2008-04-30
烯酸树脂的性质和体液pH值的变化,将其分为肠
溶材料、胃溶(崩)材料以及缓、控释制剂材料,其中肠溶型丙烯酸树脂又分为Ⅰ号树脂和Ⅱ号树脂。本实验以乳液聚合方法,合成以水为分散介质的用于药物包衣的肠溶Ⅰ号丙烯酸树脂。
33
CH2
OOH
CH2
On
OCH3
以摩尔比为1ζ1
(mζn=1ζ1)的甲基丙烯
24 刘 琳等
水性肠溶型丙烯酸树脂药物包衣材料的研究
体在50℃预乳化015h后,约1/5的预乳液留在三
口烧瓶中,再将约1/4的引发剂溶液加入三口烧瓶中,在70~75℃左右反应,然后在3h内滴加完放于恒压漏斗中的剩余的乳化单体和引发剂溶液,再保温反应2h使残余单体反应完全,最后降温至40℃,以200目双层尼龙布过滤,出料。
酸(MA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)为共聚单体,可制备出适于肠液环境pH值溶解的包衣树脂乳液,该树脂可在pH>6的环境溶解,称为肠溶Ⅰ号树脂。当MA和MMA的摩尔比为2ζ1(mζn=2ζ1)时制得在pH>7时溶解的包衣树脂,称为肠溶Ⅱ号
[4]
树脂。
对于药物包衣用的树脂,乳液的稳定性和树脂的相对分子质量是最重要的两个指标,而且控制相对分子质量在20万左右最为合适,此时得到的树脂玻璃化转变温度和最低成膜温度最为合适,成膜
[4]
性好,包衣膜溶解速度也适中。本研究通过在实验过程中,改变某一个影响因素而固定其余的影响因素不变,测量所得产品的产品滤出物量(产品滤出物量指产品滤出物占乳液理论固含量的百分比)和产品相对分子质量,并对产品表面形态、表征结果合工艺,质、Ⅰ号丙烯酸树脂。
2 结果与讨论
211 乳化剂对肠溶Ⅰ号树脂的影响
乳化剂的种类和用量对肠溶Ⅰ号树脂的影响结果如表1所示。乳化剂的种类和浓度对聚合反应速率、聚合物的相对分子量乳胶粒直径和数目以及。实验中固定,在60g混合单体、引发13%、反应温度为75℃的条件下,采用3种类型的乳化剂,包括非离子型乳化剂OP210,阴离子乳化剂十二烷基硫酸钠(SDS),十二烷基苯磺酸钠(SDBS)单独或者复配的方式进行反应。
表1 乳化剂种类和配比对肠溶Ⅰ号树脂
乳液聚合反应的影响
乳化剂种类
(质量比)1/3
SDBS/OP210
2/23/10/41/3
SDS/OP210
3/10/4
1 实验部分
111 实验原料
配比
表观现象出现很多凝聚物容易结块
分散不均匀,凝聚物很多
分散不均匀分散均匀,乳白泛蓝光
产品滤
出物/%
[***********]2219617
甲基丙烯酸(MA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA):化学纯,国药集团化学试剂有限公司;过硫酸钾、碳酸氢钠、OP乳化剂、十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基苯磺酸钠(SDBS)、十二碳硫醇、叔十二碳硫醇、硫代乙醇酸辛酯:分析纯,国药集团化学试剂有限公司。112 产品表征和仪器
分散均匀,乳白,有少量凝聚物
分散不均匀
相对分子质量:美国Waters2150C型凝胶色谱仪;红外光谱:德国BRUKER的EQUINOXSS傅立叶转换红外光谱仪(溴化钾亚片法);差示扫描量热分析(DSC):美国TA的Q100型差示扫描量热仪;乳液粒径:美国贝克曼库尔特的LS320激光粒度分析仪。113 乳液的制备
单独采用阴离子型乳化剂,乳液的粒径小,粘度大,乳液聚合的稳定性好,但在电解质中的稳定性差;单独采用非离子型的乳化剂,虽然在乳液对电解质等的稳定性良好,但聚合速度减慢,聚合过程中容易结块,两种乳化剂联合使用
[5]
,会得到
比较好的乳化效果。由表1也可以看出采用非离子型乳化剂OP210和SDS以一定比例复配,乳液分散均匀,颜色乳白并且泛蓝光,凝聚物和产品滤出物都比较少,获得满意的产品。
在明确了乳化剂的种类及其配比后,实验还考察了乳化剂的用量
[6]
