细菌对抗菌药物的耐药性研究

细菌对抗菌药物的耐药性研究

摘要：本研究主要分析抗菌药物当前的应用状况，通过查阅相关文献了解抗菌药物的目前的使用状况，同时对细菌进行药敏性试验，根据实验结果了解细菌耐药性的变化趋势。而且本文进一步分析细菌的耐药性和抗菌性药品的用药次数的相关关系，从中得出抗菌药物实践应用与其耐药性变化的机制。通过此研究希望能够对众多的医药工作者起到对细菌耐药性增强的警示作用，合理且合法的使用抗菌药物，以此来控制细菌耐药性的进一步增长。

关键词：抗菌药物细菌耐药性用药频度相关性

1前言 在历史上，英国细菌学家亚历山大·弗莱明第一个发现抗菌药物——青霉素。青霉素的诞生对医学史而言，其意义非常深远。由于抗生素在医学中广泛应用，拯救了成千上万的生命，从而使人类的平均寿命延长了10年[1]。但是，由于抗菌药物极其快速的研发以及大范围的实践，人类面临着对细菌掌控的重大挑战。其面临的主要问题在于细菌耐药性的出现，同时其耐药率问题也在不断加重，这直接导致了临床感染治疗日趋复杂。在2010年8月，英国科学研究所首次发现NDM-1耐药基因细菌，又被称为“超级细菌”，目前为止的许多抗生素对其几乎没有效用[2]。根据所查到的文献资料表明，目前常见的临床致病菌，其耐药率大致都呈现加强的趋势。耐药细菌的抗药性现状使我们认识到控制细菌耐药性是目前医学工作者面临的重要任务之一。

至今，人类对病原菌耐药的理解大致认定为特定的病原细菌对指定药物的耐药机制上，对抗菌性药物和病原细菌之间的相关关系研究主要放在如何利用抗菌性药物杀菌的机理上。近年来，由于细菌的耐药性改变，使得研究学者认识到，存在某些因素不断影响细菌原来的耐药机制，产生并增强了细菌的耐药性，其中的影响因素包括地域差异、气候差异、社会因素甚至是用药的环节等等，而细菌的耐药性和抗菌药物的用药剂量变化，二者是否存在显著地相关性是国内外研究学者共同关注的焦点。

1.1国外研究

针对于细菌的耐药性和抗菌药物应用的相关研究，率先关注的是欧洲学者。在20世纪80年代，丹麦学者Westh 就开始研究了1978-1987年间金黄色葡萄球菌和红霉素用量对青红霉素耐药性变化的相关性[3]。同时在1990年，欧洲国家就应对耐药细菌的带来的危害，制定了相关的控制政策。1996年，世界卫生组织（WHO ）正式推行限定日剂量法用来研究、监控抗菌药物量的减少情况，在宏观尺度下推动了不同抗菌性药物综合研究的医学药用发展

[4]。

1.2国内研究

基于国内学者对于细菌耐药性的相关性研究，可以大致概括为细菌的耐药水平和抗菌药物的使用次数之间存在着一定的函数关系。但是具体的联系由于细菌的耐药性影响机制国语复杂很难细致的量化，目前的结论是二者之间存在一种宏观的量化关系[5]。2005年8月，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合印发《关于建立抗菌药物临床应用和细菌耐药监测网的通知》，正式要求建立“两网”。至2015年监测网已经覆盖全国1400多家医院的细菌耐药监测信息动态[6]。随着抗菌药物临床应用监测网和细菌耐药监测网的不断健全，在各区域进行细菌耐药性与抗菌药物应用的相关性分析以及大样本数据的实时更新，将会更加宏观的体现两者的相互关系。

2研究状况

本文就临床中常见的抗感染药物应用与细菌耐药性相关研究进行归纳和整理，综述当前研究的状况与整理结论，并提出当前研究中的不足之处，以及给与解决的思路。其中，抗菌性药物主要包括氟喹诺酮类抗菌药物、碳青霉素烯类药物，以及头孢菌素类药物。同时对于细菌的选取是根据临床分离的主要细菌，可概括为格兰阴性菌与格兰阳性菌。

