重要重要-----可吸收止血材料的研究现状及临床应用

第27卷　第2期2008年　4月北京生物医学工程

Beijing B i omedical Engineering Vol . 27　No . 2Ap ril 　2008

・综　述・

可吸收止血材料的研究现状及临床应用

于美丽　杜智

摘　要　简要综述了近年国内外主要的可吸收止血材料包括可吸收纤维蛋白胶、氧化纤维素、氧化再生纤维α-氰基丙烯酸酯类组织胶、素、壳聚糖、可吸收性明胶海绵和明胶纤维网、微纤维胶原和胶原纤维网、海藻酸钙纤维的组成、止血机理、止血性能、研究现状及临床应用, 展望了可吸收止血材料未来的发展趋势。对医生了解医用可吸收止血材料的止血特性、掌握正确的使用方法、充分发挥其止血效果, , 同时, 对医用材料工作者进一步研究止血材料提供了参考。

关键词　可吸收止血材料; 止血效果; 止血机理

中图分类号　R318. 04　　　　文献标识码　A 　　　　10022008) 0220208204

The research st a tus and cli n i ca l appli ca a ti c agen t 　YU M eili, DU Zhi 　The Third Central Hospital of T ianjin, T ianjin 　【Abstract 】　the compositi on, mechanis m s and p r operties of several ads orbable he mostatic a 2

gents, such as fibrin cellul ose, oxidized regenerate dcelul ose, chit osans, cyanoacrylate, gelatin s ponge, gel 2f oa m , m ier ofibrillar collagen, colagen fleece, calciu m alginate . A s well as , the research status and clinical app licati on of the agents are p resented . The devel opment tendency of abs orbable he mostatic agent is f orecasted . Its values t o surgeon are e m 2bodied in comp rehending the he mostatic characteristic on ads orbable he mostatic agents in the r ound, making use of it, accu 2rately . A t one ti m e, the researcher of medical materials field can refer t o it .

【Key words 】　ads orbable he mostatic agents; he mostasis effect; he mostasia mechanis m

在各种外科手术中, 减少出血, 缩短手术时间, 对患者预后有着重要的影响。近年来医用可吸收止血材料引起了各国医学界和产业界的高度重视, 许多大型医药公司都力图研制开发出自己的新型止血材料, 如奥地利林茨市Hafs Lund Nycomed 医药公司研制开发的Taehocomd 可吸收创面止血封固剂、Gelfix 止血材料以及Surgieel 再生纤维素止血材料

血作用主要是用高浓度的纤维蛋白原(80mg/m1) 和凝血因子复制机体凝血的第3阶段, 凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白, 使血液凝固, 从而达到止血目的。此外由于纤维蛋白胶具有良好的止血、黏合性能和组织相容性, 可有效减少术中出血量及输血量; 由于其止血作用不依赖血小板或凝血因子, 因而对合并有凝血功能紊乱的实质器官出血非常适用。在心脏冠状动脉搭桥术关胸前, 对前纵隔喷纤维蛋白胶能减少围手术期出血, 尤其适合于凸凹不平的深部创面止血。实验观察证明, 肝裂伤使用纤维蛋白胶一般6～10s 可立即止血, 切除部分肝组织后由于出血创面较大, 需要用2次或3次才能完全止血。对于大的创面出血, 尤其是动脉出血, 由于不能压迫止血, 必须辅以其他材料。目前已制成了可吸收纤维蛋白胶干敷料和纤维蛋白胶止血绷带, 在选择性肝切除出血部位用纤维蛋白胶将胶原片覆盖控制出血, 此法效果更好。使用可吸收纤维蛋白胶时必须注意不能进入血管内, 以防止血栓形

等。目前常用的可吸收止血材料有纤维蛋白胶、明

胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、壳聚糖及藻酸钙纤维等。它们的作用机理和使用方法不尽相同, 止血效果也有差别。

1　可吸收纤维蛋白胶

可吸收纤维蛋白胶(fibrin glue, FG ) 由纤维蛋白原(含X Ⅷ因子) 、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成, 止

基金项目:天津市科委基金(0613800) 资助

作者单位:天津市第三中心医院肝胆疾病研究所(天津　300170) 作者简介:于美丽, 女, 研究员

成。术区尽可能保持干燥, 局部温度保持在37℃左

右, 使用该剂后局部应压迫3～5m in, 以免纤维蛋白胶在聚合前被血流冲走。由于需要一定的凝固时间, 纤维蛋白胶不适用于动脉和较大静脉出血的止血。

[1]

