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线粒体糖尿病有量效现象

线粒体基因组具有的独特优点：线粒体DNA 分子小、拷贝数高; 结构和组织简单而高度保守，母系遗传，缺乏重组，DNA 突变率高，以发生病变。线粒体是人体的能源工厂，通过物质和能量代谢过程，最后经三梭酸循环、呼吸链产生ATP ，为人体各种生理活动提供动力。研究证明，线粒体发生病变或调控线粒体的核基因组发生突变时，能量供应发生障碍，可能产生神经系统、心血管、内分泌及其他系统疾病和肿瘤等疾患。线粒体肌病以骨骼肌极度不能耐受疲劳为主要特征。线粒体疾病一般发生于中、青年人，可能有家族史，多数患者的母亲或母系亲属可能有类似疾病患者(母系遗传) 。

线粒体病最容易影响的组织是脑、骨骼肌及心肌。神经系统损害主要表现有：眼外肌麻痹、中青年人卒中、癫痫发作、肌阵挛、视神经病、肌病、神经性耳聋、共济失调、痴呆、周围神经病、肌张力障碍、脑脊液蛋白升高等。其它系统损害表现为：心脏传导阻滞、心肌病、母系遗传糖尿病、身材矮小、甲状腺功能低下、视网膜色素变性、白内障、乳酸酸中毒、近端肾小管功能缺陷、肾小球疾病、肝病、小肠假性梗阻、发作性呕吐、全血细胞减少、胰腺功能失调及精神性疾病(特别是抑郁) 、肿瘤等。

根据受累及的神经系统部位，线粒体病分为脑病、肌病、脑肌病和其他中间类型。神经科临床多见的疾病有线粒体肌病，LHON ，MELAS ，CPEO ，MERRF ，KSS ，Leigh 病，NARP ，Pearson 综合症，Alpers 病及Menkes 病等。

线粒体病的实验室检查异常包括：骨骼肌活检中破碎红纤维(RRF)，血清和脑脊液中的乳酸水平增高，肌电图肌原性损害和/或神经原性损害、周围神经病，听力图检查示神经性耳聋，基底节钙化/坏死或MRI 局限性信号异常，线粒体氧化磷酸化酶的缺陷，而mtDNA 突变检测正日益成为诊断线粒体病的利器。

线粒体基因组的遗传表现出典型的母系遗传的特点：只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病。而患病男性不能向下传递致病突变。线粒体病具有量效现象，即小量的线粒体DNA 突变可能不出现临床症状，随着突变线粒体比例增高，出现临床表现，且临床严重程度可能和突变比例成正相关。精子的线粒体外膜上存在有泛素，当精子进入卵子后，受精卵以一种主动的方式降解了来自精子的线粒体及其中的DNA 。

线粒体糖尿病(MIDD)常合并有MELAS 综合征(Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) ：线粒体性脑肌病, 乳酸酸中毒, 卒中样发作综合征，病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症，癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。

糖尿病尤其2型糖尿病是一组具有显著遗传背景的多基因疾病，其遗传特征不符合典型的孟德尔遗传规律。然而，我国绝大部分医院由于基因诊断技术所限，在目前诊断为2型糖尿病的人群中混杂有许多未明确诊断的单基因突变糖尿病，如MODY 、线粒体糖尿病(MIDD)等。

线粒体基因突变糖尿病(MIDD)的发现是近年来糖尿病分子遗传学研究的重要进展之一, 并成为糖尿病领域研究热点. 自1992年，Ballinger 首先报道了线粒体DNA 的10.4kb 的丢失，导致糖尿病的1个家系。同年van den

Ouweland 发现另1家系的糖尿病是线粒体的tRNALeu(UUR)基因的异常即第3243位点AG 的点突变引起，二人分别确认线粒体糖尿病由线粒体基因突变引起。从此世界各地陆续有该基因突变致糖尿病的病例报道。大量研究证实，它是目前所知患病率最高的单基因突变糖尿病，已经为国内外学者所公认, 能以简易的分子生物学技术检出, 目前己成为首次进入日常临床基因诊断的一种糖尿病亚型。

线粒体糖尿病的病因：mtDNA3243AG 突变是病因。该突变发生于16SrRNA 与tRNA 交界处，改变了tRNALEU(UUR)双氢尿苷环，引起线粒体末端转录损害，从而使线粒体蛋白质合成异常和功能缺陷，影响呼吸链的组分与功能而致胰岛细胞葡萄糖氧化磷酸化障碍，ATP 产生不足，致胰岛素分泌障碍，能量合成障碍，引发糖尿病。胰岛素抵抗亦不是其发病的主要病因。

临床特点：本病系母系遗传，多在45岁以前起病，最早者11岁，但亦有迟至81岁才发病，常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与糖尿病起病时间可不一致，可间隔20年。多数患者初诊为2型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形消瘦，常伴有神经性耳聋及神经肌肉症状。发病时其胰岛细胞功能尚可，常用口服降糖药治疗。随着病程延长，胰岛细胞功能进行性低下，降糖药继发性失效而需用胰岛素治疗，部分起病时即需要胰岛素治疗。亦有少数初诊为1型糖尿病并发生过酮症酸中毒，但与1型糖尿病的不同点在于：①发病年龄相对较晚; ②病程呈缓慢进展，临床症状也随着年龄的老化而加重; ③胰岛细胞功能低下是不完全的; ④胰岛细胞抗体多为阴性，少数表现为低滴度持续阳性; ⑤多有2型糖尿病家族史。临床诊断以基因诊断技术确诊。

治疗和预防：(1)首先应对先证者家系成员进行临床调查和基因型分析，并对已确诊基因突变阳性者进行随访。受访者的糖耐量往往由正常变减低，要适时进行干预治疗，尽早保护胰岛细胞功能。(2)对已确诊MIDD 的患者，在降糖同时，及早补充呼吸链氧化磷酸化所需的辅酶Q 等，可以延缓糖尿病的发展。(3)早期降糖可以用口服降糖药，有适应症时应用胰岛素。