抗流行性感冒病毒药物研究综述

中国医药指南２００９年６月第７卷第１１期ＧｕｉｄｅｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕｎｅ起着关键作用。血ＴＭ升高被认为是微血管内皮细胞损伤或功能紊乱的标志。研究显示，４４例慢性肾功能不全组的患者中有３０例合并了心脑血管并发症，发病率为６８．１％。肾功能正常组中，有４例合并心脑血管并发症。无论是慢性肾功能不全组还是肾功能正常组，合并了心脑血管并发症的患者ＴＭ水平均明显高于无心脑血管并发症者。将８６例患者作为一个整体，以年龄、收缩压、舒张压、胆固醇、三酰甘油，低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐、ＴＭ作为自变量，以合并心血管并发症作为因变量（有－０，无・１）进行多元逐步回归分析。结果显示：ＴＭ、低密度脂蛋白、收缩压、血肌酐分别与慢性肾脏病合并心脑血管并发症密切相关，这进一步说明ＴＭ在心脑血管病中起着重要的作用。ＴＭ导致慢性肾脏病患者心脑血管并发症的机制目前还不十分清楚，可能与以下变化有关：ＴＭ作为凝血酶受体与凝血酶有高

２００９，Ｖ０１．７，Ｎｏ．１１

度亲和力，直接影响人体的凝血及纤溶系统，促进了血栓的形成，同时在动脉粥样硬化的发展中内皮细胞暴露于白细胞弹性硬蛋白酶，在弹性硬蛋白酶的作用下，可溶性ＴＭ片断增加加速心脑血管并发症发展。有研究表明，内皮功能障碍是心血管疾病的始发事件，使内皮细胞损伤或功能紊乱的因素都可能与慢性肾脏病患者心脑血管并发症的发生发展有关。反过来，心脑血管并发症又会促进慢性肾功能不全患者内皮细胞损伤或功能紊乱，因此形成恶性循环。

综上所述，慢性肾脏病肾功能不全患者血栓调节蛋白升高，血栓调节蛋白与慢性肾脏病伴心脑血管并发相关。因此，尽早采取降低血管内皮损伤或功能紊乱的有效治疗方法对预防或减轻慢性肾脏病患者心脑血管并发症的发生发展和对提高慢性肾脏病患者心脑血管并发症的治疗效果及改善预后具有重要的临床意义。

抗流行性感冒病毒药物研究综述

刘春宇

【摘要】目的介绍抗流行性感冒病毒（包括ＨＳＮｌ病毒）药物的研究进展，临床应用及耐药性。方法采用近期国内外相关文献进行综述。结果疫苗能有效预防流感的发生，抗病毒药物对流感的预防和治疗都有积极的效果，但其耐药性的发展不容忽视。结论开发应用新疫苗及特异性抗流感病毒药物Ｍ２蛋白抑制剂和神经氨酸酶抑制剂等仍是防治流感的基本手段。【关键词】流行性感冒；疫苗；Ｍ：蛋白抑制剂；神经氨酸酶抑制剂；禽流感病毒Ｈ５Ｎ１中图分类号：Ｒ９７８．７

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７１－８１９４（２００９）”一０２０５－０２

流行性感冒（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ，简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，通过飞沫（直径一般＜１０“ｍ）经呼吸道感染。流感病毒有Ａ、Ｂ、Ｃ三型，尤以Ａ型极易变异，往往造成暴发、流行或大流行。目前在禽鸟类中流行的Ｈ５Ｎ１病毒就属于Ａ型流感病毒，据ＷＨＯ统计，截止２００７年６月２９日，在全世界已造成１９１人死亡，３１７人感染，但尚无Ｈ５Ｎ１病毒在人群中流行的确切证据。目前，对于流感的防治，主要采用接种疫苗预防为主和抗病毒药物防治并重的应对手段。１流感病毒的结构

流感病毒属正黏病毒科，是一种有包膜的单链ＲＮＡ病毒，自外而内可分为包膜、基质蛋白（Ｍｐｒｏｔｅｉｎ）以及核心三部分。其中，包膜为磷脂双分子层，嵌有突出膜外的２种蛋白血凝素（Ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ，ＨＡ）和神经氨酸酶（Ｎｅｔｗａｍｉｎｉ卅ａｓｅｓ。ＮＡ）。基质蛋白ＭＩ和基质蛋白Ｍ２构成了病毒的外壳骨架。病毒核心为核酸ＲＮＡ和核蛋白相缠绕而成的致密的核蛋白体及影响ＲＮＡ转录复制的ＲＮＡ多聚酶。２流感病毒感染人体的过程

