抗菌药物滥用及细菌耐药性现状与对策

面38例, 全部治愈。3　结语

综上所述, 中医及中药外用制剂治疗烧伤残余创面已受到广泛的重视和发展, 它具有来源丰富、价廉、使用方便、疗效高、疗程短、见效快的特点, 并不受时间、地点的限制, 配合水疗清洁创面后换药效果更佳; 但中医药治疗抗感染作用较弱, 分泌物易积聚创面需要及时清除, 换药次数增多, 医生的工作量较大。所以需要不断地寻找更为理想的药物及剂型。

[参考文献]

[1]　曾家耀1中药外用制剂治疗烧伤的研究近况[J]1广

[11]　王　峰, 朱志祥, 汪道新1清疡膏对烧伤残余创面的

治疗作用[J]1安徽医药,2001,5(3) :18921901

[12]　王德华1三黄珍珠膏治疗烧伤感染及残余创面86例

观察[J]1实用中医药杂志,2000,16(8) :331

[13]　梁清国, 李　梅, 黎海辉, 等1烧伤四号与rhEGF 治

疗烧伤残余创面248例分析[J]1中华现代中西医杂志,2003,1(5) :4221

[14]　李　慧, 李秀丽, 侯松治, 等1生肌膏治疗烧伤残余创

面72例分析[J]1中国误诊学杂志,2003,3(3) :4441

[15]　曾屈波1中药浸浴治疗烧伤残余创面28例效果观察

[J]1广西医学,2001,23(5) :1173211741

[16]　邱健钦, 陈　珍, 詹笑春1余创面245例分析[J],2005,27(2) :

10421

], 1中药喷浸治疗顽固性烧

西医学,2003,25(11) :21771

[2]　高步营1由残余创面形成引发的哲学思考[J]1中国

烧伤创疡杂志,2000,12(2) :622631

[3]　詹剑华, 李国辉1]1中华临床医学杂志,2006,7(2) :661

易　凡, 刘　洪, 黄道强, 等1愈创散治疗烧伤残余创

析[J]1(2[4]　栾耀芳, , 18MRS 的

面效果观察[J]1人民军医,1999,42(12) :70127021

[19]　虞俊杰, 周红梅, 杨敏杰, 等1锡类散在大面积烧伤残

抑菌性研究[J],45(11) :741

[5]　李　仝1[J]1中

余创面中的应用体会[J]1交通医学, 2003, 17(3) :

2841

[20]　李金玺, 谷才之, 王锡华, 等1新疆民药黄松散在烧伤

国医药学报,2001,16(3) :292321

[6]　王　嵩1中草药抗细菌感染的研究[J]1北京中医杂

残余创面的应用[J]1新疆中医药,1999,17(4) :212

221

[21]　杜传义, 李永英1三黄生肌油治疗残余创面的体会

[J]1中医外治杂志,2000,9(6) :421

[22]　杨建刚, 徐立磊, 王　雷1紫草油纱布在中晚期烧伤

志,2002,21(4) :24922511

[7]　李海勇1自然烧伤膏Ⅲ号治疗残余创面31例[J]1河

南中医,2003,23(8) :501

[8]　王俊生, 董长青1中药治疗烧伤残余创面56例[J]1中

华实用中西医杂志, 2005,18(1) :1331

[9]　刘发生1M EBO 治疗烧伤残余创面的体会[J]1中国烧

残余创面中的应用[J]1齐鲁护理杂志,2004,10(9) :

7071

[23]　蒋云祥, 苑国学, 韩金春, 等1中药油纱布治疗植皮术

伤创疡杂志,2004,16(1) :422431

[10]　陈　朗, 周国富, 吕志敏, 等1创灼膏治疗烧伤残余创

后残余创面38例[J]1临床军医杂志,2003,31(1) :

