宁光--肠促胰素在血糖稳态调节和2型糖尿病治疗中的作用
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・研讨ＧＬＰ一１・
肠促胰素在血糖稳态调节和２型糖尿病治疗中的作用
宁光
【提要】肠促胰素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）是一类在食物营养物质刺激下，由肠道内分泌细胞合成分泌的激素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，可通过促进１３细胞的胰岛素分泌、抑制ａ细胞不适当的胰升糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节。同时，肠促胰素还可促进１３细胞增殖、抑制１３细胞凋亡，增加胰岛素合成、改善Ｂ细胞功能，从而延缓甚至逆转２型糖尿病病程的进展。以肠促胰索为基础的治疗方案，包括胰升糖素样肽一１（ＧＬＰ—１）类似物和二肽基肽酶４（ＤＰＰ－４）抑制剂将为２型糖尿病的治疗开辟一条新的途径。
【关键词】肠促胰素；血糖稳态；糖尿病，２型
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１９３２年，ＬａＢａｒｒｅ首次提出“肠促胰素”这一概念，用于描述一种可导致血糖降低但不会引起胰腺外分泌的上段肠黏膜提取物，但遗憾的是他没能证实肠促胰素的存在。随着放射免疫技术检测胰岛素的开展，肠促胰素的概念迅速确立。１９６４年至１９６７年，Ｅｌｒｉｅｋ等至少３个研究小组各自独立的发现，尽管静脉注射葡萄糖可达到比１３服葡萄糖更高的血糖水平，但口服葡萄糖却能引起更强的胰岛素分泌反应。南此证实了口服葡萄糖呵引起肠道释放“肠促胰素”人血。并进一步促进胰岛素分泌，调节血糖水平。随后，葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（Ｇｌｕｃｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ
岛素分泌总量的５０％。临床研究发现，在２型糖尿病患者中，静脉给予ＧＬＰ．１使其血浆浓度升高超过生理水平，可增加胰岛素分泌。从而使血糖恢复正常，而超过生理水平的ＧＩＰ无此作用。随后在动物和临床研究中发现，ＧＬＰ—Ｉ还可通过改善Ｂ细胞功能、增加Ｂ细胞数最、抑制仅细胞胰升糖素分泌等多种机制参与机体血糖调节、延缓２型糖尿病进展。从此，以肠促胰素为基础的２型糖尿病治疗方案得到了广泛的重视和深入的研究，为２型糖尿病的治疗带来了新的希望。本文将重点阐述肠促胰素ＧＬＰ一１的生理特性，及其在血糖稳态调节、２型糖尿病发病机制及靶向治疗中的作用。
一、肠促胰素的生理特性与血糖稳态调节１９８７年，ＧＬＰ一１在人类的促胰岛素分泌作用首次被发现。ＧＬＰ一１是胰升糖素原基因通过激素原转化酶ＰＣＩ／３翻译后裂解的产物旧Ｊ。胰升糖素原通过组织特异的、不同的翻译后加工，以多种具有不同生理特性的肽类产物形式存在于各种组织中，这使得一种蛋白质可行使多种不同功能。胰升糖素原的翻译后加工由多种激素原转化酶（ＰＣ）参与，其中在胰腺Ｏｔ细胞中高表达的ＰＣ２将其加工成为胰升糖素；而在肠内分泌细胞
ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）和胰升糖素样肽一１
（Ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ一１，ＧＬＰ一１）分别于１９７１年和１９８５年从小肠粘膜中分离提取…。ＧＬＰ．１和ＧＩＰ是两种主要的肠促胰岛激素，以葡萄糖依赖的方式调节Ｂ细胞的胰岛素分泌和ｎ细胞的胰升糖素分泌，从而维持血糖的稳定。ＧＩＰ和ＧＬＰ一１引起的胰岛素分泌反应称为肠促胰素效应，至少占口服葡萄糖后引起的胰
