川芎嗪抑制肝纤维化作用机制的研究进展

ＣｈｉｎＪＣｌｉｎ

Ｍａｙ

ＰｈａｒｍａｃｏＩ

３９５

ＶｏＬ２６Ｎｏ．５

２０１０（ＳｅｒｉａｌＮｏ．１２７）

川芎嗪抑制肝纤维化作用机制的研究进展

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｅｆｆｅｃｔｓ圈

ｍｅｃｈａｎｉｓｍ

ｏｆｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉ－

ｂｒｏｓｉｓ

马进，郑仕中，陆茵，雷娜，王爱云

（南京中医药大学药学院临床药学教研室，南京２１００２９）

ＭＡＪｉｎ，ＺＨＥＮＧＳｈｉ—ｚｈｏｎｇ，１ＵＹｉｎ，ＬＥＩＮａ，

ＷＡＮＧＡｉ—－ｙｕｎ

（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ

ｏｆ

Ｃｌｉｎｉｃａｌ

Ｐｈａｒｍａｃｙ，

Ｃｏａｅｇｅ

ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ

Ｕｎｉｖｅｒｓｉ一

钞ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｍｉｎｇ

２１００２９，Ｃｈｉｎａ．）

收稿日期：２００９一ｌｌ—０３修回日期：２０１０—０４—１２

基金项目：国家自然科学基金资助项目

（３０８７３４２４）；江苏省自然科学家基金资助项目（ＢＫ２００８５６）；江苏省针灸学蘑点实验室开放课题基金资助项目（ＫＪＡ２００８０１）

作者简介：马进（１９８６一）．男，硕士研究生，主

要从事天然药物预防和治疗肿瘤与肝纤维化

通讯作者：郑仕中，教授，博士生导师

Ｔｅｌ：（０２５）８６７９８１５４

Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｙｔｗｓ＠１６３．ｃ锄

万方数据

摘要：肝脏慢性损伤，包括病毒性肝炎、酗酒、药物作用及代谢性疾病等，均可导

致肝纤维化。肝纤维化是一个可逆过程，病程进展导致的肝硬化是不可逆的，因

此在纤维化早期进行及时诊断及有效的治疗，可减缓或防止发展为肝硬化。近年来研究发现，中药川芎中的有效成分（川Ｉ芎嗪）在治疗肝纤维化中发挥了较好

的治疗效果，本文对川芎嗪治疗肝纤维化的作用机制进行综述。关键词：肝纤维化；川芎嗪；作用机制中图分类号：１１５７５．１；Ｒ９７５．５

文献标识码：Ａ

文章编号：１００ｌ一６８２１（２０１０）０５—０３９５—０４

Ａｂ吼ｒａｃｔ

Ｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒ

ｉｎｊｕｒｙ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ

ｖｉｒａｌ

ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ，

ｄｒｕｇｓａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ｌｅａｄｔｏｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｉｓ

ａ

ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｐｒｏｃｅｓｓ，ｂｕｔｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｈｅｐａｔｉｃ

ｆｉｂｒｏｓｉｓｉｓｎｏｔｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｔｈｕｓ，ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｉｎｔｈｅｆｉｂｒｏｓｉｓｓｔａｇｅａｎｄ

ｔｉｍｅｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｃａｎ

ｓｌｏｗ

ｏｒ

ｐｒｅｖｅｎｔｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒ－

ｒｈｏｓｉｓ．Ｉｎｒｅｃｅｎｔ

ｙｅａｒｓ，ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ，ａｎ

ａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓｉｎ

Ｃｈｕａｎｘｉｏｎｇｈａｓｐｌａｙｅｄｇｏｏｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃ

ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓ

ｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄ

ｔｈｅ

ｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍ

ｏｆｔｅｔｒａｍｅｔｈ－

ｙｌｐｙｒａｚｉｎｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｃ

ｆｉｂｒｏｓｉｓ；ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍ

肝纤维化（ｈｅｐａｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ）是指由多种慢性疾病引起的肝脏持续的创伤修复反应而导致的细胞外基质（ｅｘｔｒａ

ｃｅｌｌｕｌａｒ

ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）过

度沉积，是一切慢性肝病的共同病理学基础，是肝硬化的前期表现…。肝纤维化过程中，ＥＣＭ过渡沉积，导致肝脏纤维结节形成并破坏正常的肝脏结构，最终发展成为肝硬化而出现肝脏功能的衰退，甚至有演变为肝细胞癌的可能性。