10621071

面127例疗效分析[J]1川北医学院学报, 2005, 20

(1) :312321

抗菌药物滥用及细菌耐药性现状与对策

孔　媚1, 薛团梅2

(11福建省南平市第二医院, 福建建阳　354200;21福建省福安医药有限公司, 福建福安　355000)

[关键词]　抗菌药物; 滥用现状; 细菌耐药性; 解决方法

[中图分类号]　R96913　[文献标识码]　A 　[文章编号]　1001-5639(2008) 01-0060-04

目前, 我国已是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一, 每年约有8万人死于抗菌药物滥用; 我国细菌耐药也已相当严重, 耐药的大肠埃希菌、金黄色球菌、肺炎球菌的比例分别高达50%、60%和70%, 更为严重的是, 多药耐药病原体的出现使临床治疗中抗菌药物的选择出现困难。细菌耐药现象之60

所以日趋严重与滥用抗菌药物有着密切的关系。为此,2004年国家药品食品监督管理局、卫生部就联合发文, 要求在全国范围内开展“加强抗菌药物监管, 促进合理用药”宣传活动, 同时规定从2004年7月1日起非O TC 目录的抗菌药物在药店必须凭处方销售或购买。

1　抗菌药物滥用现状和因素

111　抗菌药物滥用现状　当前, 滥用抗菌药物主要

表现在医药界、家庭、农业和畜牧业及其他方面。在医药界存在五个误区:一是用药不对症, 未进行必要的细菌培养与药敏试验; 二是无明确适应症而用于治疗病毒感染性疾病; 三是无明确指征的预防性用药; 四是用法, 用量不当, 未遵循最小有效剂量, 最短必须疗程的原则; 五是过度使用高档或广谱抗菌药物。在家庭, 滥用抗菌药物主要表现为随意性和不规律性, 甚至同时服用多种抗菌药物, 导致细菌对多种抗菌药物产生耐药性。在农业和畜牧业, 据美国统计, 每年生产约23000吨抗菌药用于人类疾病治疗和用于农牧业各占一半。近些年, 抗菌药又作为杀菌药在清洁剂中使用。112　抗菌药物滥用因素　机构、合理用药, 药物时, , 或无明确适应症, 或无明确指征等。另外药品的虚高定价和药品生产企业的过剩所导致的药品临床促销活动, 致使一小部分医生不顾病情的需要而多用高档抗菌药物。二是群众认识模糊, 自我诊断, 自购药品。2000年国家实行的药品分类管理给群众购药带来了便利, 但在药店不凭处方即可随意购买抗菌药物也造成了群众滥用。三是管理缺陷, 宣传不到位。目前医疗管理制度存在一些缺陷, 卫生行政部门对医疗机构合理用药监管不到位, 对医师处方缺乏有力的技术和行政干预措施。2　细菌耐药的严重性和因素

抗菌药物滥用不仅使毒副反应和二重感染发生的机会增多, 同时造成巨大的资源浪费。最为严重的危害是造成微生物尤其是细菌对抗菌药物耐药(drug resistance ) 。事实证明, 临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株, 而且不少致病菌还会对多种抗菌药物呈现耐药性, 即“多重耐药性”。211　细菌耐药性及其发展　早期细菌耐药的表现

性菌。20世纪80年代后期至90年代, 革兰阴性杆

菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β2内酰胺酶(ESBL s ) 和诱导性β2内酰胺酶(Amp C 酶) 可水解包括氧亚氨基类(头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等) 在内的大多数β2内酰胺类抗菌药。多数产ESBL s 菌株为多重耐药株, 对多种抗菌药包括氟喹诺酮类药耐药。产AmpC 酶的多重耐药菌株对β2内酰胺类抗生素/酶抑制复合物也耐药。另外一个难题是革兰阳性球菌中也出现了非常难治的多重耐药菌感染, 包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA ) 和耐甲氧西林凝酶阴性葡萄球菌(MRCNS ) (PRSP ) 及万古, 又出现了耐万古2林可霉素B 的β2溶血性化脓性链球菌等。212　影响细菌耐药性的因素和特点　细菌通过天