目前发现，ＨＡ能促使病毒吸附到细胞上。其抗体能中和病毒，免疫学上起主要作用・ＮＡ能促进宿主细胞释放病毒，故ＮＡ抑制剂能抑制病毒释放，缩短感染过程；Ｍ：蛋白抑制剂可抑制病毒脱壳，从而抑制其复制。因此，流感病毒包膜糖蛋白ＨＡ和ＮＡ，以及基质蛋白Ｍ：在流感病毒复制、侵袭中起关键作用，是流感疫苗或抗流感病毒药物可利用的主要靶点。３疫苗

到目前为止，接种流感疫苗是防治流感的基本手段，可以预防同型流感病毒的感染，并降低死亡率。目前广泛应用的灭活流感疫苗在同型免疫情况下，对健康人的保护率可达７０％一９０％，但对儿童和老年人的保护率仅４０％－－６０％。在流感流行高峰前１－２个月接种流感疫苗

能更有效发挥疫苗的保护作用。我国推荐接种时间为每年的９月至１１月。由于每年疫苗所含毒株成分因流行优势株不同而变化，所以每年都需要接种当年度的流感疫苗。普通流感疫苗接种对于Ａ、Ｂ型流感具有一定的保护性，但对ＨＳＮＩ病毒无预防效果。

目前我国批准的流感疫苗有３种：全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗，国产和进口产品均有销售。每种疫苗均含有Ａｌ亚型，Ａ３亚型和Ｂ型３种流感灭活病毒或抗原组份。这３种疫苗的免疫原性和不良反应相差不大。但需注意，全病毒灭活疫苗对ｌ２岁以下儿童不良反应较大．禁止接种。４抗病毒药物

４．１

Ｍ：蛋白抑制剂

金刚烷胺（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）和金刚乙胺（ｒｅｍａｎｔｉｄｉｎｅ）通过阻断Ｍ２蛋

白阻止病毒脱壳及其ＲＮＡ的释放，干扰病毒进入细胞，使病毒早期复制被中断，也可以改变ＨＡ的构型而抑制病毒装配，从而发挥抗流感病毒作用。

由于Ｍ：蛋白为Ａ型流感病毒所特有，所以金刚烷胺和金刚乙胺仅对流感Ａ型（包括敏感ＨＳＮＩ）病毒有预防和治疗作用，而对Ｂ型流感无效。对无并发症患者，口服金刚烷胺２００ｍｇ／ｄ，连续５～７ｄ后排毒量减少，症状减轻，病程缩短。但须在发病后２４￣４８ｈ内服用，否则效果不佳。

金刚乙胺疗效弱于金刚烷胺，不良反应也较小。近来发现，在北美，流感病毒Ｍ：蛋白氨基酸位点３ｌ突变，使大多数流感病毒Ａ亚型对这２种药物开始耐药。同时，病毒Ｍ：蛋白氨基酸位点２６、２７、３０，３１，３４发生突变也导致２种药产生交叉耐药。因此，２００５年至２００６年流

黑龙江省齐齐哈尔市中医医院（１６１０００）

中国医药指南２００９年６月第７卷第１１期Ｇｕｉｄｅ

感流行季节，美国疾病预防控制中心不再推荐使用金刚烷胺和金刚乙胺预防和治疗。目前未见中国有对金刚烷胺和金刚乙胺的遗传学耐药特性报道。另外，Ｐｉｎｔｏ等发现ｌ例人感染禽流感病毒Ｈ５Ｎ１也对金刚烷胺耐药。其耐药性值得重视。

４．２

ｏｆＣｈｉｎａＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｕｎｅ２００９，Ｖ０１．７，Ｎｏ．１ｌ

一个新的药物结合靶点。４．４其他类

４．４．１利巴韦林（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）

利巴韦林为广谱抗病毒药物，能抑制流感（Ａ，Ｂ型），副流感病毒、呼吸道合胞病毒等。但是，Ｅｌ服该药仅大剂量对Ａ、Ｂ型流感有效，有致畸、致突变和骨髓抑制作用。４．４．２盐酸阿比朵尔（ａｒｂｉｄｏｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）