Tuthil D. 等报道了五种局部止血材料在老鼠肾脏出血模型中的性能。首先把Sp rague 2Da wley 成年公鼠用2000I U /kg的肝磷脂I V 做抗凝血处理, 再把老鼠麻醉, 暴露肾脏, 用止血材料对肾脏切口进行实验。止血材料分别为通过管子使用的纤维蛋白胶(FG ) 、未加凝血酶的喷剂型纤维蛋白胶、吸收有1000I U /ml 凝血酶溶液的明胶海绵、吸收有300I U /m l 凝血酶溶液的明胶海绵和干明胶海绵等, 研究的主要指标是止血能力、出血量、短期生存能力、动脉平均压力的维持。五种经处理的局部止血材料中两组FG (纤维蛋白胶) 和GS (gelatin s ponge ) l FG 比GS 组有更少的出血量、、维持了更高的动脉平均压力。

[2]

2002年7月, B. S . Kheirabadi 等报道了Gel 2foa m 、Avitene 、Surgicel 、Fl oSeal 普通局部止血材料与纤维蛋白胶在兔子大动脉愈合中的比较研究。首先对兔子进行抗凝血剂处理, 再对横切的腹部大动脉断口进行缝合, 当血液流动恢复时, 血液用纱布吸收并测量出血量。手术后四周, 对存活下来兔子的修复血管从组织学上进行检测。实验结果表明:在上述四种实验材料中FG 是最有效的止血材料, 对大动脉缝合处产生立即和持续的止血效果。这种高功效部分归因于材料强的组织黏附性能。FG 的应用可以使接合处更易结合同时缩短血管手术的持续时间。

可吸收纤维蛋白胶作为体内止血材料的不足之处是成本高、可能带来人体或动物血源性疾病感染[4]

等。

血。氧化再生纤维素(oxidized regenerate dcelul ose, 商品名Surgicel ) 与氧化纤维素止血机制相同, 均具有良好的组织相容性, 柔软而菲薄, 易于包、敷、填塞等操作, 密切接触伤口后, 可使血液凝血成分聚集在其周围, 在2～8m in 完成止血。由于可以吸收, 常用于手术创面出血以及渗血不易停止的部位, 如骨面渗血等。

氧化再生纤维素与氧化纤维素两者的纤维松散, 被机体吸收较快, 故可能引起再出血。但将氧化再生纤维素用于扁桃体摘除术可获得良好的止血效果。[4]

作用, Naga matsu 等在神经, 而它pH 值回复到7. 42时又会消失。这一实验结果提示氧化纤维素的酸性可能引起神经纤维变性, 应避免对外围神经直接使用大量氧化纤维素。为解决高酸性对神经原的影响而又不降低氧化纤维素的止血作用, 对材料进行改性成为解决的有效方式之一。

[5]

Steveer 等对氧化纤维素材料进行改良研制了一种钙改性的氧化纤维素止血剂, 该产品不但生物吸收性良好而且止血作用优于氧化纤维素。

氧化纤维素和氧化再生纤维素的吸收时间随用量和吸收的血量多少, 以及局部组织的性质而定, 一般为3～6周。亦有报道氧化再生纤维素在骨腔及颅内由于吸收血液使体积膨胀而产生压迫神经症状。氧化纤维素有很强的吸水性, 潮湿因素有损其止血作用, 使用时应保持手套、器械干燥光滑。

目前临床上使用的可溶性止血纱布, 在国外又称速即纱Surgice1, 是一种再生氧化纤维编织纱块,

[6]

属于羧甲基纤维素类止血材料。Surgice1贴敷后10s 即于接触处快速溶解, 1～3m in 创面渗血逐渐减少至停止变为胶体, 此时黏附力变强, 但与活动性出血创面的黏附力较差, 止血时间的长短与创面渗血

[7]

量、出血量及创面部位、个体差异有关。伍尚敏研究结果显示使用Surgice1术后观察伤口及创面无再出血、渗血、感染、液化及异物反应, 周围无红肿、硬结和皮疹。留置引流的伤口, 引流液无特殊。取皮区于两周打开, 发现贴敷Surgice1处较传统凡士林油纱覆盖处, 表皮愈合光整。对手术伤口的愈合无明显影响, 均未发现过敏、感染等不良反应。