然耐药和获得性耐药两种机制对抗菌药产生耐药。天然耐药是指细菌固有的抵抗抗菌药的能力, 细菌通过产生使药物失活的酶, 改变膜通透性阻滞药物进入, 改变靶结构或改变原有代谢过程而产生。获得性耐药是细菌变异的结果。抗菌药大量应用时, 在巨大的选择压力下, 大量的耐药菌被选择, 敏感菌被淘汰。耐药基因可以通过转化、转导、接合等方式在细菌间转移, 使新的细菌获得耐药性。21211　革兰阳性菌　(1) 葡萄球菌由于产生β2内酰胺酶, 可对β2内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性。高度耐药的MRSA 和MRCNS 耐药机制相似, 主要是增加了一个由染色体上基因mecA 编码的、特有的青霉素结合蛋白PB P 22a , 它与抗菌药结合的亲和力极低。细菌对糖肽类抗生素(万古霉素及替考拉宁) 以外几乎所有常用抗菌药都耐药。(2) PRSP 耐药性的产生主要是青霉素结合蛋白PB Ps

主要为某种细菌对某类药物耐药, 如1950年日本报道80%～90%的志贺氏痢疾杆菌对20世纪40年代临床广泛应用的磺胺类药物耐药。20世纪60年代、70年代, 金黄色葡萄球菌和一般的肠道革兰阴性杆菌由于能产生β2内酰胺酶使青霉素类和第一代头孢菌素抗菌作用下降。但上述耐药菌大多可被其后开发的一些抗菌药物控制。20世纪80年代以后细菌耐药性逐步升级, 从革兰阴性菌发展到革兰阳

的改变, 具有多重耐药性, 它的某些菌株对青霉素、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、利福平均耐药, 治疗上可选用第三代头孢菌素类, 大剂量阿莫西林+酶抑制剂及万古霉素, 另新喹诺酮类药物(如加替沙星、莫西沙星等) 可作为候选药物。(3) VRE 对许多抗菌药呈天然耐药, 由多种基因引起, 目前已知四种, 即VanA 、VanB 、VanC 和VanD 。其中含VanA 、VanB 的肠球菌对万古霉素中高度耐药, 可选择达福普汀/奎奴普汀治疗。含VanC 的肠球菌对万古霉素低水平耐药, 对替考拉宁敏感。21212　革兰阴性菌　革兰阴性菌主要是指临床上常见致病菌, 包括铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、肺炎

61

克雷伯菌及阴沟肠杆菌等。(1) 铜绿假单孢菌其多重耐药的主要机制是主动外排系统, 其他包括PBP 的亲和力降低, 产生多种β2内酰胺酶和外膜通透性屏障, 对头孢曲松和氨曲南高度耐药, 临床治疗可选用头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、亚安培南/西司他丁、阿米卡星、左氧氟沙星等。(2) 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌, 它们是ESBL s 最常见的细菌。携带ESBL s 基因的质粒上可同时携带氨基糖苷类和喹诺酮类等多种药物的耐药基因。对此两种细菌抗菌活性较强的抗菌药有碳青霉烯类抗生素及β2内酰胺类抗生素+酶抑制剂及头霉素类抗生素(如头孢西丁) 。(3) 阴沟肠杆菌主要耐药机制是产生ESBL s 和AmpC 酶, 对第三代头孢菌素+酶抑制剂、头霉素类、哌拉西林/三唑巴坦耐药, 四代头孢菌素类过敏。3　方购买, 以及各地实施的药物集中招标降价等措施,

