神经内科疑难病例挑战(临床分析 3 步骤)

本文通过几个病例，手把手教你面对疑难病例应如何思维、应对。病例非常精彩，作者为四川大学华西医院神经内科赵璧、商慧芳、郑洪波、周东等，由 @AMORST 首发丁香园神经版块。一起来挑战下：

下列 3 例患者，均为同一个疾病。

临床分析第 1 步：获取信息

患者 1

60 岁男性患者，于 46 岁时发音逐渐不清。至 57 岁时，患者行走时左脚变得拖曳，此后行走状况逐渐恶化加重。59 岁时，患者出现进行性吞咽困难。患者于 60 岁时至医院就诊。神经查体示：失音（aphonia）、强哭强笑、吞咽困难等假性球麻痹体征；四肢轻瘫、以左侧肢体为重；四肢呈痉挛性肌张力增高；双侧 Babinski 征阳性；躯干等中轴结构肌强直，运动迟缓，可见后退步态（retropulsion），但并未发现震颤和腭肌阵挛；因痉挛性四肢瘫而只能借助轮椅活动，因此无法准确判定是否存在小脑性共济失调；但双眼可见凝视诱发性眼震。

既往史：此前数年曾遭遇车祸，双侧额部均有脑挫伤，以左侧为重。

家族史：无特殊。

实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。

脑部 MRI 检查结果，见图 1。

图 1. A—F：轴位 T2 像 ； 图 G：轴位 T 像；图 H—I：轴位 FLAIR 像；图 J：冠位 FLAIR 像；图 K—L：矢位 T1 像（附注：MRI 图中双侧额部病灶（以左侧为重），系此前车祸的脑挫伤所致）

获取信息：

1. 中年男性，成人晚期起病，缓慢进展性病程。

2. 核心症状体征：假性球麻痹（pseudobulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement）——鉴别点：无自主神经功能障碍，不同于多系统萎缩（MSA）；无眼球垂直运动麻痹，不同于进行性核上性麻痹（PSP）

3. 核心影像表现：

（1）延髓明显萎缩（图 A）

（2） 小脑轻度萎缩（图 A、图 B）

（3） 脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图 B）

鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）常见的脑桥萎缩，且未见多系统萎缩（MSA）脑桥腹侧的「十字征（hot cross bun sign）」

（4） 颈髓亦可见明显萎缩，延髓明显萎缩，中脑被盖部亦明显萎缩，但脑桥基底部无明显萎缩（图 L、图 C）

鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩

（5） 双侧苍白球后份，可见异常信号病灶（图 D、图 H、图 J、图 K）

鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会于双侧苍白球后份出现异常信号；况且，多系统萎缩（MSA）的基底节病灶多出现于双侧壳核外侧份，称为「壳核裂隙征（putaminal slit sign）」

（6） 大脑皮层中度萎缩伴脑室扩大（图 D、图 E、图 F）

（7） 双侧大脑半球深部白质内可见数个腔隙性病灶，但并未发现明显的白质脑病病灶（图 F、图 I、图 J）

4. 其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。

5. 总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。

患者 2

64 岁女性患者，5 年来逐渐出现进行性步态障碍、吞咽困难、膀胱功能障碍（轻度尿急、尿频）。基于其步态障碍和轻度体位性低血压，患者最初被诊断为多系统萎缩。入院前 1 年，患者出现手部活动笨拙和水平复视。神经查体示：轻度体位性低血压，双向旋转性眼震，左眼外展神经麻痹，轻度构音障碍，但无面部表情减少、亦无腭肌阵挛；痉挛性四肢轻瘫，腱反射亢进，轻度双下肢无力。

既往史及家族史：无特殊。

实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。

脑部 MRI 检查结果，见图 2。

图 2. A：矢位 T2 像；图 B：轴位 T2 像（附注：MRI 于双侧大脑半球白质还可见散在异常信号，但图像未给出）

获取信息：

1. 中年女性，成人晚期起病，缓慢进展性病程。

2. 核心症状体征：延髓麻痹（bulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement）+ 共济失调（ataxia） + 眼运动异常（oculomotor abnormalities） + 自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）