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－６６９９．２０１０．０９．０３２
作者单位：２０００２５上海交通大学附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，上海市内分泌代谢病临床医学中心
中表达的ＰＣＩ／３将其加工成为ＧＬＰ一１和ＧＬＰ－２，这二者与胰升糖素间约有５０％的氨基酸同源性。由于
增录９ｂ－１
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ＧＬＰ一２没有促胰岛素分泌的特性，因此不属于肠促胰素‘３｜。
ＧＬＰ一１分泌的主要生理刺激物为富含脂肪和碳水化合物的食物，外周血中枪测到的ＧＬＰ一１绝大部分是在分布于远端回肠和升结肠的Ｌ细胞中合成，并存储于分泌颗粒中，进餐后释放１４．５Ｊ。人和啮齿类动物在进餐后几分钟内，血浆ＧＬＰ一１水平即迅速升高。进餐后ＧＬＰ—１分泌呈双相性，早时相分泌开始于进食后
５—１５
存量，并通过增加胰岛素ｍＲＮＡ稳定性、基因转录与生物合成防止Ｂ细胞耗竭；（２）刺激ｐ细胞增殖和再生，抑制其凋亡，在维持胰腺Ｂ细胞数量和功能上发挥重要作用；（３）抑制胃酸分泌，延缓胃排空，增强饱食感，抑制食欲，减轻体重；（４）增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取利用；（５）促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生；（６）通过上调胰腺十二指肠同源框．１蛋白（ＰＤＸ一１）增加葡萄糖转运蛋白２（ＧＬＵＴ２）表达，提高Ｂ细胞对葡萄糖的反应性…’１
２｜。
ｍｉｎ，随后的３０～６０ｍｉｎ内是其第二时相分
泌∞ｏ。Ｌ细胞与Ｋ细胞一样，都是一种开放型肠内皮内分泌细胞，可通过其在肠腔表面的微绒毛直接接触营养物质。这类细胞除与肠神经系统联系外，还通过迷走神经与中枢神经系统联系，通过其基底膜与微脉管系统联系。这使得Ｌ细胞的ＧＬＰ一１分泌和Ｋ细胞的ＧＩＰ分泌可由多种营养性、神经性和内分泌信号调控，迷走神经在调控中发挥重要作用＂Ｊ。早时相ＧＩ。Ｐ一１分泌可能主要是南神经内分泌信号调控。进餐后营养物质直接接触上部小肠Ｋ细胞，引起Ｋ细胞ＧＩＰ分泌，而ＧＩＰ可激活传人迷走神经，随后南释放乙酰胆碱和胃泌素释放肽的传出迷走神经和肠神经元刺激Ｌ细胞分泌ＧＬＰ一１。第二时相ＧＬＰ一１分泌则可能主要通过营养性物质直接激活Ｌ细胞匕的甜味受体而产生。此外，非营养因子，如瘦素也被证明是ＧＬＰ一１分泌的刺激物¨Ｊ。ＧＬＰ．１受体（ＧＩ。Ｐ一１Ｒ）南ＧＬＰ—ｌＲ基冈表达，表达于不同组织中，如胰腺、甲状腺、肾脏、肺、心脏、胃肠道。
尽管循环血中ＧＬＰ一１浓度比ＧＩＰ低得多，但是ＧＬＰ一１的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用远强于等摩尔浓度的ＧＩＰ，其作用与ＧＩＰ一起足以解释伞部的肠促胰素效应。在动物和人类中，ＧＬＰ—ｌ对于维持正常餐后血糖稳定，完成早时相胰岛素分泌反应起着重要作用。ＧＬＰ一１的分泌与葡萄糖水平和胰岛素分泌紧密联系，其促胰岛素分泌作用仅在血糖浓度升高时出现，血糖浓度恢复正常则消失，因此ＧＬＰ一１的促胰岛素分泌具有葡萄糖依赖性。ＧＬＰ．１刺激胰岛素分泌的机制与ＧＩＰ一样，都是通过结合其在胰岛Ｂ细胞上的受体，增强胰岛素从胰岛素分泌囊泡中的胞吐作用１９Ｊ。研究发现，静脉输注ＧＬＰ．１可使健康受试者、１型及２型糖尿病患者血浆胰升糖素水平降低。ＧＬＰ．１可抑制不适当的胰升糖素分泌，减少肝糖输出。与ＧＬＰ一１的促胰岛素分泌的作用相似，ＧＬＰ一１对胰升糖素的抑制作用也依赖于葡萄糖水平。在低于正常空腹血糖水平时，ＧＬＰ—ｌ的抑制作用消失，减少了低血糖的风险¨ｔｌｏＪ。此外，ＧＬＰ一１还可通过胰腺内外多种途径和机制参与血糖稳态的调节：（１）补充Ｂ细胞胰岛素储