2　氧化纤维素和氧化再生纤维素

氧化纤维素(oxidized cellul ose, 商品名oxyee1,

OC ) 是一种可吸收性局部止血材料, 有着棉纱的外观和质地。氧化纤维素是由棉纤维经一氧化氮氧化而成, 止血机制是具有酸性的羧基与血红蛋白中3+

Fe 结合, 形成棕色胶块, 封闭毛细血管末端而止

Surgice1是一种水溶性全吸收中性纤维素, 具

备很好的水溶性, 对水和盐水有极强的亲和力, 当它

溶于水后形成一定黏度的水性胶体, 为其本量的4～5倍, 从而膨胀填补创面空隙或压迫血管达到止血目的; 对血红蛋白有显著的亲和力, 遇血后能快速

3+

溶解, 与血液中的Fe 形成胶体颗粒, 加速血液浓缩, 使其黏度增大进而减缓血流, 并可封闭或堵塞血管断端, 使出血停止; 溶解后的纤维素还可活化多种凝血因子、凝集血小板, 起到凝血作用, 进而达到止血目的; 溶解后的纤维素膨胀呈半固体半透明胶胨状可保护创面促使愈合, Surgice1最终在人体内分解为单糖而被吸收。

3　壳聚糖类止血材料

Kl okkevold 等发现壳聚糖(chit osans ) 促进血管内皮生长、用, 在体内可被完全吸收天然高分子化合物, 。动, 安全性相当于砂糖(LD 为16g/kg ) 。壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物, 是一种多聚糖物质, 化学名称为B (1-4) -2-氨基-2-脱氧-D -葡聚糖。壳聚糖的基本单位是葡萄糖胺, 而葡萄糖胺是人体内存在的物质, 因此, 壳聚糖与人体细胞有良好的亲和性, 无排斥反应, 生物相容性好, 可以生物降解, 并有

[8]

止血作用。壳聚糖的止血性在于壳聚糖带有一定量的电荷, 它的分子可以直接将创面上的红细胞连接在一起, 促使血液凝固, 从而达到止血效果。此外, 还有抑制多种细菌和真菌生长的作用, 由壳聚糖做成的创面敷料还具有吸水透氧性, 使得敷料下的创面组织可以得到足够的氧分压, 有利于上皮细胞从周围爬行, 抑制成纤维细胞的生长的功能, 所有这些特点都赋予它作为创面止血材料的良好性能。但是, 由于壳聚糖本身止血作用有限, 对于广泛出血创面的止血效果不很理想, 常采用复合其他止血剂方

[14～16]

法如凝血因子、氯化钙等。

[9]

赵宏霞等利用胶原蛋白和壳聚糖制备了复合膜, 大大降低了止血海绵的成本; 且该复合膜止血作用良好, 也是一种较好的止血材料。

于1949年合成, 1959年Cover 发现了其在外科手术中可以黏接机体组织而引起人们的广泛注意。四十多年来先后有近十种α-氰基丙烯酸酯类组织胶在国外投入临床试用。鉴于某些α-氰基丙烯酸酯类不同程度存在组织毒性、刺激性, 目前国内外临床使

α-氰基丙烯酸正用较多的是n -氰基丙烯酸乙酯、

α-氰基丙烯酸正辛酯, 并已被证实无毒、丁酯、无致癌性、组织相容性好且止血作用显著。1999年加

[10]

拿大学者比较了α-氰基丙烯酸正丁酯与α-氰基丙烯酸正辛酯在治疗儿童面部裂伤方面的效果, 证实二者基本一致, 。我国在20世纪60-氰基丙烯酸正丁酯。, -、止血, 获得了广。90年代初, 第三军医大学野战外科α-氰基丙烯酸异戊酯(复方5o5i ) 用于103例创伤伤口清创止血、伤口闭合获得一定成效, 黏合止血在

[11]

60s 内。2003年有学者采用气雾剂型α-氰基丙烯酸烷基酯组织胶直接喷洒到猪大面积渗血伤口内, 结果在数秒内完全止血; 而对伴有大动脉出血的伤口采用伤口近心端先扎止血带临时止血, 擦干伤口内血迹后向伤口喷洒该组织胶, 10m in 后放松止血带的止血方法止血成功率高, 副作用小, 是较为理

[12]

想的止血方法。

5　可吸收性明胶海绵和明胶纤维网

明胶海绵(gelatin s ponge ) 的多孔结构可吸收重于自身45倍的血液, 并激活血小板, 促进凝血块形成, 达到止血目的。它与凝血酶合用可提高止血效果, 因此, 有人在使用明胶海绵时, 先用100u /m1的凝血酶浸透, 用前排除过多的凝血酶液, 干纱布压迫30s 即可达到止血效果。在脊柱手术时较未用凝血

