王胜煌:冠脉微血管病变与慢血流的中医药治疗实践进展

一、心肌缺血与冠脉微血管病变

传统观点认为冠心病心绞痛的病因源于心外膜冠脉的阻塞性病变，直到近20年才认识到冠脉微血管功能障碍同样是造成心肌缺血的重要原因。发表在Nat.Rev.Cardiol. (2015)的文献指出[1]：未来冠心病治疗新的突破点之一将取决于我们对于冠脉微血管病变的理解和干预。

2013ESC指南强调SCAD具有多种发病机制[2]：1.固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄 2.微血管功能障碍 3.局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛 4.以上机制可能重叠，并可随着时间的迁移而改变。

2013ESC新发布的SCAD指南在关注大血管病变的基础上， 首次强调了小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用。

冠状动脉微血管功能障碍（microvascular coronary dysfunction，MCD）指冠状动脉小血管（

冠脉微血管病变远不仅包括心脏X综合征，涉及的患者人群十分广泛。冠脉微血管病变包括：1. 心脏X综合征及冠心病合并高血压等：许多典型的心绞痛患者，常规冠状动脉造影完全正常或无明显狭窄；部分典型的心绞痛患者，有缺血的客观证据，冠脉造影狭窄＜50％。2. PCI术后无复流/慢血流：PCI术后仍存在心肌缺血。PCI术无复流/慢复流是微血管受损或功能病变所致，影响心肌灌注和心功能恢复。3.女性冠心病： WISE研究[3]证实，绝大部分女性有缺血性心脏病症状但冠状动脉无狭窄或＜50％狭窄，女性冠心病多为冠状动脉小血管或微血管病变，不易行PCI手术治疗。4.急性心肌梗死后：心梗后患者冠脉微血管病变的发生率为53％，冠脉微血管病变易导致心肌损伤和心室重构。5.冠心病合并糖尿病：糖尿病患者的冠脉病变多为弥漫性多支血管病变、小血管及远端血管病变，预后差。

纳入60岁后男性、女性生存资料研究[4]结果显示：相对于无胸闷症状人群，有症状但冠脉正常的患者心源性死亡率仍逐年增高，提示有冠脉微循环障碍存在可能。PCI手术后有大约有60％以上患者合并CFR降低，其预后差于无CFR降低的患者。

G. Niccoli et al发表在European Heart Journal (2015)的文献[5]报告： 采用Kaplan–Meier生存曲线分析，随访100个月通过TIMI血流评估、心肌灌注呈色分级、心肌声学造影、磁共振等技术，分析累计不良事件发生率和非事件生存率，结果显示相对于无冠脉微循环障碍组，存在冠脉微循环障碍患者生存率显著下降。

近年欧洲和我国学者对于冠脉微循环功能障碍分型都给予了高度关注和讨论。2014欧洲学者冠脉微循环功能障碍分型[6]

二、冠脉慢血流与无复流

冠状动脉慢血流现象（Coronary slow flow phenomenon，CSFP）是对疑诊有冠心病的胸痛患者行选择性冠状动脉造影过程中，发现患者心外膜下大冠状动脉未见狭窄或无明显狭窄（狭窄程度

冠脉血流速度异常分为两种：其一为CSFP，属于原发性CSFP,目前发病机制尚不明确，为本研究对象；另一类冠脉血流缓慢原因明确，属于继发性，主要包括PCI（percutaneous coronary intervention，PCI）相关性、冠状动脉痉挛、微小血栓栓塞等。

既往的研究对于CSFP是否存在缺血没有一致的结论。朱娜等研究[8]发现：冠脉慢血流患者一氧化氮(NO)和内皮素1( ET-1)浓度的在静息和药物负荷后有显著变化：静息时CSFP组血浆ET-1浓度较对照组高，但无统计学意义,药物负荷后CSFP组血浆ET-1浓度明显升高；静息时CSFP组患者血清NO浓度低于对照组，药物负荷后CSFP组患者血清NO浓度明显下降,对照组的血清NO浓度明显升高。提示 CSFP患者存在内皮功能明显异常。王胜煌等研究[9]发现：心肌声学造影是评价CSFP患者心肌灌注非常有价值的方法，CSFP患者在负荷状态下存在心肌灌注异常。

目前对于CSFP的发病机制还不清楚，比较认可的 CSFP病理机制包括：1.内皮和血管舒缩功能障碍（微循环功能异常\微血管痉挛）；

2.炎性反应；3.血小板的影响；4.动脉粥样硬化；5.胰岛素抵抗 ；6.同型半胱氨酸水平。

CSFP的临床表现与特点：

1.中年居多、常见体型肥胖、合并OSAS（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）、吸烟；2.临床主要表现为反复胸痛 、胸部不适或不典型心绞痛，通常症状持续时间较长，反复发作；3.胸痛发作后服NTG类药物缓解不明显；4．预后相对良好，但慢性频发的胸部不适和/或心绞痛严重降低患者的生活质量；5.亦可表现为高血压、典型心绞痛、心肌梗死及猝死等；6.心电图或者负荷心电图（1/3）可有心肌缺血；7.核素显像有心肌灌注缺损；8.心肌声学造影发现有心肌灌注明显延迟；9.冠状动脉造影显示冠脉血管无狭窄病变,但血流速度明显减慢，心肌灌注明显延迟；10.常规心绞痛治疗药物效果不明显。

