慢性硬膜下血肿发病机制与治疗进展
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慢性硬膜下血肿发病机制与治疗进展
刘永刚
综述
林贵军＋
高峰审校
（辽宁医学院校外培训基地航天中心医院神经外科，北京１０００４９）
摘
要：关于慢性硬膜下血肿（ｃｈｒｏｎｉｃｓｕｂｄｕｒａｌｈａｅｍａｔｏｍａ，ＣＳＤＨ）的发病机制，渗透压梯度及半透膜学说已基本被否定，目
前认为血肿外膜反复出血、局部凝血障碍是导致血肿扩大的主要病理基础，因而治疗方法可首选行颅骨钻孔引流术，强调术中反复冲洗，以恢复局部正常的凝血机制；对各种复发的、难治性ＣＳＤＨ目前仍以骨瓣开颅血肿清除术为主要治疗方法。关键词：慢性硬膜下血肿；发病机制；治疗
慢性硬膜下血肿（ＣＳＤＨ）是神经外科的一种常见病，好发于小儿及老年人。虽经多年临床实验研究，但对其发病机制及治疗等的认识迄今仍不是很统一，现就其发病机制研究及治疗的进展作一综述。
１
对该病的形成和演变机制的认识仍不统一。
２．１
ＣＳＤＨ的发生
老年人由于脑萎缩可致蛛网膜下腔扩大，使桥
静脉相对延长并充盈，增加了血管易损性，加之脑萎缩使脑移动范围增大，从而轻微的头部外伤足以
ＣＳＤＨ的流行病学和易患因素
关于ＣＳＤＨ的流行病学资料不多，Ａｓｇｈａｒ等。１
ｏ
引起其撕裂，导致硬膜下积液、积血。关于小儿中ＣＳＤＨ的发生，Ｇｏｌｄｅｎ等‘８一。认为婴幼儿柔弱的颈肌支持着相对较大的头颅、柔软的脑组织飘浮在相对巨大的脑脊液腔中，分娩时对头颅的挤压、击打，看似轻微的震荡即可使桥静脉及蛛网膜等受到强劲的撕扯，从而引起硬膜下腔积血、积液。Ｙａｍａｄａ等１９７９年首次报告了３例ＣＳＤＨ是由外伤性硬膜下积液（ｔｒａｕｍａｔｉｃｓｕｂｄｕｒａ｜ｅｆｆｕｓｉｏｎ，ＴＳＥ）演变而来，转化率达２９．２％。此后ＣＳＤＨ与ＴＳＥ演变的相关性为人们所重视。当硬膜下积液形成并积聚到一定程度和时间后，由于积液中各种炎症介质的作用，尤其是ＩＬ一６和ＩＬ一８，刺激其周围形成一层薄膜，此膜不断增厚并同时伴有新生毛细血管的破裂出血，从而形成ＣＳＤＨ∞’“１。
在ＴＳＨ演变为ＣＳＤＨ过程中，由于腔内血浆和细胞成分的渗出，客观上为修复蛛网膜破损提供了营养要素，且大多数ＣＳＤＨ能自然消失Ｈ’５‘”。，可以认为这种出血是机体通过炎症促动破损蛛网膜修复的一个反应，这个机制，可以称之为“出血性修复机制”。
２．２
报道英国威尔士北部６５岁以上老年人患病率为８．２／１０万。Ｋｕｄｏ等心１报道日本Ａｗａｊｉ岛年患病率为１３．１／１０万，其中６５岁以上组高达５８．１／１
０
万，６５岁以下组则仅为３．４／１０万。Ｙａｍａｍｏｔｏ等口刮４份ＣＳＤＨ资料显示平均年龄在６６．５～７４岁，可见高龄是ＣＳＤＨ一个重要的易患因素，男性占６９．５％～７７．４％，这可能与其易受外伤、缺乏雌激素及其衍生物对毛细血管保护作用等有关。５４％～７４．３％有头部外伤史口’５’…。１０％一３９％患者有酒精滥用史ｏ３’引。凝血性疾病、心脑血管疾病、周围血管病等采用抗凝治疗后也是ＣＳＤＨ的危险因素，约占ＣＳＤＨ的３．８％一Ｉ６．１％［３－５］。脑膜瘤、硬膜下肉瘤、蛛网膜囊肿、血管畸形等颅内病损及导致持续低颅内压的情况如脑脊液分流、腰椎穿刺术、肾脏透析、脑脊液瘘等也被认为与ＣＳＤＨ形成有关∞’７’８Ｉ。产伤、虐待或不恰当的震荡被认为是新生儿及婴幼儿ＣＳＤＨ的重要病因¨一１。偶有报道常染色体显性遗传多囊肾可并发ＣＳＤＨ¨…。
２
ＣＳＤＨ的病理生理
自Ｖｉｒｃｈｏｗ于１８５７年首先描述本病并提出硬
ＣＳＤＨ的发展
关于血肿扩大的机制，Ｇａｒｄｎｅｒ于１９３２年提出