α-氰基丙烯酸酯类(cyanoacryl ate) 组织胶4　

α-氰基丙烯酸酯(cyanoacrylate ) 最早由A rdis

酶浸渍的明胶海绵减少出血61%～75%。在骨松

质出血部位将1g 明胶粉加4m l 生理盐水制成明胶糊剂, 可减少出血达75%。这可能是因为糊剂能充填入骨质孔隙内促进血液凝固。明胶的缺点是可能增加伤口感染, 尤其是污染的伤口。另外, 黏附性较差, 易脱落, 用于内脏止血最好用丝线固定。由于明胶海绵需机体的凝血因子参与才能止血故对凝血机

[13]

制障碍者止血效果不理想。

2000年刘宿等探讨了明胶纤维网(gelf oa m GF )

在浅表创面、深部创面和实质脏器三类不同出血创

面的止血效果, 并与氧化纤维素(OC ) 、明胶海绵(GS ) 和医用纱布进行了对比。临床观察结果表明, 浅表创面、内脏渗血创面各组止血时间无显著性差异, 深部创面对比中GF 组与OC 和GS 组比较其止血时间有显著性差异。扫描电镜显示, 明胶纤维网组有致密结构, 而OC 和GS 组均有较大网眼结构, 因此, 明胶纤维网的止血效果比结构疏松的氧化纤维素和明胶海绵的更好。此外, 牛金柱等于2001年对明胶纤维网(GF ) 黏附性及生物吸收性进行了研究, 用氧化纤维素(OC ) 、明胶海绵(Gs ) 作对照, 结果表明GF 和OC 与创面的黏附力在10mmHg 、20mmHg 、30mmHg 、40mmHg 4种不同压力下明显大于GS, GF 随压力的增加黏附力逐渐增大, 而OC 随压力的增加黏附力无显著变化。此外, GF 反应轻, 吸收性也好, 87　海藻酸钙纤维

海藻酸钙纤维(calcium alginate, 商品名Kalt o 2stat ) 是从海草分离提取的一种多糖, 呈纤维绒状。

[15]

B laine 最早报道了在外科手术中的止血作用。将本品贴附于出血创面可以吸收自重l5～20倍血液形成藻酸油凝胶发挥止血作用。B laine 在兔肝

2

3c m 损伤模型上证明海藻酸钙纤维平均止血时间为3m in, 胶原纤维为5. 7m in, 氧化再生纤维素为12. 5m in 。而且出血量最少(0. 1±0. 03) m l 与其它两种止血材料有显著差异。, , 减轻疼痈的作用。因, 有广泛的应用前景。

8随着各国医学界对止血材料止血性能要求的提高, 开发止血效果更佳的材料势在必行。首先, 作为止血敷料或止血剂的材料要具备良好的止血性能, 优良的生物相容性, 无毒副作用, 无刺激性, 易于加工成型等。因此, 从现有的条件出发, 寻找自然界中优良的生物、植物材料并加以加工、改进就成为一种理想的选择。其次, 可根据各种止血材料不同的性能, 采用多种止血材料联用的方法, 使材料发挥更好的止血性能。壳聚糖与胶原的联合, 就是利用蛋白质和糖类间的氢键作用、静电作用, 再加上氨基、羟基等基团间的相互交联来提高力学强度, 从而更有效地达到止血的目的。此外, 止血材料、止血方法和止血途径的研究有待进一步加强, 以便开发出与现有止血途径不同的止血材料, 为人类健康作出新的贡献。

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2

原即可止住50c m 面积的毛细血管渗血。亦可将氧化纤维素或明胶海绵片撒上微纤维胶原, 折叠成夹心饼干状, 贴于出血处, 止血效果更确切。石川等人对50例肝脾等出血止血总有效率93%, 而在前列腺和后腹膜出血病例, 因出血较大则未能获得止血。目前已有制成致密的胶原纤维网(colagen fleece, 商品名Novaco1) , 外观白色, 质地柔软, 50mm ×80mm 长方形, 厚约2. 5mm , 呈无纺布形式。在出血创面还可形成胶原层紧密黏附, 而进一步发挥止血作用, 并且黏附力与其止血效果密切相关。河野等人用于30例肝切除创面止血, 除2例外均压迫5m in 止血, 有l 例为大动脉移植压迫10m in 止血。目前多主张胶原材料和纤维蛋白胶合并使用。由于胶原材料来自牛皮, 可发生过敏反应, 表现为发热、嗜酸粒细胞增多、皮肤过敏反应。因为是异性蛋白可增加感染机会, 甚至形成异物肉芽肿, 使用时应将出血面血液吸净, 多余部分要去掉, 尽量少残留。

[14]

(下转第197页)

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