冠脉无复流

成功的再灌注治疗后可发生无复流（No-reflow，微血管阻塞，MVO）或慢血流。主要是指部分患者在PCI成功（心外膜冠脉主支再通）后心肌并未获得满意的灌注，是一种急性冠脉微血功能障碍（CMD）。

冠脉无复流的临床影响

1.短期影响

⑴PCI后心梗及心脏损伤标志物升高的主要原因；⑵表现为胸痛，心电图变化，房室传导阻滞，低血压；⑶急性心梗发生率32％，死亡率15％。

2.长期影响

⑴影响左室重构及心脏功能恢复；⑵心脏死亡、充血性心力衰竭、恶性心律失常、EF降低等均显著增加。

2013 ACCF/AHA Guideline for STEMI没有给出证据级别推荐，但提出尽管没有一致作用，预防和治疗无复流策略包括:⑴GP IIb/IIIa受体拮抗剂；⑵血管扩张剂；⑶各种代谢通路抑制剂（尼可地尔）。

虽然指南推荐许多药物可以用于预防和治疗无复流，但是疗效有限，如何寻找一种有效的治疗方法和药物是临床努力的方向。

三、冠脉慢血流的治疗探索

由于CSFP不是单一因素所致疾病，发病机制复杂，目前缺乏足够的了解．因此CSFP的治疗还没有定论。因为CSFP与冠状动脉微血管舒张功能障碍有关，所以目前治疗的药物集中于改善冠状动脉的微血管舒张功能。

Sadamatsu等[10]冠脉内注射尼可地尔治疗冠脉慢血流CSFP患者观察即刻效果，结果发现用药前后TIMI血流比较差异显著，慢血流得到改善，且疗效优于硝酸异山梨酯。常快乐等[11]观察了尼可地尔、阿托伐他汀及阿司匹林联合治疗对CSFP的疗效及血浆脂联素（ANP）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）影响。研究结果发现CSFP患者胸痛的改善率为82％，ANP水平较前明显升高，hs-CRP水平较前明显减低，前后比较差异有统计学意义（P

张玉静等[12]给慢血流冠脉内注射双密达莫和丹参酮ⅡA磺酸钠，发现二者联合应用CSFP患者冠脉血流增加，对心率、血压和心电影响小，治疗效果满意

冠脉慢血流中医药研究进展

季俭等[13]对慢血流冠脉内注射小剂量丹参多酚酸，运用TIMI血流分级分析显示，慢血流冠脉血流明显增加，但未达到正常水平。

王胜煌等[14]应用麝香保心丸联合他汀改善冠脉慢血流研究结果显示：麝香保心丸可明显缓解CSFP患者胸痛或心绞痛，使无症状性心肌缺血发作及室性心律失常减少，有助于提高他汀类药物治疗CSFP的疗效。

董鹏等[15]通心络胶囊联合基础治疗观察CSFP患者冠脉血流变化、心电图心肌缺血改变以及心绞痛症状缓解情况。试验组患者冠脉血流改善明显，心电图心肌缺血改善优于对照组，心绞痛发作次数、间隔频率、严重程度明显好于对照组

四、麝香通心滴丸治疗冠脉慢血流研究

徐朝等[16]应用麝香通心滴丸治疗冠脉慢血流，采用校正TIMI血流计帧法通过观察CSFP的即刻血流速度改善；治疗3-6月后应用运动平板试验和西雅图心绞痛量表评估CSFP患者近期胸痛改善情况。

研究结果显示：

1.麝香通心滴丸显著改善冠脉慢血流患者即刻血流速度，血流计帧结果改善达到20％左右。

表1 CSFP患者舌下含服麝香通心滴丸治疗前后CTFC值比较

研究结论：1.麝香通心滴丸舌下含服能快速改善冠脉血流，改善心肌微循环2. 麝香通心滴丸对冠脉慢血流患者心绞痛改善与生活质量改善显著3. 麝香通心滴丸治疗冠脉慢血流的研究为中成药治疗冠心病和冠脉慢血流提供了循证依据。

杨志霞等[17]研究发现丹参通过增加血液中NO浓度，降低ET分泌从而改善血管舒缩效应，具有保护损伤的血管内皮细胞、扩张血管增加血管内径、改善冠脉微小循环，能够提高血液中雌激素水平含量，显著增加血液中NO浓度，改善心肌缺血区域的侧枝循环建立和局部血液供应等功能。徐朝等[16]认为麝香通心滴丸舌下含服能够快速显著改善CSFP患者的血流速度，可能与麝香通心滴丸能够促进心肌缺血区域的冠脉微循环开放增加和改善局部血液供应有关，从而最终改善CSFP患者心肌灌注与心肌缺血。

五、冠脉微血管病变防治展望

CSFP是冠脉微血管病变的一种，已经证明有心肌缺血存在；应用麝香通心滴丸治疗CSFP患者有显著疗效,胸痛症状显著改善。麝香通心滴丸治疗冠脉慢血流的研究，是中医药神奇疗效看的见、可重复的一个典范。麝香通心滴丸治疗冠脉慢血流的研究为PCI术后冠脉无复流的防治带来了希望。中医药在心肌缺血与心肌再灌注治疗中的独特疗效，为心肌缺血治疗带来了新的曙光。