盐酸阿比朵尔通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞融合而阻断病毒进入细胞。成人０．２９／次，ｄｉｔ，服用５ｄ。对Ａ、Ｂ型流感病毒抑制率分别为８０％和６０％，并具有干扰素诱导和免疫调节作用，可以防止感染后并发症，降低原慢性病的恶化率。４．４．３干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）

为广谱抗病毒药，临床制剂有ＩＦＮ—ｏ【，ＩＦＮ—Ｄ和ＩＦＮ—Ｙ３种，ＩＦＮ．Ｙ活性最强。干扰索不能直接中和病毒，主要通过与靶细胞表面受体结合，激活细胞内抗病毒蛋白基因，抑制病毒蛋白质合成，从而抑制病毒繁殖，还能抑制病毒脱壳，核酸复制及ｍＲＮＡ转录，但不影响宿主细胞ｍＲＮＡ与核糖体结合，对人体毒性小。４．４．４氯喹、氨溴索，克拉霉素

氯喹为４．氨基喹啉衍生物，体外可显著抑制Ａ流感病毒，低ｐＨ时活性更好Ｅ。克拉霉素可以增加呼吸道免疫力，通过增办１］ｌｇＡ水平及ＩＬ．１２水平而发挥抗流感作用。５结语

抗流感病毒药物在流感防治中占有重要地位。虽然，Ｍ：蛋白上某些氨基酸位点发生变异导致金刚烷胺和金刚乙胺对Ａ型流感病毒产生了一定的耐药性，但令人欣喜的是，流感病毒Ａ、Ｂ型表面ＮＡ活性位点相对稳定，为研发新一代ＮＡ抑制剂提供了可能。

但是，应该指出，抗流感药物并不能代替流感疫苗。虽然流感病毒的变异使人类无法获得终身免疫力，但是流感疫苗仍是防治流感的基本工具。现今，人类又受到禽流感病毒Ｈ５Ｎ１的威胁，虽然ＷＨＯ相关资料显示，Ｈ５Ｎ１、Ｈ９Ｎ２，Ｈ７ＮＩ等流感病毒仅可能通过禽鸟传染给人体，并不能在人群之间传播；但是，应该防范它们与人流感病毒基因发生重组，突变出能在人群中造成较大流行的新流感病毒的可能性。而且，已经发现有个例患者对抗流感病毒药物如奥司他韦耐药。对于禽流感病毒Ｈ５Ｎ１，目前尚无特效药物，接种疫苗预防仍是基本防治手段。研究发现，从马血清中提取的高纯度ＨＳＮＩ病毒抗体可以大大减少感染小鼠死亡；人体临床试验也发现，人用禽流感病毒Ｈ５ＮＩ疫苗不良反应小，并且能达到有效预防目的。相信，今后将不断有更新更为安全、有效的新疫苗和药物上市。参考文献

【ｌ】江振友，唐小龙，孙晗笑．禽流感病毒基因组研究［Ｊ】热带医学杂

志，２００５，５（６）：６８６－６８８．【２１

ＪｅｆｆｅｒｓｏｎＴ，ＤｅｒｎｉｃｈｅｌｉＶ，ＲｉｖｅｔｔｉＤ，ｃｔａ１．Ａｎｆｉｖｉｒａｌｓｆｏｒｉｎｆｌｕｅｎｚａｉｎｈｅａｌｔｈｙａｄｕｌｔｓ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ

ＮＡ抑制剂

ＮＡ抑制剂代表药物有奥司他韦（ｏｓｅｉｔａ－ｍｉｖｉｒ，Ｔａｍｉｆｌｕ，商品名：

达菲）．和扎那米韦和扎那米韦（ｚａｎａ－ｍｉｖｉｒ，ｒｅｌｅｎｚａ，ｄｉｓｋｈａｌｅｒ），均为唾液酸类似物，化学结构为环戊烷，１９９９年被美国ＦＤＡ批准用于流感。奥司他韦与扎那米韦极少产生耐药性，且二者作用于ＮＡ的位点不同，不易产生交叉耐药性。奥司他韦在体内被肝酯酶代谢为活性成分，后者可以高度选择性与Ａ型或Ｂ型流感病毒的ＮＡ结合，抑制病毒脱颗粒和扩散，因此奥司他韦与扎那米韦对Ａ（包括Ｈ５Ｎ１）和Ｂ不同亚型流感病毒均有效。两药疗效相当，均可用于预防和治疗。奥司他韦国内上市有胶囊剂（规格７５ｍｇ），治疗和预防剂量有所不同；扎那米韦临床制剂为粉末状吸入制剂，国内未见上市销售。