空腹状态下外周静脉血中具有生物活性的ＧＬＰ．１水平在５—１０ｐｍｏｌ／Ｌ之间，进餐后可升高２—３倍。但是，体内天然产生的ＧＬＰ一１的半衰期仅为１．５～２ｍｉｎ，其Ｎ末端前两个氨基酸可被二肽基肽酶－４（ＤＰＰ一４）快速裂解而失去促胰岛素分泌活性。ＤＰＰ－４在肾脏、肠和骨髓组织中高表达，此外还表达于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺、脾脏、血管内皮和淋巴组织０１３］。ＤＰＰ－４如在Ｔ细胞表面表达，也被称为ＣＤ２６，是一种细胞表面的丝氨酸赁白酶，可快速使体内天然的ＧＩＰ和ＧＬＰ－１裂解失活。目前研究表明，ＤＰＰ－４对机体免疫系统功能的作用甚微，且与其酶促作用无关１１引。因此，对ＧＬＰ—ｌ的合成进行多种修饰，或抑制其裂解酶ＤＰＰ－４均可延长其生物半衰期，从而增强其在体内的效能。通过给予ＧＩ．Ｐ．１及其类似物，或选择性抑制ＤＰＰ－４延缓ＧＬＰ．１降解，对ＧＩ．Ｐ．１水平和活性进行调控的２型糖尿病治疗策略，目前已经应用于临床。
二、肠促胰素效应与２型糖尿病的关系
２型糖尿病进展的重要原冈是胰岛功能的进行性衰退，包括Ｂ细胞胰岛素分泌缺陷和０【细胞胰升糖素不适当的分泌增加造成的胰岛素：胰升糖素比例失调。１３细胞功能障碍发生于病程早期，ＵＫＰＤＳ研究指出，在患者诊断２型糖尿病时，已有超过５０％的Ｂ细胞功能缺失，并随着病程的进展Ｂ细胞功能不断恶化ｉ１５ｊ。正常人体Ｏｔ细胞的胰升糖素分泌受血浆葡萄糖、胰岛素的共同调节，当血糖升高、胰岛素分泌增加时，胰升糖素分泌减少，促进肝脏糖原合成和糖酵解，以防止血糖过高；而当血糖降低、胰岛素分泌减少时，胰升糖素分泌增加，促进肝脏糖原分解和糖异生，可防止血糖过低这种双向血糖调节作用主要依赖于胰岛素：胰升糖素比值。２型糖尿病患者由于胰岛１３细胞和Ｏｔ细胞的功能障碍。出现胰岛素分泌受损和胰升糖素分泌过度，造成胰岛素：胰升糖素比值升高，对肝糖输出抑制减弱，从而加重了血糖代谢紊乱。在混合餐测试中，２型糖尿病患者组餐后胰升糖素显著高于健康对照组，对肝脏葡萄糖输出的抑制作用显著降低，Ｏｔ细胞对葡萄糖的敏感性降低，表现出明显的旺细胞功
增录９ｂ一２
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能障碍¨引。因此，胰岛１３细胞和Ｏｔ细胞功能的障碍，在２型糖尿病的疾病发生和病程进展中起着重要作用。能够同时改善１３细胞和Ｏｔ细胞功能的早期十预，是理想的糖尿病治疗策略。传统ｕ服降糖药物如二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮，主要是通过促进胰岛素分泌或改善胰岛素抵抗来控制血糖，并不能有效地阻止胰岛１３细胞和仅细胞功能的恶化ｍ’１８Ｊ。临床研究发现，２型糖尿病患者的ＧＬＰ一１分泌显著减少，ＧＩＰ的促胰岛素分泌作用消失，肠促胰素效应受损甚至缺失¨９’驯，胰岛素分泌缺陷加重，胰岛功能衰退加快，这可能对２型糖尿病进展巾起到重要作用ｉ２１Ｊ。与ＧＩＰ相比，ＧＬＰ—ｌ在２型糖尿病中分泌水平虽发生变化，其肠促胰素作用得到了较好的保留。研究发现，给予２型糖尿病个体输注ＧＬＰ—ｌ达到血浆药物治疗浓度后，可增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，降低胰升糖素分泌，并延缓胃排空，使空腹和餐后血糖恢复正常。ＧＬＰ．１的这些作用已经在大量动物和人体研究中被一致证明。动物研究证实，ＧＬＰ一１可通过抑制Ｂ细胞凋产和促进ｐ细胞增殖来增加胰腺Ｂ细胞数量，从而延缓糖尿病进展ｉ２２］。Ｎａｕｃｋ等［２引在传统口服降糖药物控制不佳的２型糖尿病患者中持续静脉输注ＧＬＰ一１（１．２