川芎（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍｃｈｕａｎｘｉｏｎｇ），为伞形科蒿木属植物的根茎，性

辛、温，辛香行散，温通血脉，功能活血行气，消散淤血，祛风止痛，被前人誉为血中之气药。川芎嗪是由川芎的根茎提取的有效成分，学名为２，３，５，６一四甲基吡嗪（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ，ＴＭＰ），为吡嗪类生

物碱。川芎嗪有活血化瘀、抗血小板凝聚、扩张小动脉、改善微循环、

抗氧化、拮抗钙离子及抗纤维化等作用旧］。近年来，川芎嗪抗组织器官纤维化方面的作用受到关注，其对心肌纤维化、肺纤维化及肾纤维化都有公认的疗效，而且ＪＩｌ芎嗪发挥以上抗纤维化作用的机制基本相同。目前国内外对川芎嗪防治肝纤维化的研究取得了较大的进展。

３９６

中国临床药理学杂志

第２６卷第５期２０１０年５月（总第１２７期）

１

抗肝细胞损伤与抗脂质过氧化

早期的肝细胞损伤可以导致肝星状细胞（ｈｅｐａｔｉｃ

ｓｔｅｌｌａｔｅ

ｃｅｌｌ，ＨＳＣ）的活化，肝细胞的损伤和星状细胞

的激活，两者关系紧密；而川芎嗪具有活血化淤、抗血小板凝聚、改善微循环、抗氧化及保护肝组织细胞的

作用。川芎嗪可直接清除具有细胞毒性作用的自由

基，抗脂质过氧化，还具有抑制成纤维细胞分裂、增殖

的作用，从而起到抗组织损伤和防治纤维化作用∞】。

实验证明【４】，川芎嗪能降低肝纤维化大鼠的血清转氨酶、肝组织中丙二醛及透明质酸的水平，提高肝组织超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）的活性，降低血清及组织中丙二醛含量，显著减轻肝脏胶原纤维增生程度，防止和延缓实验性肝纤维化作用，表明川芎嗪的抗脂质过氧化作用可能在防治ＨＳＣｓ活化和增殖中具有重要意义。

正常状态下，ＨＳＣｓ处于静止状态，当肝细胞组织

受到损伤时，ＨＳＣｓ活化，高度增殖，产生收缩性，转化为肌成纤维细胞，导致基体降解，维甲酸的流失，一些细胞因子的释放，最终导致肝纤维化。因此，有效的

抑制ＨＳＣｓ的增殖和活化，是治疗和改善肝纤维化的

ＨＳＣｓ的增殖和活化受到多种细胞因子及细胞内多种信号转导通路网络的调控。目前研究较多的信

ｇｒｏｗｔｈ

对ＴＧＦ一１３信号通路的影响ＴＧＦ—Ｂ信号通路万方数据

Ｓｍａｄ７在纤维化发生学中具有抑制效应，可制约ＴＧＦ—Ｂ。介导的纤维化过程∞Ｊ，因此，可通过增加Ｓｍａｄ７或降低Ｓｍａｄ４来治疗肝纤维化。实验表明ｏ７｜，川芎嗪有以下作用：①降低肝内ＴＧＦ—ｐ，ｍＲＮＡ表达，从而

抑制ＴＧＦ—Ｂ。，促进ＨＳＣｓ活化、增殖及转化作用，减

少ＥＣＭ合成；②调整Ｓｍａｄ４与Ｓｍａｄ７之间的失衡。显示川芎嗪可以升高肝组织内Ｓｍａｄ７的表达；同时抑制Ｓｍａｄ４，多环节阻断ＴＧＦ—Ｂ，发挥作用。

对ＰＤＧＦ信号通路的影响ＰＤＧＦ信号通路也是

参与星状细胞增殖活化的重要的信号通路，核转录因

子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）是该信号通路上重要的转录因子，

其活化的失调与人类的许多疾病直接相关，因此其激

活的调节机制日益受到重视【８】。研究表明，ＮＦ—ＫＢ在肝脏炎症损伤、再生及ＨＳＣｓ增殖和调亡等多方面均有重要作用，在肝脏的肝细胞、内皮细胞与ＨＳＣｓ中都可以检测到ＮＦ—ＫＢ的活性。ＨＳＣｓ的激活与ＮＦ—ＫＢ的活化有着密切的联系，ＮＦ—ＫＢ可诱导ＨＳＣｓ表达ｑ一平滑肌动蛋白（ａｌｐｈａ

ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎ，仅一

ＳＭＡ），促进ＨＳＣｓ增殖和抑制ＴＮＦ—Ｏｔ诱导的ＨＳＣｓ

凋亡归Ｊ。川芎嗪可明显减少ＨＳＣｓ中ＮＦ—ＫＢ表达量且抑制这种细胞因子的核转移，使之只在细胞质中；

从而阻断ＮＦ—ＫＢ信号通路，阻断下游的结缔组织生

长因子（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ

ｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ，ＣＥＣＴ）的表达，

最终达到减少ＥＣＭ合成的目的¨０｜。

对整合素／ＦＡＫ信号通路的影响黏着斑激酶

（ｆｏｃａｌ

ａｄｈｅｓｉｏｎ

ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）是整合素介导的信号通

路中非常重要的信号分子，对细胞的粘附、迁移、增殖

及调亡都有重要的影响。ＦＡＫ的磷酸化可以导致该信号通路的启动，使得ＨＳＣｓ活化，从而促进ＨＳＣｓ的

增殖、迁移并抑制其调亡【１１｜。免疫印迹分析发现，川

芎嗪可以明显地抑制ＦＡＫ蛋白的表达；同时在使用凋亡。刘小菁等¨副研究了ＦＡＫ在ＨＳＣｓ凋亡中的作

芎嗪处理的ＨＳＣｓ，其金属蛋白酶组织抑制剂（ｔｉｓｓｕｅ

ｏｆｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＴＩＭＰｓ）ｍＲＮＡ

川芎嗪除了对以上３条信号通路具有良好的改瘦素（１ｅｐｔｉｎ）是一种新发现的细胞因子，最新的

２抑制ＨＳＣ的增殖和活化

关键途径。

号转导通路，包括①转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ

ｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ—Ｂ）及ＴＧＦ一１３／Ｔ１３Ｒ／Ｓｍａｄｓ；②血小板衍

生生长因子及ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦ受体（ＰＤＧＦ—ａ）／丝裂酶

原激活蛋白激酶（ＭＡＰＫ）；③ＥＣＭ、整合素及ＥＣＭ／整合素／ＦＡＫ通路等。同一种细胞因子可以激活多条信

号通路；同一条传导通路也可以被多种细胞因子激活。川芎嗪对以上３条信号通路都有比较明显的抑制作用。

２．１对主要信号通路的影响

ＴＵＮＥＬ检测细胞凋亡时发现，川芎嗪可以促进细胞的是目前已知的导致肝纤维化的重要信号通路之一，

ＴＧＦ—Ｂ，作用于ＨＳＣｓ受体表面，可以诱导ＥＣＭ的过度生成导致的大量沉积；而川芎嗪具有明显的阻断ＴＧＦ—Ｂ。合成的作用，其作用机制是ＴＧＦ—Ｂ，激活ＨＳＣｓ的信号转导，经过丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶受体及其下游效应分子（即Ｓｍａｄｓ蛋白家族），继而启动胶