奥司他韦及代谢活性成分可分布至所有流感病毒感染的部位，包括肺，气管，鼻黏膜和中耳。临床用于ｌ岁以上患者Ａ型与Ｂ型流感病毒的预防和治疗。青少年（１３岁以上）和成人１２１服奥司他韦７５ｍｇ／ｄ，连续１０ｄ可预防流感Ｉ１２１服奥司他韦７５ｍｇ，ｂｉｄ，连续５ｄ用于治疗，使症状减轻，病程缩短。最好在发病４８ｈ内服用，否则效果不佳。奥司他韦对禽流感病毒ＨＳＮｌ也有较好的预防作用，能减轻症状，降低病死亡率。但是，也发现个例人感染禽流感Ｈ５ＮＩ病毒患者对奥司他韦耐药，这应该引起重视。

扎那米韦吸人剂生物利用度约为２０％，几乎不在体内代谢，肝肾毒性小，患者耐受性好。临床上每次１０ｍｇ，ｂｉｄ，连续５ｄ用于７岁以上出现流感症状４８ｈ内的患者。由于其为吸人剂，易引起上呼吸道反应，抑制哮喘及慢性阻塞性肺部疾病患者的呼吸功能。扎那米韦对禽流感Ｈ５Ｎ１病毒亦敏感，尚未发现耐药报道。４．３新型ＮＡ抑制剂

ｐｅｒａｍｉｖｉｒ（ＢＣＸ－１８１２）、ＢＣＸ－２７９８、ＢＣＸ－１８２７和ＢＣＸ－１９２３均为环戊烷衍生物，是新型ＮＡ抑制剂。据报道，在对易感染的和健康的２２８名志愿者鼻内接种流感病毒Ａ／Ｔｅｘａｓ／３６／９１／Ｈ１ＮＩ或流感病毒Ｂ／Ｙａｍａｇａ－ｔａ／１６／８８后的２４ｈ内，开始口服１００～８００ｍｇ／ｄ

ｐｅｒａｍｉｖｉｒ，连续５咧发现，ｐｅｒａｍｉｖｉｒ能很好耐受，４００～８００ｍｇ／ｄ均可

以显著减少流感病毒Ａ、Ｂ的排出；但ｐｅｒａｍｉｖｉｒ并不能显著抑制病毒脱颗粒，其预防作用还有待进一步研究。ＢＣＸ２７９８１，在流感病毒感染小鼠肺组织培养时能抑制ＮＡ活性，阻断病毒黏附细胞，抑制病毒复制。ｐｅｒａｍｉｖｉｒ，ＢＣＸ－１８２７、ＢＣＸ－１９２３和ＢＣＸ２７９８灌胃ｌｍ∥（ｋｇ・ｄ）时，对感染Ｈ６Ｎ２病毒的小鼠保护率超过５０％，鼻内滴０．Ｏｌｌｍｇ／（ｋｇ・ｄ）时，上述４种药物有效率可达１００％，与奥司他韦及扎那米韦相比较，作用相当甚至更强。ＬｉＪ等合成了１６个４＿三唑．扎那米韦衍生物，发现化合物３ｂ可显著抑制流感Ｈ５ＮＩ病毒，等效剂量约为扎那米韦的１倍。

Ｒｕｓｓｅｌｌ

ｔ℃ｗｉｅｗ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ．２００６，３６７（９５０７）：３０３－３１３．

ＲＪ等”５１通过ｘ射线衍射在Ｉ型神经氨酸酶活性部位附近发现了

［３】

中国卫生部．中国流行性感冒疫苗预防接种指导意见ｉｓ］．２００５．

医学科技期刊中的代号与缩写

非各学科公认的缩写首次出现时应有全称（摘要及正文中首次出现的均应有全称与英文全称及缩写对照）。常用的名词术语统一如下：总蛋白ＴＰ．清蛋ｌ！／Ａｌｂ，白细胞ｗＢｃ，红细胞ＲＢＣ，血红蛋白Ｈｂ，邱Ｌ§ｆＯｒ，三酰甘油ＴＧ，尿蛋白测定量ｕＴＰ，尿糖ｕｓ，等。