脑膜内层炎性出血是ＣＳＤＨ病因的假说、Ｔｅｅｔｔｒ等在１９１４年提出轻微头部外伤致桥静脉缓慢渗出的理论以来，对其发病机制的争论一直在持续，迄今
收稿日期：２００６—１２—２２：修回日期：２００７—０４—２７
了“渗透压梯度及半透膜学说”，认为血肿液较高的渗透压和血肿包膜的半透膜作用导致了ＣＳＤＨ
作者简介：刘永刚（１９８２一），男，陕西省成阳市人，医师，在读硕士，从事颅脑创伤的临床研究。
＋通讯作者：林贵军，男，硕士生导师。北京航天中心医院神经外科（１０００４９），电话：０１０—８８２００４５２，Ｅ—ｍａｉｌ：ＪＪＭ７２１０８５４＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
・２３３・
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的发展；Ｃｕｓｈｉｎｇ和Ｄａｎｄｙ等则提出“血肿包膜出关系尚未达成一致认识，仍需进一步研究；关于血”的设想。１９７６年Ｉｔｏ¨副通过对ＣＳＤＨ血肿液渗“血肿外膜中的前血管形成、出血”这一理论，仍需透压及其构成的研究，在综合多位学者的研究结果进一步深入研究，提出更有力的证据。
的基础上，基本否定了Ｇａｒｄｎｅｒ的提法并被人们所２．３
ＣＳＤＨ的致病
接受。１“。有研究认为硬膜下间隙血液致炎症介质关于ＣＳＤＨ的致病机制，普遍认为是：ＣＳＤＨ的
如血管舒缓素、缓激肽、血小板活化因子增加，引致病主要在于占位效应引起颅内高压、局部脑受发非特异性炎症反应，这种炎症反应促使来自硬脑压、脑循环受阻、脑萎缩及变性；为期较久的血肿，膜内侧的纤维素形成包膜，并日趋完善。包膜由内包膜可因血管栓塞、坏死及结缔组织变性而发生钙膜、外膜组成；内膜即蛛网膜侧的包膜，其很薄并化，以致长期压迫脑组织，促发癫痫，加重神经功与之粘连不紧，无血管，少有纤维蛋白溶酶原；外能缺失。
膜即靠近硬脑膜的假膜，其较厚并与之粘连较紧，二十世纪九十年代初，有学者提出局部脑血流
其中富于毛细血管及纤维蛋白溶酶原。随着血肿（ｒｅｇｉｏｎａｌｃｅｒｅｂｒａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗ，ｒＣＢＦ）减少和氧代谢障
壁新生毛细血管生长而形成硬膜下假膜，纤维蛋白碍是解释ＣＳＤＨ致轻偏瘫和其他局灶神经症状的溶解酶活化和血凝块的液化，这种反应增强了纤溶一个重要方面。Ｉｋｅｄａ等研究了３８例单侧ＣＳＤＨ病活性，纤维蛋白降解产物不断进入血凝块。血肿液人发现轻偏瘫者皮质运动区和颞上回ｒＣＢＦ肯定减中纤维蛋白原浓度较低、纤维降解产物浓度较高，少。Ｔａｎａｋｅ等研究显示血肿侧豆状核和丘脑比皮部分凝血酶原激酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时质ｒＣＢＦ减少更突出。Ｉｎａｏ等”２０１研究认为，ｒＣＢＦ和间均明显延长，显示血肿内外凝血系统过度活化，临床头痛症状与局灶脑移位关系密切，大脑深部包致使凝血因子显著减少。１“。Ｓｔｏｏｄｌｅｙ等¨４１取ＣＳＤＨ括丘脑ｒＣＢＦ减少导致了偏瘫体征。精神改变、轻各阶段液体在显微镜下均可发现大量红细胞，提示度意识障碍应该与脑干上部移位有关。Ｋｕｗａｂａｒａ反复出血。Ｍｕｒａｋａｍｉ等¨副的研究发现，ＣＳＤＨ患者等旧１。发现ＣＳＤＨ偏瘫病人血肿侧半球循环障碍非在血管内皮细胞受损时血栓调节蛋白表达明显增常显著，显示在尾状核、豆状核和扣带回等区域加，使血液凝固系统受抑制，致使出血趋向于持续ｒＣＢＦ和局部大脑氧代谢率持续减少。因此可以认性。Ｓａｒｋａｒ等。１６。发现在ＣＳＤＨ患者中嗜酸性粒细胞为，皮质下结构的ｒＣＢＦ减少和局部氧代谢障碍在浸润的频度和程度均与血肿的持续时间呈正相关，导致ＣＳＤＨ患者出现轻偏瘫等症状的过程中充担并认为它在这些血肿中的作用可能是刺激高纤溶、了重要的作用。