实验前洗涤并用常压蒸馏法除去单体MA和MMA中的阻聚剂。在装有电动无级搅拌器、球形冷凝管的250mL三口(烧)瓶中加入适量的去离子水和复配乳化剂,通氮除氧,加热搅拌,温度控制在60℃左右。待乳化剂充分溶解后,加入混合单
对肠溶Ⅰ号树脂的影响,实
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验结果如图1所示。若乳化剂用量大,则生成的胶束数目多而粒子小,即胶束的表面积随乳化剂用量增加而增加,当引发剂用量一定时,聚合反应速率加快,生成的聚合物分子量小,反应速率过快,整个乳液体系的稳定性下降。反之,若乳化剂用量过小,单体乳化不完全,影响聚合反应的速率、聚合物的分子量及乳液的稳定性。所以乳化剂的用量对
[7~8]
乳液聚合能否顺利进行起着很大的作用。
表2 相比对肠溶Ⅰ号树脂的影响
相比
乳液颜色
反应稳定性
24h表观
平均粒径/μm
1ζ5乳白、泛蓝光反应平稳分散均匀0119
3ζ5白色发生爆聚乳液凝聚成块-
3ζ7乳白、泛蓝光反应比较平稳分散均匀01201
3ζ14乳白反应平稳有分层现象0117
213 ———过硫酸钾,在,[9]
,由于过硫酸钾引发剂
可以溶解于水相中,所以它所分解出的自由基也在水相,这些自由基由水相扩散进入反应中心乳胶粒
图1 Ⅰ号树脂产品滤出物的影响
中或胶束中引发聚合,过硫酸钾在80℃时其半衰期为3小时左右,反应时间较为合适,从反应条件来看,选用过硫酸钾作为引发剂是合适的。
对于引发剂的用量也有一定的要求。引发剂过少,单体不进行聚合反应,或者聚合速度过慢;而引发剂过多,聚合反应在很短的时间内发生,但是聚合速度过快容易造成凝聚现象而得不到乳液,所以引发剂的加入量必须适中。
从图2中可以看出,引发剂过硫酸钾的最佳用量以占混合单体总量的012%~0125%为宜,此时滤出物的质量百分含量在1%左右,生成的乳液粒
μm,如图3所示。滤出物含量低且得到径为0121
满意的乳液粒径,制得理想的产品
。
由表1和图1可以看出,当乳化剂的总量控制
在混合单体总量的016%~017%,采用OP210和SDS复配且其质量比为215~3ζ1时,制得的乳液呈乳白色并且泛蓝光,以200目双层尼龙布过滤滤出物百分含量基本在1%左右,得到较好的产品。212 相比对肠溶Ⅰ号树脂的影响
在制备肠溶Ⅰ号树脂过程中,考察了相比对乳液颜色、反应稳定性等方面的影响。相比是单体与水的质量之比,这里即MA和MMA的质量之和与去离子水的质量之比,相比会直接影响到平衡体系的建立。乳液聚合中相比可以在很宽的范围内变动,但是从工艺实践的角度考虑,限制在30/70~40/60的范围以内。一般水和单体的质量比约为2ζ1,此时有最佳的反应速率,而且生成的乳胶粘
[5]
度低,便于移去反应热和反应物。
反应时,乳化剂总量为单体总量的017%,引发剂过硫酸钾用量为0125%,分子量调节剂硫代乙醇酸辛酯用量为0133%,反应温度为75℃。实验结果列于表2中,可以看出,当相比为3ζ7时,乳液聚合体系的稳定性最好,制得的乳液颜色乳白并且泛蓝光,对于提高单体转化率、得到适当的产品粘度最有利。
图2 引发剂用量对肠溶Ⅰ号树脂产品滤出物的影响
图3 肠溶Ⅰ号树脂粒度与粒度分布
214 分子量调节剂对肠溶Ⅰ号树脂的影响
图4 肠溶ⅠGPC曲线
分子量调节剂的作用机理是产生链转移,使长链中止,进而控制产品的分子量。实验中分别采用十二碳硫醇、分子量调节剂,。
3中。由实验结果可知:十二碳硫醇和叔十二碳硫醇能够达到调节产品分子量的目的,但也容易造成乳液的不稳定,易于出现大粒子和凝胶。而硫代乙醇酸辛酯则是较好的分子量调节剂,它对乳液稳定性的影响较小,其最佳用量占混合单体用量的0115%~012%,得到的产品GPC曲线如图4所示。
表3 分子量调节剂对肠溶Ⅰ号树脂的影响
分子量调节剂
用量/%
012
215 4中。由于功能性单体甲基丙烯酸是弱酸性的,所以制备肠溶型丙烯酸树脂乳液是在弱酸性环境中进行的。过硫酸钾引发剂在产生自由基的同时,释放出氢离子,因此反应过程中的pH值会有所下降,引起乳液聚合过程中凝胶量的增加,从而影响乳液聚合的稳定性,为此需要加入pH值缓冲剂