这些措施说明了治理抗菌药物滥用行为开始逐渐重视并逐步落实。(3) 信息网络的建立。细菌耐药资料对指导临床合理用药极为重要, 因此, 应建立政府和医疗机构的信息网络, 承担耐药性和抗菌药物应用的流行病学监测, 为耐药性的有效遏制提供信息。如:北京、上海等城市建立的细菌耐药监测中心已运转十余年, 每年公布资料, 修正合理用药指南, 使临床医生及时了解本地区常见致病菌的种类及对常用抗菌药的敏感与耐药状况, 以确定相应感染的首选与替代药, 规范临床用药, 效, 312) 抗菌药物的合理、它的关键步骤是抗菌药物体外药敏实, 其次是根据抗菌药药代动力学和药效学选择最优化疗法, 再者可将抗菌药物进行分线使用。①抗菌药物的体外药敏试验和细菌培养。抗菌药物的体外药敏试验和细菌培养是临床常用测试细菌对抗菌药物耐药性和敏感性的方法, 它可以提高病原学诊断水平, 是临床医生积累应用抗菌药实践经验的基础及临床提供选择有效抗菌药物的重要依据。但一般医院不积极建立基本的病原诊断常规, 药敏试验方法又落后, 出结果时间长, 进口的细菌分析鉴定与药敏试验测定仪收费又较高, 病人难以承受。对于细菌感染, 特别是中重度感染应规范的从相应临床标本中培养、分离、鉴定病原菌, 测定其药敏, 从而选择疗效最好的抗菌药。②抗菌药物的药代动力学和药效学。抗菌药物的药代动力学参数有分布容积、生物半衰期、药物清除率、生物利用度等, 应根据这些参数并结合TDM 来制定合理的用药方案。从药效学考虑, 抗菌药可分为时间依赖型和浓度依赖型。时间依赖型杀菌剂β2内酰胺类和大环内酯类用药关键是使感染部位的药物浓度在用药间歇期尽可能高于M IC , 使用这类药物要给予足够剂量和用药次数, 一般应用每12h 或6～8h 1次(长效药物除外) 。浓度依赖型杀菌剂氨基糖苷类、喹诺酮类, 前者对多数革兰阴性杆菌和金葡菌呈现峰浓度依赖性杀菌活性, 在治疗中和治疗后呈现谷浓度依赖性的可逆性肾毒性和不可逆性耳毒性, 主张每日1次给药以获得最大峰浓度和最低谷浓度。氟喹诺酮类一般给药间隔是12h 1次。③抗菌药优化疗法。随着抗菌药新品种的不断发现和对其作用机制研究的不断深入以及时间生物学、时间药理

物。从目前来看, , 而遏制抗菌药物滥用才是减少细菌耐药性的主要措施。311　抗菌药物研究进展[1]　(1) 针对产生灭活酶或钝化酶而导致的耐药, 研究开发新的稳定性高的药物及新的酶抑制剂。(2) 破坏耐药基因, 恢复药物的敏感性。(3) 开发与应用抗菌疫苗是控制感染性疾病的最好手段, 如脑膜炎双球菌疫苗、肺炎双球菌疫苗等已应用于临床。312　抗菌药物滥用应对策略31211　政府的卫生政策　(1) 重视和加强抗菌药物滥用的危害性宣传。我国政府的宣传机构和媒体必须深入广泛宣传不合理使用抗菌药物的危害性, 可运用宣传画、印发合理用药小册子、开展各种咨询活动以及利用电视、广播、报刊等宣传抗菌药物的基本知识和合理用药知识, 提高全民合理用药的意识。(2) 制定相关的干预措施。可以借鉴国外的先进做法, 制定我国抗菌药物应用的干预措施及一整套合理用药的资料。如卫生部出台的《抗菌药物临床应用指导原则》对于临床抗菌药物的使用起到规范性作用, 新的《处方管理办法》建立了医、药、护之间良性互存, 合作, 用药干预制约机制。干预措施还包括限价和限售等, 如2003年9月19日的第13次药品降价至2007年5月15日的最近一次药品降价为止, 在5年内, 国家发改委推动药品降价12次, 每次降价幅度都可圈可点。还有, 从2004年7月1日起, 所有在零售药店出售的抗菌药品必须凭医生处62