ｐｍｏｌ・ｋｇ～・ｍｉｎ一）４ｈ，使空腹胰岛素和ｃ肽增加，同
人体内源性ＧＬＰ．１具有５３％的同源性，与ＧＬＰ—ｌ受体具有高亲和力，且不被ＤＰＰ－４降解，在人体中半衰期达３．３—４ｈ，皮下注射后生物活性可持续８ｈ陋１。因此，艾塞那肽通常在每日早晚餐前皮下注射使用，每次剂量为５或１０斗ｇ。Ｍｏｒｅｔｔｏ等旧６Ｊ的随机对照临床研究显示，未经药物治疗的２型糖尿病（基线ＨｂＡ，。７．８％）患者，给予艾塞那肽单药５或ｌＯｌｘｇ，每Ｅｔ两次皮下注射治疗２４周，可使ＨｂＡ．。分别下降０．７％和０．９％，空腹和餐后血糖也显著下降。在已经使用二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮的２型糖尿病患者中加用艾塞那肽可使ＨｂＡ，。进一步下降０．４％～０．９％，且体重相对基线下降０．９～３．１ｋｇ¨“。ｍｅｔａ分析显示，艾塞那肽较少引起严重低血糖，轻到中度低血糖发生率为１６％对７％（艾塞那肽对安慰剂）。利拉鲁肽是一种含有谷氨酸侧链的ＧＬＰ一１类似物，半衰期达ｌｌ～１５ｈⅢＪ。在ＬＥＡＤ系列临床试验中，利拉鲁肽显示了良好的降糖作用及Ｂ细胞功能保护作用旧９｜。其他ＧＬＰ一１类似物，如Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ、Ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ等尚在研发中。
西格列汀（Ｓｉｔａｇ｜ｉｐｔｉｎ）和维格列汀（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）是最早应用于临床的ＤＰＰ－４抑制剂，随后其他同类药物如Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ、Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ等也陆续进入临床，尚有多个ＤＰＰ－４抑制剂处于研发之中。西格列汀终末半衰期约
１２．４
时胰升糖素分泌降低，使窄腹血糖（ＦＰＧ）恢复正常。Ｚａｎｄｅｒ等Ⅲ１发现，在２型糖尿病患者中持续６周皮下注射ＧＬＰ．１（４．８ｐｍｏｌ・ｋｇ～・ｍｉｎ“）可降低ＦＰＧ、餐后血糖（ＰＰＧ）和ＨｂＡ…并改善Ｂ细胞功能，提高胰岛素敏感性，减轻体重。由此可认为，基于肠促胰岛激素的治疗是２型糖尿病治疗的合理靶点。
三、肠促胰素在２型糖尿病治疗中的应用近年来，已有大量对肠促胰素生理作用和ｌ临床应用的深入研究，肠促胰素为基础的治疗方案在２型糖尿病中的应用提供了可靠的依据。ＧＬＰ—ｌ通过与其受体ＧＬＰ．１Ｒ结合发挥效应，但内源性活性ＧＩ．Ｐ．１半衰期极短，迅速被ＤＰＰ－４裂解而失活，不能达到２型糖尿病治疗浓度水平。人工合成和修饰的不被ＤＰＰ－４裂解的ＧＬＰ．１类似物（ＧＬＰ．１Ｒ激动剂），具有较长的半衰期和生物活性；ＤＰＰ－４抑制剂，可选择性抑制ＤＰＰ－４活性，阻止内源性活性ＧＬＰ一１裂解，延长其半衰期，提高其血浆水平和效能。因此，ＧＬＰ．１／Ｒ和ＤＰＰ－４都成为以肠促胰素为基础的治疗方案的作用靶点。