2.1氟喹诺酮类药物研究

作为喹诺酮类药物的一种——左氧氟沙星，由于它的品种规格多使用量大，导致临床多种细菌对其的耐药率一直保持较高的趋势。于莹，何晓静等学者通过分析中国医科大学附属医院近年来左氧氟沙星的使用，对临床分离的10种主要细菌的耐药率与左氧氟沙星的用药频度进行定量分析，探讨两者间的相关性，最后得出左氧氟沙星用药的次数与铜绿假单胞菌等细菌的耐药性水平均呈现高度正相关的结论[7]。裴保香则发现左氧氟沙星的用药频度在2004-2008年间呈波动下降趋势的状况下，铜绿假单胞菌与环丙沙星耐药率亦呈波动下降趋势，在SPSS 软件中进行配对样本t 检验，发现两者之间具有在显著水平下具有明显的差异

[8]。叶爱菊将喹诺酮类的用药时间和频度与大肠埃希菌、葡萄球菌对环丙沙星耐药率用电子表格AB 散点图拟合数据分布趋势，建立多元线性回归方程，并作统计学处理，结果显示大肠埃希菌和葡萄球菌对环丙沙星的耐药率随喳诺酮类用药频度和用药时间增加而增加，两者呈显著正相关[9]。

2.2碳青霉素烯类药物研究

当今抗菌谱范围最广的抗生素就是碳青霉烯类药物，大多数病原菌对其始终保持较高的敏感性，因此碳青霉烯类药物可以看作为抗临床重症感染最后一道防线的重要角色。由于此类药物合成步骤较为复杂，同时附加值比较高的特点，极大地吸引了国内外大量的仿制企业，中国目前在中间体4AA 及原料制剂方面已经取得了较大突破。因为近几年细菌对其他各类抗生素耐药性问题使得本类药物在全球及国内的使用量迅速增长。

同时，在医学领域中发现碳青霉烯类的用药密度对相关细菌耐药率的增长有明显影响，但这种影响因菌群不同而有明显区别，用药次数的改变也导致对应的细菌耐药率的改变，耐药率与用药密度的增长呈正相关。黄玲在研究中发现美罗培南使用量与下季度铜绿假单胞菌对其耐药率呈线性相关[10]。石娜的研究结果表明亚胺培南/西司他丁的用量与铜绿假单胞菌对亚胺培南对其耐药率呈显著正相关[11]。

2.3头孢菌素类药物研究

头孢菌素类药物是临床中最常用的抗感染性药物之一, 其主要特点是因为它的广谱低毒，也因此成为临床抗感染的首选药物, 可是在最近10年内，病原菌对头孢菌素类药物的耐药率呈现大幅度上升趋势，甚至在某些医院中出现高达100%耐药率的报道[12]。病原菌对头孢菌素类药物耐药性的大幅度提高直接影响了临床用药的选择。

梁陈方学者对广西省柳州市的多家代表性医院进行相关调查研究，使用集中的四个头孢菌素类品种用量和临床细菌中占较大比例的革兰氏菌组，对其耐药性率在2004年至2006

年三年间的动态变化进行相关分析，发现革兰氏阴性菌组的总体耐药率变化和此四个头孢菌素类的药用频度呈现显著相关[13]。王若伦学者使用统计软件将第三代头孢菌素类药物中各年度总DDDS 与五年间产生的ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌二者的分离率以秩相关法行进行相关性分析，其结果发现产ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率与每年的第三代头孢菌素类药物DDDS 总量的变化呈显著正相关关系[14]。在其他的研究中, 有的学者还发现头孢菌素的应用会导致细菌对其他药品的耐药性增加, 皮大茂学者发现肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌与头抱曲松用量对头孢他啶的耐药率变化呈现正相关关系[15]。