用，结果表明川芎嗪可诱导大鼠活化ＨＳＣｓ凋亡；经川

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ表达减少；同时ｃａｓｐａｓｅ一３活性明显增高，提示川芎

嗪可能通过ｃａｓｐａｓｅ一３和ＴＩＭＰｓ发挥作用。

善作用；还对其他的信号通路及其细胞因子均有不同

程度的抑制ＨＳＣｓ活化的作用。２．２对瘦素的影响

原基因表达。在ＴＧＦ—ｐ的信号传导中，Ｓｍａｄ４起着

关键性的作用口Ｊ，Ｓｍａｄ４属于受体依赖性Ｓｍａｄ，与受

体的复合物结合并发生磷酸化，向细胞核内转移，发

生转录反应，致使ＨＳＣｓ活化增殖，合成ＥＣＭ。而

一些临床研究显示，活化的ＨＳＣｓ可以分泌瘦素，瘦素

ＣｈｉｎＪＣｌｉｎ

Ｍａｙ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

３９７

Ｖ０１．２６Ｎｏ．５２０１０（ＳｅｒｉａｌＮｏ．１２７）

的炎症放大作用，可以独立诱发肝纤维化的发展¨３１。瘦素缺乏的小鼠，脂肪肝或ＣＣｌ。所致的慢性肝损伤未发展成纤维化。如果给小鼠注射外源性瘦素使其至生理水平，则模型中小鼠Ｉ型胶原增生，发生肝纤维化【ｌ４Ｉ。瘦素可通过上调ＴＧＦ一１３。水平，促进ＨＳＣｓ分泌胶原【ｌ５１，并通过刺激活化的ＨＳＣｓ产生ＴＩＭＰｌ，从

而影响肝纤维化的纤维降解过程，使胶原合成增

多¨６Ｉ。研究显示¨３｜，川芎嗪对ＨＳＣｓ的增殖有明显抑制作用，药物作用强度与药物浓度有关，随着川芎嗪的浓度增加，ＨＳＣｓ的瘦素分泌也相应减少，并抑制Ｉ型胶原的分泌¨３｜。由上述可知，川芎嗪可通过影响ＨＳＣｓ中瘦素等细胞因子的分泌和胶原的合成而发挥抗肝纤维化作用。２．３拮抗Ｃａ“的作用

细胞内ｃａ２＋作为一种重要的第二信使，在细胞的

各种生理功能中具有广泛的调节作用。肝细胞内钙离子浓度升高后，可激活多种蛋白激酶、核酸酶等，从而参与调节细胞的代谢和细胞周期。当肝脏受到损伤时，Ｃａ２＋可以通过钙通道进入肝细胞内，与肝调蛋白和多种相应酶结合，参与肝的损伤过程ｍ一８ｌ。川

芎嗪拮抗ｃａ２＋的作用，是其防治肝纤维化的主要机制

之一。川芎嗪可以阻断或抑制ＨＳＣｓ的ＡｎｇＩＩ信号转导通路（该通路可能是ＡｎｇＩＩ激活的受体依赖性钙通

道），从而抑制ＨＳＣｓ内Ｃａ２＋的升高¨９｜。

３对ＥＣＭ的影响

肝纤维化最终导致细胞外基质（ＥＣＭ）成分在肝内异常沉积，胶原生成增多和降解减少。ＥＣＭ是肝纤维化的微环境，包括胶原、非胶原糖蛋白及蛋白多糖及基质黏附分子等。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏ

—ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）及金属蛋白酶组织抑制剂（ＴＩＭＰｓ）是维持ＥＣＭ降解和合成平衡的主要因子。通常情况下，组织中ＭＭＰ和ＴＩＭＰ之间保持着相对平衡状态；而在肝纤维化时，两者之间的平衡被打破Ⅲ】。一定剂量川芎嗪可以作用于ＨＳＣｓ，促进ＭＭＰｌ３的表达；但对ＴＩＭＰ一１作用不明显，使ＭＭＰｌ３／ＴＩＭＰ一１比值加大，对ＥＣＭ的降解增加，可有效治疗肝纤维化。川芎嗪可以使ＭＭＰｌ３／ＴＩＭＰ一１

比值加大，使其对ＥＣＭ的降解增加，说明川芎嗪对肝

纤维化的降解过程中有一个作用靶点，可以影响ＭＭＰｌ３／ＴＩＭＰ—ｌ¨“。研究发现，ＣＴＧＦ是ＴＧＦ—ＢＩ

信号下游效应分子，特异地介导ＴＧＦ—ｐ。促纤维化效

应；在体外实验中，ＴＧＦ一１３。可以特异性的诱导成纤维细胞产生ＣＴＧＦ；而ＣＴＧＦ作为下游效应介质可作用于结缔组织和细胞，刺激成纤维细胞增殖和ＥＣＭ

万方数据

合成，抑制ＥＣＭ降解，导致ＥＣＭ的积聚及结构改

建ｍＪ。生理状态下，机体组织细胞可有少量的ＣＴＧＦ分泌；而肝纤维化状态下，ＣＴＧＦ会有过度表达。一定浓度川芎嗪可显著抑制ＣＴＧＦ的表达，并与其Ｉ型胶原、ＩＩＩ型胶原和ＨＡ含量下降呈正相关，由此说明ＣＴ－ＧＦ与肝纤维化的发生发展有密切关系，并提示川芎