目前，已有两种ＧＬＰ．１类似物应用于临床的２型糖尿病治疗：艾塞那肽（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）和利拉鲁肽（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）。艾塞那肽，即人工合成的Ｅｘｅｎｄｉｎ－４，是首个应用于临床的ＧＬＰ一１类似物。Ｅｘｅｎｄｉｎ－４是一种从希拉毒蜥（Ｇｉｌａｍｏｎｓｔｅｒ）唾液中提取的肽类物质，与
ｈ，单药每日１００ｍｇ治疗，可使未经药物治疗的２
型糖尿病患者ＨｂＡ。。降低０．６％～１．０％，降低空腹和餐后血糖，且不增加体重¨３｜。维格列汀是一种高选择的町逆性竞争性ＤＰＰ－４抑制剂，口服后快速吸收不受食物影响，生物利用度约为８５％。口服维格列汀４５ｍｉｎ后可抑制９８％的ＤＰＰ－４活性，２４ｈ后抑制作用仍达６０％¨’。４Ｊ。维格列汀单药治疗５０
ｍｇ
ｑｄ或５０
ｍｇ
ｂｉｄ可使２型糖尿病患者ＨｂＡ，，降低０．７％～１．１％。在Ⅲ期临床试验的综合分析中【３０｜，维格列汀单药每日
１００
ｍｇ治疗２４周，可使未经药物治疗的２型糖尿病
患者ＨｂＡ。。降低１．１％，并显示出了良好的安全性和耐受性，其不良反应发生率与安慰剂相似。在使用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮或胰岛素单药控制血糖不佳的２型糖尿病患者中，加用维格列汀可使ＨｂＡ坨进一步下降０．５％一１．１％。在二甲双胍单药控制不佳的２型糖尿病患者中，加用维格列汀与加用格列美脲、吡格列酮相比，降ＨｂＡ．ｃ作用相似¨３，引Ｊ。此外，长期使用维格列汀，可显著改善胰岛１３细胞的葡萄糖敏感性和胰岛素分泌率，提示其Ｂ细胞功能保护的作用【３引与传统降糖药物相比，ＧＬＰ—ｌ类似物和ＤＰＰ－４抑制剂在具有相似降糖作用的同时，还表现出更优的安全性和耐受性，极少出现低血糖和不良反应。而更值得关注的是，传统口服降糖药虽然能有效控制血糖，但大多数患者
增录９ｂ一３
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最终都会因为胰岛功能下降而需要使用胰岛素；而基于肠促胰岛激素的治疗药物能同时改善胰岛１３细胞和ｄ细胞功能，促进Ｂ细胞再生，存在保护胰岛功能，从而延缓甚至逆转２型糖尿病进展的可能性。ＤＰＰ－４究数据分析结果甚至显示，维格列汀可通过升高肠促胰素水平，增加胰岛素释放，抑制胰升糖素释放，控制ＩＧＴ人群的餐后血糖波动，同时显著改善１３细胞功能¨引。因此，早期应用这类药物可能预防糖尿病高危人群进展为糖尿病。
当然，不断涌现的基于肠促胰素的治疗药物在糖尿病治疗领域的地位究竟有多重要，是否能够作为常这些问题还有待于更多更深入的大型临床研究数据的药物的出现，为彻底解决日前糖尿病治疗现状中面临
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（本文编辑：周昕斌）
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增录９ｂ．４
肠促胰素在血糖稳态调节和2型糖尿病治疗中的作用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
宁光， NING Guang
上海市内分泌代谢病研究所,上海市内分泌代谢病临床医学中心,上海交通大学附属瑞金医院内分泌代谢病科,200025
中华内分泌代谢杂志
CHINESE JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM2010,26(9)
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