3问题与探讨

3.1交叉耐药性问题

细菌对抗菌药物的耐药性相关研究中交叉耐药作为复杂因素并没有考虑在内。一般情况下，细菌的高耐药性趋势和用药次数的大幅度增加状况基本是同步的，但是存在某些药物的使用频度下降或者是药物用量较少的情况，一些细菌对于抗菌药物的耐药性仍然保持一种上升现象。产生此类现象的原因可能是由于交叉耐药导致的，因此需深入的观察以及大数据的采集，进行相关研究。

3.2区域性与宏观计量研究

大多数学者的数据来源都局限于某个区域下的一家医院或者某几家医院，这些研究所反映出的结论都是该地区范围内抗菌药物的使用和细菌抗药性的现状，未能够在宏观尺度下揭示细菌耐药性和抗菌类药品应用的量化关系。尽管“两网”的建立与不断完善，将细菌耐药性的数据整理归纳，但是由于各地标准不一，例如药物种类繁多，规格参差不齐等等问题，导致耐药性研究大多停留在描述现状分析，而不是大规模下的量化研究，所以很难被称为严谨的科学研究。因此当前的抗菌药物应用监测网还需要不断地改善，制定统一的标准，以实现宏观的量化分析研究。

3.3抗菌药物耐药性的滞后研究

此外大多数细菌对抗菌药物的耐药性相关研究，并没有详细的考虑耐药滞后性原则。例如将细菌耐药率推迟一个季度与抗菌药物使用提前一个季度进行统计分析，但是也有这种可能，将抗菌类药物的使用提前半年或者一个月，并不是一个季度。可能结果会比之前的更加理想。因此，目前并没有对各种抗菌药物的滞后时间段进行相关的科学研究，不同种的抗菌药物滞后时间可能不相同，所以需要分种类，分时间段去探讨抗菌药物的滞后性问题。

参考文献：

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[3]石娜, 徐卫, 舒雪芹, 薛利霞, 廖洪菊, 张群瑜. 抗菌药物用量与耐药相关分析[J].中国微生态学杂志,2007,05:463-464.

[4]裴保香, 秦攀, 罗燕萍. 铜绿假单胞菌耐药性与抗菌药物用量变化的相关性分析[J].中华医院感染学杂志,2010,v.2007:993-995.

[5]肖永红, 王进, 朱燕, 高磊.Mohnarin 2008年度报告:肺与肺泡灌洗液分离菌耐药性分析

[J].中国抗生素杂志,2010,v.3508:614-619.

[6]洪辉波, 陈萍花, 郭少君, 林章礼, 温文川. 抗菌药物的使用量与医院感染常见病原菌耐药性的相关性研究[J].中国药房,2010,v.21;No.31242:3968-3971.

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[8]于勇. 病原菌耐药与抗菌药物使用的宏观量化关系[J].微生物学通报,2006,04:186-189.

[9]叶爱菊, 章小敏, 何彩连. 喹诺酮类药利用与细菌对其耐药程度相关性分析[J].药物流行病学杂志,2006,03:168-169.

[10]肖永红. 卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)介绍[J].中国抗生素杂志,2008,10:577-578.

[11] 王若伦, 邱正国, 骆军. 我院第3代头孢菌素类药年用量变化与产ESBLs 细菌分离率的相关性研究[J]. 中国药房,2007,No.17210:739-741.

[12]于莹, 何晓静, 张智洁, 菅凌燕.2007-2010年左氧氟沙星用药频度与细菌耐药相关性分析[J].中华医院感染学杂志,2013,v.2307:1681-1683.

[13]王宁, 张敏, 高会霞. 抗感染药物用药频度与耐药的相关性分析[J].抗感染药学,2009,v.6;No.2001:51-53.

[14]黄玲, 林慧, 韩方璇.5种抗菌药物使用量与铜绿假单胞菌耐药性的相关性研究[J].中国药房,2009,v.20;No.26935:2747-2750.

[15]梁陈方, 蒋利君, 韦晓谋. 第三代头孢菌素的用药频度与细菌耐药性相关分析[J].柳州医学,2006,No.7402:63-65.