纤维化或甚至有代谢产物的吞噬溶解和血肿产物３
ＣＳＤ珏的治疗
的吸收作用。Ｓｈｏｎｏ等。１８。发现ＣＳＤＨ病人血管内皮传统的ＣＳＤＨ手术治疗为骨瓣开颅血肿摘除血
生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）在
肿包膜切除术，但其死亡率可高达３０％Ｈ・ｏ，所以血肿液中的平均浓度是血清的２８倍。进一步的免目前这种方法仅用于复发的、机化的、移位脑组织疫组化分析和位点杂交发现，血肿外膜中许多复张困难的ＣＳＤＨ；前囟侧角硬脑膜下穿刺术则用ＣＤ８６阳性巨噬细胞表达了大量的ＶＥＧＦｍＲＮＡ。于小儿的ＣＳＤＨ¨，。。随着的人们对ＣＳＤＨ发病机ＶＥＧＦ在这些细胞中，诱导新生血管形成，这种血管制的深入研究及微创观念的重视。钻孔引流术被通透性高、易反复出血。Ｈｏｈｅｎｓｔｅｉｎ等‘１引认为血肿膜ＭｃＫｉｓｓｏｃｋ和Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ引入，并取得了良好的效的脉管系统处于不稳定状态．新的不成熟血管持续果。１…。直到现在颅骨钻孔冲洗引流术仍被认为是形成，导致大量血浆外渗和反复出血；由此他们提ＣＳＤＨ首选的治疗方法之一。针对单孔钻孔冲洗引出：“血肿外膜前血管形成、出血”理论。Ｋａｔａｎｏ等¨刊流术与双孔钻孔引流术的选择，因为有大量临床研发现ＣＳＤＨ患者血肿液中ＶＥＧＦ、碱性成纤维细胞生究证明的它们疗效基本相同¨…，故现在多数临床长因子（ｂａｓｉｃ
ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）等的浓度
医生采用单孔冲洗引流术。而针对重在“冲洗”还显著高于其血清中的浓度，支持上述观点。
是“引流”的争论一直在持续，Ｏｋａｄａ等‘２２ｏ研究认关于血肿的扩大，“血肿包膜出血、局部凝血障为采用单纯钻孔引流术比单纯钻孔冲洗术的病例碍理论”虽然已经得到了大多数学者的认可，但到住院时间短且复发率低。Ｅｒｏｌ等旧３。研究后则认为底是哪些因子起主要作用及它们之间相互作用的
钻孔冲洗术与钻孔冲洗引流术的疗效相当。
・２３４・
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Ａｗａｉｔ
ＨｏｒｎⅢｏ将“床边扭钻钻孔闭式引流术”应用于ｃｓ—ＤＨ的治疗，取得了一定的效果。目前根据疗效比较为大家所接受的是单孔钻孔冲洗＋闭式引流术，小儿的ＣＳＤＨ则以前囟侧角硬脑膜下穿刺（＋引流）术为首选治疗方法。此外，针对双侧ＣＳＤＨ，Ｋｕｒｏｋａｗａ等拉纠建议应尽早予以双侧同时减压处理，甚至是仅有轻度神经功能缺失的病例；并提出Ｔ１低信号、Ｔ２高低混杂信号者多预示将会迅速恶化，需紧急手术处理，否则后果严重。
然而每种方法都存在有不同的并发症（包括血肿３．７％～３８％的复发率）。为解决术后血肿腔压力急剧变化而易引起并发症的现象，Ａｏｋｉ等提出血肿腔氧气置换的方法，Ｋｉｔａｋａｍｉ等则用二氧化碳进行血肿腔置换，并取得了较好的结果：术后并发症明显减少、住院时间也相应缩短。但笔者认为其理论根据值得推敲，因为无论是二氧化碳还是氧气其吸收多较短（约１—３天）；而术后脑组织的膨胀、血肿腔积液积气的吸收、残腔的闭合一般认为需时较长（约１０～２０天）；故其现实意义仍有待于进一步研究。针对分隔型和机化的ＣＳＤＨ的钻孔冲洗引流效果较差的问题，Ｈｅｌｌｗｉｇ、Ｒｏｄｚｉｅｗｉｃｚ等引入了纤维内窥镜微创治疗，取得了一定的效果。Ｓｈｉｏｍｉ等’２６ｏ在总结前人经验并进行了这方面的实践后，认为采用纤维内窥镜治疗ＣＳＤＨ，能在直视下冲洗清除血肿液，剪切分离假膜、沟通血肿分隔腔，既避免了因盲目运用导管强行分离隔膜牵拉脑皮层血管和假膜中的桥静脉引发的出血，又提高了手术的可靠性和安全性。