嗪可能通过抑制ＣＴＧＦ的表达而发挥了较好的抗肝纤

维化的效应，这可能是其抗纤维化的又一重要分子机制。

４抑制肝细胞的凋亡

肝细胞的死亡模式包括坏死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）和凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）２种，ＨＳＣｓ活化会导致肝细胞的大量凋亡，ＣＣＩ。损伤性肝纤维化模型中，川芎嗪可以抑制肝纤维化大鼠的肝细胞凋亡，其机制为通过上调Ｆａｓ和Ｂａｘ；下调Ｂｃｌ—ｘＬ旧３｜。在ＴＧＦ一１３１诱导细胞凋亡的过程中，Ｃａｓｐａｓｅ家族也是调控细胞凋亡的关键分子，

刘梁英等Ⅲ１研究证明，川芎嗪对细胞Ｃａｓｐａｓｅ３蛋白

的表达均有下调作用，通过下调Ｃａｓｐａｓｅ３的表达来抑制肝细胞凋亡。５临床应用

肝纤维化是慢性肝病进一步发展到肝硬化的必

经之路，因此肝纤维化的治疗日益被重视。大量的实验显示，川芎嗪能有效的抑制和治疗肝纤维化，将川芎嗪引用到临床上变得刻不容缓。临床使用川芎嗪注射液（或者ＪｌＩ芎嗪联用其他药物）发现∞１：川芎嗪可以有效地降低患者Ａｈ（丙氨酸氨基转移酶）、Ａｓｔ（天冬氨酸氨基转移酶）及Ａｌｐ（碱性磷酸激酶），明显检测到导致肝纤维化形成的ＥＣＭ中Ｉ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、ＨＡ（透明质酸）和ＬＮ（层粘连蛋白）的降低，以及能够显著降低肝组织ＳＯＤ与ＭＤＡ的含量，从而改善

肝功能，防止或减轻肝纤维化Ⅲ］。临床出现了较少

的副作用，体现了较好的疗效。６结语

目前国内外对川芎嗪的不断研究发现，川芎嗪虽然对于组织纤维化具有明显的抑制作用；但是因为川

芎嗪的半衰期很短，血浆消除半衰期（ｔ。九）为２４．７５

ｍｉｎ。其在体内的作用时间很短，反复给药则会给机

体带来很大的副作用，因此对于川芎嗪展开更加深入的研究是非常重要的。在川芎嗪结构上做适当的修改，改变其中某个或者某组官能团，从而改变川芎嗪的药理作用，进一步找到药效强、生物利用度高、半衰

期长的川芎嗪衍生物具有重要的临床价值ｍ１。

参考文献：

［１］ＦｒｉｅｄｍａｎＳ１．Ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ：Ｐｒｏｔｅａｎ，ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ，ａｎｄ

ｅｎｉｇｍａｔｉｃｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅ

ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｐｈｙｓｉｏｌ砌，２００８；８：１２５—１７２．

［２］龙云，唐红．肝纤维化发生机制的研究进展［Ｊ］．肝脏，２００６；

１１：２０３－２０５．

［３】ＳｕｅＹＭ，ＣｈｅｎｇＣＦ，ＣｈａｎｇＣＣ，日ａ／．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｆｉｏｎａｎｄ

ａｎｔｉ—ｉｎ－

ｍｕｎｍａｔｉｏｎｂｙｈａｅｍｏｘｙｇｅｎａｓｅ—ｌ

ｃｏｎｌｒｉｂｕｔｅ

ｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｂｙ

ｔｅｔｒａ－

ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａ，ｉｎｅａｇａｉｎｓｔｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ—－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｅｓｉｓｉｎｍｕｒｉｎｅｒｅ・・

ｈａｌｔｕｂｕｌａｒ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎｅ咖ｏｔ

Ｄ矧Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００９；２４：７６９－７７．

［４］梁爱群．川芎嗪的药理及机理研究［Ｊ］．时珍国医国药，２００５；

１６：５３２—５３３．

［５］

ＩｔｏｈＳ，ｔｅｎＤｉｊｋｅＰ．ＮｅｇａｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＧＦ—ｂｅｔａｒｅｃｅｐｔｏｒ／Ｓｍａｄｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ印加Ｃｅｌｌ