NaHCO3。实验的条件为:
3213gMMA,2717gMA,140ml去离子水,013gOP210,0112gSDS,0115g过硫酸钾,011g硫代乙醇酸
辛酯,反应温度75℃。NaHCO3用量指占混合单体质量的百分比。
表4 pH值缓冲剂NaHCO3用量对肠溶
Ⅰ号树脂聚合反应的影响
用量/%滤出物量/%
0913
011416
012212
013017
014119
015216
产品分子量/105产品滤出物/%
[***********][**************]
[***********][**************]
5
十二碳硫醇[1**********]2
由表4可以看出,当NaHCO3的用量为混合单体总量的013%~0135%,产品的滤出物量最少,所以说pH值缓冲剂碳酸氢钠的最佳用量为013%~0135%。
216 反应温度对肠溶Ⅰ号树脂的影响
叔十二碳硫醇[1**********]1
实验采用的引发剂过硫酸钾属于热分解型过硫酸盐
[10]
,因此要求乳液聚合反应需要控制温度在
硫代乙醇酸辛酯0115012
能够使引发剂分解的温度70℃以上。由表5可以看出,聚合反应在70~80℃温度范围内,反应进行得比较平稳;低于70℃反应速度慢,转化率过低且得到的产品分子量不够高;高于85℃,引发
剂分解速率常数大,自由基生成速率大,聚合物平均分子质量降低,反应易于出现凝胶现象,且制得的乳液颜色发黄。
表5 反应温度对肠溶Ⅰ号树脂的影响
温度/℃
60708090
012%。对于加料方式采取预乳化后,剩余混合单
乳液颜色无色乳白,泛蓝光乳白,无明显蓝光乳液发黄
反应稳定性不反应反应平稳反应平稳反应剧烈
凝聚物无凝聚物凝聚物较少凝聚物不多爆聚
产品分子量未形成高聚物
24h后表观
体和引发剂滴加的方式,在3小时内匀速滴加完毕,再保温反应2小时。
通过以上聚合工艺,制得了肠溶Ⅰ号树脂。乳
5
液的数均相对分子质量Mn=211×10,相对分子质量分布415,将制得的乳液经过稀释后直接进行激光粒度分析,得肠溶Ⅰ号树脂的平均粒径为
μm,颗粒比较细,粒度分布较窄,说明乳液01201
分散比较均匀。
清澈混合液,分层
乳液分散均匀,
119×105颜色无太大改变
118×105
-
白色乳液,分
散较均匀下层出现很多凝聚物,黄色乳液
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(下转第37页)
217 加料方式对肠溶Ⅰ号树脂的影响
采用多种加料方法进行实验,考察了所有成分一次性加入的间歇反应法、混合单体分批加入法滴加法,实验结果如表6,使产品出现了大量凝胶,。而采用预乳化,然后升温至反应温度后再开始滴加剩余混合单体和引发剂的加料方式可以达到最为理想的结果。
表6 加料方式对肠溶Ⅰ号树脂的影响
方法所有成分一
次性加入混合单体分批加入混合单体和引发剂溶液分别滴加预乳化,剩余单体滴加
乳液颜色白色白色白色乳白色泛蓝光
乳液稳定性很不稳定随着后几批单体的加入,稳定性变差
凝聚物短时间内凝聚,生成固体凝聚物较多
无规律,容易引起出现部分凝聚物体系的不稳定
比较稳定
凝聚物少,产品质量较高
另外,反应过程中以惰性气体或者氮气进行保护是十分必要的。
3 结论
采用乳液聚合的方法合成了肠溶Ⅰ号树脂乳液。通过实验,找到了制备肠溶Ⅰ号树脂的最佳工艺条件为:混合单体占总含量的30%左右;反应温度控制在75℃左右;引发剂过硫酸钾占混合单体总量的012%~0125%;乳化剂采用OP210和十二烷基硫酸钠复配,二者的质量比为215~3ζ1,其总量占单体总量的016%~017%;硫代乙醇酸辛酯作为分子量调节剂,用量占单体总量的0115%~012%;pH缓冲剂碳酸氢钠用量为混合单体量的
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