４
［９］［８］［７］［６］［５］［３］
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总结
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ｃｙｓｔ．Ｎｅｕｒａｌ
ＣｅｌｌｓＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ，２００
透膜学说基本被否定，目前认为血肿外膜反复出血、局部凝血障碍是导致血肿扩大的主要病理基础，因而治疗方法可首选行颅骨钻孔引流术，强调术中反复冲洗，以恢复局部正常的凝血机制；床边微创钻孔闭式引流术正在为人们所接受；针对各种复发的、难治性ＣＳＤＨ目前仍以骨瓣开颅血肿清除术为主要治疗方法，有待于进一步研究更有效、创伤小的治疗方法。
（９）：１０１７—１０２７．
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ｈｅｍａｔｏｎｍＳｕｒｇ
ｃａｓｅｓ
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Ａｍ．２０００，
泌乳素腺瘤药物治疗耐药性的分子机制研究
田立强
综述
吴哲褒吴近森审校
温州医学院附属第一医院神经外科（３２５０００）
摘
要：泌乳素腺瘤是激素分泌性垂体腺瘤中最常见的一种，药物即多巴胺受体激动剂是首选的治疗方法，其中溴隐亭
是代表性药物。泌乳素腺瘤的耐药性是多因素、多机制造成的，其直接原因是多巴胺Ｄ２受体数量下降，或受体亚型Ｄ２Ｓ／Ｄ２Ｌ的比例下降。而多巴胺Ｄ２受体水平下降的原因包括：ｍＲＮＡ交替剪接修饰缺陷、腺苷酸环化酶活性下降及Ｄ２Ｒ基因调控因子（如ＮＧＦ水平）的影响等。
关键词：泌乳素腺瘤；溴隐亭；耐药机制；多巴胺Ｄ２受体
泌乳素腺瘤占垂体腺瘤的４０％～６０％，是激素分泌性垂体腺瘤中最常见的一种，临床表现在女性为闭经一泌乳和不育，男性为阳萎／性功能减退等。实验室检查血浆中ＰＲＬ水平升高。药物即多巴胺受体激动剂被认为是泌乳素腺瘤的首选治疗方法…，多巴胺受体激动剂通过与多巴胺Ｄ２受体亚型结合能够抑制正常和肿瘤ＰＲＬ细胞的分泌和增殖，从而缩小肿瘤体积和降低血清泌乳素水平。目前在国内，溴隐亭（多巴胺Ｄ１和Ｄ２受体激动剂）仍然是高泌乳素血症患者的首选治疗。在临床治疗过
收稿日期：２００６—１２—１９：修回日期：２００７—０５—２１
程中大约８％～２５％的病例经溴隐亭治疗后出现耐药性现象嵋。。与其治疗有效作用相对应，对溴隐亭的耐药定义为ｐ３：垂体腺瘤体积缩小≤５０％，血清泌乳素水平治疗后仍高于正常。对于溴隐亭耐药的机制，下面将从分子水平加以综述。
１
多巴胺受体水平的变化
到目前为止，已知的５种多巴胺受体（Ｄ１～
Ｄ５）基因全部被克隆成功，根据５种受体亚型的结构特征和药理作用，将他们分为Ｄ１受体家族（Ｄ１和Ｄ５受体）及Ｄ２受体家族（Ｄ２、Ｄ３和Ｄ４受
作者简介：田立强（１９７６一），男，住院医师，在读硕士，主要从事颅内肿瘤的基础和临床研究。
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