Ｂｉｏｌ，２００７；１９：１７６．

［６】陆敏，周娟，王飞．ＪＩＩ芎嗪对肾间质纤维化模型大鼠Ｓｍｅｄ７和ＳｎｏＮ蛋白表达的影响［Ｊ】．中国中药杂志，２００９；３４：８４一踮．

［７］ＪｕｎｇｅｒｔＫ，ＢｕｃｋＡ，ＢｕｃｈｈｏｌｚＭ，ｅｔａ１．Ｓｍａｄ—ｓｐｌｃｏｍｐｌｅｘｅｓｍｅｄｉ—

ａｔｅ

ＴＧＦＢＩ，—ｉｎｄｕｃｅｄｅａｒｌｙｔｒａｎａｃｆｉｐｔｉｏｎｏｆｏｎｃｏｇｅｎｉｅＳｍａｄ７

ｉｎ

ｐａｎ・・

ｃ－ｅａｔｉｃ

ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｏｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００６；１２：２３９２—２４０１．

［８］Ｇａｋｕｂｅｉｓ，ＶｕｊｉＩ，ＥｋｉｈｉｒｏＳ，ｄａ／．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ

ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆ

ＮＦ—

ＫＢｉｎ

ｔｈｅｌｉｖｅｒｕｓｉｎｇＮＦ—ｘＢｄｅｃｏｙｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓＣＣＩｄ—ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒ

ｉｎｊｕｒｙａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓ［ｃ］．ＡｍＰｈｙｓｍｌＳｏｃ，２００６；２９１：Ｇ７０９一

Ｃ７１６．

［９］ＭａｎｂａｃｈＧ，ＣｈｉａＬｉｒａＭＣ，ＺｈｕｏＬ．Ｎｕｃｌｅａｒ

ｃａｔｈｅｐｓｉｎＦｒｅｇｕｌａｔｅｓ

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍａｒｋｅｒ８

ｉｎ

ｒａｔ

ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅＨｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ

ＢｉｏｌＣｅｌｌ，

２００８；１９：４２３８－４２４８．［１０】王丽娜，刘成海．中医药影响细胞因子及其信号转导的抗肝纤

维化作用机制研究进展［Ｊ］．江苏中医药，２００６；２７：６３—６５．

［１１］姜慧卿，张晓岚，刘丽．丹参单体通过下调粘着斑激酶诱导

ＨＺＯＺ刺激的肝星状细胞凋亡［Ｊ］．中国病理生理杂志，２００３；

１９：１８—２１．

［１２］ｕｕＸＪ，ＹａｎｇＬ，ＷｅｉＨＢ，一以．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｒａｔｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ

ｉｎｄｕｃｅｄｂｙ

ａｎｔｉ—ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ】．ＷｏｒｌｄＪＧａｓ－

ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００２：８：７３４－７３８．

［１３］ＴａｎｇＹ。ＺｈｅｎｇＳ，ＣｈｅｎＡ．Ｃｕｒｃｕｍｉｎｅｌｉｍｉｎａｔｅｓｌｅｐｔｉｎ

ｅｆｆｅｃｔｓ

Ｏｎ

ｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｖｉａｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇｌｅｐｔｉｎ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．

Ｅｍｆｏｅｒ／ｎｏ／ｏｇｙ，２００９；１５０：３０１１—３０２０．［１４］ＬｅｃｌｅｒｃｑＩＡ，ＦｉｅｌｄＪ，ＦａｒｒｅｌｌＧｃ．Ｌｅｐｔｉｎ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒ

ｉｍｐａｉｒｅｄｆｉｖｅｒ

ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ｉｎ

ｏｂ／ｏｂｍｉｃｅａｆｔｅｒ

ｔｏｘｉｃ

ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．

万方数据

Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ／ｏｆｆｙ，２００３；１２４：１４５ｌ一１４６４．

［１５］ＣａｃＱ．ＭａｋＫＭ，ＢｅｎＣ，ｅｆａ／．Ｌｅｔｉｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ

ｔｉｓｓｕｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ０ｆ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ—ｌ

ｉｎ

ｈｕｍａｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌｓ：ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｓ

０ｆｔＩｌｅＪＡＫ／ＳＴＡＴａｎｄＪ＾ＬＩ【一ｍｅｄｉａｔｅｄ１４２０２一ｄｅｐｅｎｄａｎｔＭＡＰＫ

ｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＢｉｏｌＣｈｅｒｔ，２００４；２７９：４２９２—４３０４．