学的研究的纵深发展, 使传统的给药方案有了相应的改进。(a ) 序贯疗法:序贯疗法通常是指抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗的方法。临床一般要选择药效相同、副作用最小、口服吸收好、生物利用度高, 具有与注射用药相当的抗菌谱和疾病相关的微生物的抗菌活性, 半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物。该疗法适用于治疗社区获得性肺炎、泌尿感染、骨髓炎、盆腔炎、皮肤和软组织感染等病症, 多选用头孢类和氟喹诺酮类抗菌药。(b ) 时间攻击差疗法:时间攻击差疗法是指联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用有重要影响。如对MRSA 合用磷霉素(FOM ) 与氟氧头孢时, 先给磷霉素,1h 后再给氟氧头孢, 出现的杀菌作用最强,PA E 持续时间也最长。(c ) 最强疗法:淋菌性(尿道) 宫颈炎, 用费用2价, 克拉霉素比左氧、率最低, 。(d ) 降阶梯疗法:, , 即可有针对性换用窄谱抗菌药。适用于ICU 中疑是耐药菌感染者及具有死亡危险者。④抗菌药物分级使用。抗菌药物按非限制、限制及特殊使用三类进行分级管理, 抗菌药物在不同的医师范围内使用, 既减少了细菌耐药性又减轻了病人的经济负担。一般对轻度与局部感染患者, 可由医师首选非限制使用抗菌药物治疗; 严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时, 可经主治医师同意并签名后选用限制使用抗菌药物治疗。特殊使用抗菌药物应具有严格临床用药指征, 经抗感染或有关专家会诊同意, 由具有高级专业技术职务任职资格医师签名使用。同时, 医院应成立临床用药督导小组定期检查, 保证抗菌药物分级使用制度的有效实施。⑤抗菌药物循环使用。2004年10月, 卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部三家联合发布的《抗菌药物临床应用指导原则》就已经下发给各级医院, 明确规定要根据本医院常见病原菌的耐药谱, 有计划的

将抗菌药物分期分批交换使用, 以防止过快产生细

菌耐药。2007年9月份福建省细菌耐药性监控中心对全省13所医院的细菌药物敏感性调查分析, 革兰阴性菌对哌拉西林、头孢塞肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛钠、环丙沙星等耐药率超过50%。建议在全省范围内禁用上述抗菌药物治疗G -菌(头孢曲松治疗脑膜炎球菌感染除外) , 直至监控中心的药敏结果显示其耐药率低于30%方可恢复临床应用。(2) 抗菌药物耐药性监测。近年来, 我国临床分离细菌的耐药性出现快速增长, 尤其是医院内感染的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌。、。, 68。, 为抗菌药的经验性用药及时提供准确依据。(3) 临床药师查房制度。抗菌药滥用的源头主要在医院医师拥有药品处方权, 医师的药学知识结构与素养对抗菌药合理应用起着决定性的作用。但目前存在的问题如薄弱的基础教育、局限的“传帮接带”、不完善的药品说明书及没有权威的可供查询的药学信息数据库, 限制了医生药学知识的获取和不断更新, 又因市场经济的影响导致少数医生滥用抗菌药物。

临床药学的主要职责是参与临床合理用药, 进行治疗药物监测, 监测药物不良反应和从事药品的咨询服务等。临床药师深入临床科室参与会诊、危重患者的救治及病案讨论, 协助临床医生制定个体化给药方案, 对护士进行抗菌药物的溶解、稀释、配伍禁忌等知识的指导, 同时开展药物不良反应监察工作, 从而为正确评价和筛选抗菌药物提供依据。

[参考文献]

[1]　高美英1抗生素耐药性的起源、传播和对策[J]1抗感

染药学,2005,2(1) :31

63