［１６］

董培红，郑宇，朱碧红，等．川芎嗪对大鼠肝星状细胞胶原合成及瘦素表达的影响［Ｊ］．实用医学杂志，２００５；２１：２６１３－２６１５．

［１７］ＣｏｏｋｅｒＬＡ，ＰｅｔｅｍｏｎＤ，ＲｇｍｂｏｗＪ，ｅｔａ／．ＴＮＦ一口，ｂｕｔｎｏｔＩＦＮ一

｜ｙ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ

ＣＣＮ２（ＣＴＧＦ），ｃｏｎ明ｅｎ

ｔｙｐｅ

Ｉ，ａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｉｎ

ｍｅｓａｎ＃ａｌｃｅｌｌｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｃ］．Ａｍｅｒｉｃａｎ

Ｖｈｒ，ｉｏｌｏ删Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００７；２９３：Ｆ１５７一Ｆ１６５．

［１８］ＦｕＹＳ，ＬｉｎＹＹ，Ｃｈｏｕｓｃ，甜ａ／．Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｉｐｙｒａｚｉｎｅｉｎｈｉｂｉｔｓ∞一

ｔｉｖｉｔｉｅｓ

ｏｆ

ｓｌｉｏｍｃｅｌｌｓａｎｄｇｌｕ佃ｍｔｅ

ｎｅｕｒｏｃｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｌｉｏｎｍ［Ｊ】．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏ／ｏ窖ｙ，

２００８；１０：１４０—１５２．

［１９］王军民，姚希贤，李校天，等．丹参对肝星状细胞胞浆游离钙的

影响［Ｊ］．四川大学学报（医学版），２００５；３６：２２１—２２４．

［２０］

王文丽，李孝生，李文生．川芎嚷对肝星状细胞基质金属蛋白酶１３和金属蛋白酶组织抑制剂１表达的影响［Ｊ］．中国组织工程研究与Ｉ临床康复，２００９；１３：２０７５—２０８０．

［２１］ＬｅｗｉｎｄｏｎＰＪ，ＰｅｍｉｍＴＩＮ，Ｈｅｓｋｉｎｓ

ＡＣ，ｅｔ

ａ／．Ｔｈｅｒｏｌｅ

ｏｆｈｅｐａｔｉｃ－ｓａｔ－

ｅｌｌｉｔｅｃｅｌｌｓａｎｄｔｒａｎｄｏｒｍｉｎｇ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ—Ｂｌ

ｉｎ

ｃｙｓｔｉｃ

ｆｉｂｒｏｓｉｓｌｉｖｅｒ

ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｍ．ｉＰａｄｗｌ，２００２；１６０：ｉ７０５—１７１５．

［２２］ＫｏｂａｙａｓｈｉＨ，ＨａｙａｓｈｉＮ，ＨａｙａｓｈｉＫ，ｅｔａ／．Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒａｎｄ

ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ

ｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎ

ｂｉｌｉａｒｙａｔｒｅｓｉａ［Ｊ］．Ｐｅｄ／ａｕ＂Ｓｕｒｇ

肺．２００５；２１：１２一１６．

［２３］沈正祥，徐大启，王锡阳．川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤模型

ｃａｓｐａｓｅ一３和ＮＦ表达的影响［Ｊ］．中南大学学报（医学版），

２００８；３３：６９３－６９９．

［２４］刘梁英．李孝生，万晓强．川芎嗪和大黄酸对肝细胞增殖和凋亡

的影响［Ｊ］．中华肝脏病杂志，．２００６；１４：２１９—２２２．

【２５］王拥泽，杨宏志，杨沛华．川芎嗪抗肝纤维化作用机制研究［Ｊ］．

河北中医药学报，２００６；２１：８—１０．

［２６］ＣｈｅｎｇＸＣ，Ｌｊｕ

ｘＹ，ＸｕＷＦ，ｅｔａ／．Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄｂｉｏｌｏｇｉ－

ｅａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆ

ｎｏｖｅｌ

Ｌｉｇｕｓｔｒａｚｉｎｅ

ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ【Ｊ］．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄ

Ｃｈｅｍ。２００７；１５：３３１５—３３２０．