3. 核心影像表现：

（1）延髓明显萎缩（图 A、图 B）

（2） 延髓内可见高信号病灶（图 A、图 B）

（3） 小脑轻度萎缩（图 A、图 B）

（4） 脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图 A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）的脑桥萎缩

（5） 颈髓明显萎缩（图 A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩

（6） 颈髓内可见长节段异常信号病灶，且病灶自延髓一直向下延伸至颈髓（图 A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常颈髓内不会出现异常信号

（7） 双侧大脑半球白质内散在异常信号（图像未给出）

4. 其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。

5. 总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。

患者 3

80 岁男性患者，1 年来出现言语不清和吞咽困难。吞咽困难程度较轻，但饮水及进食时仍需较为小心。言语障碍符合假性球麻痹特点，且患者存在流涎。患者还存在轻度平衡障碍，需要拄拐行走。无膀胱功能障碍，无体位性头晕。

神经查体示：痉挛性构音障碍，水平凝视时可见旋转性眼震，步基略显增宽，其余神经查体未见明显阳性体征。患者最初被诊断为延髓起病型运动神经元病。肌电图检查仅见舌肌呈慢性失神经表现。

既往史及家族史：无特殊。

实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。

脑部 MRI 检查结果，见图 3。

图 3. C：矢位 T1 像；D：轴位 T2 像（MRI 于双侧大脑半球还可见明显的室周白质病灶，但图像未给出）

获取信息：

1. 老年男性，老年期起病，进展性病程。

2. 核心症状体征：假性球麻痹（pseudobulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement） +共济失调（ataxia）——鉴别点：无自主神经功能障碍，不同于多系统萎缩（MSA）；无眼球垂直运动麻痹，不同于进行性核上性麻痹（PSP）

3. 核心影像表现：

（1）延髓明显萎缩（图 C、图 D）

（2） 小脑轻度萎缩（图 C、图 D）

（3） 脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图 C）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）的脑桥萎缩

（4） 颈髓明显萎缩（图 C）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩

（5） 双侧大脑半球可见明显的室周白质病灶（图像未给出）

4. 其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。

5. 总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。

至此，基本临床信息提取完毕，进入下一步。

临床分析第 2 步：整合信息

将患者 1、患者 2、患者 3 的临床信息加以整合后，发现共同特点包括：

1. 均为成人期起病，病程缓慢进展，家族史均为阴性，实验室检查无特殊发现。

2. 共同的临床表现包括：假性球麻痹（pseudobulbar palsy）/延髓麻痹（bulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement） + 共济失调（ataxia）

3. 共同的影像学表现包括：延髓明显萎缩（medullary atrophy） + 颈髓明显萎缩（cervical cord atrophy） +小脑轻度萎缩 + 脑桥基底部无明显萎缩 + 双侧大脑半球白质内散在异常信号（white matter abnormalities）

发现有时会出现（并非总是会出现）的特点包括：

1. 有时会出现的临床表现包括：眼运动异常（oculomotor abnormalities） + 自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）

2. 有时会出现的影像学表现包括：颈髓内可见长节段异常信号病灶，且病灶自延髓一直向下延伸至颈髓 +双侧苍白球后份可见异常信号病灶 + 大脑皮层中度萎缩伴脑室扩大

至此，整合信息完毕，进入下一步。

临床分析第 3 步：检索信息并合理推断

大数据的时代，以共同的核心症状体征和共同的核心影像表现，查阅数据库加以检索，虽然并非总是、但经常可以获取一些诊断提示。

就上述 3 例患者的诊断而言（检索时间截至本文起草时间 2015 年 7 月 4 日）：

1. 以「medullary + cervical cord + atrophy + pseudobulbar」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 3 篇文献；所有 3 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病（adult-onset Alexander's disease）」。

2. 以「medullary + cervical cord + atrophy + bulbar」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 10 篇文献；其中 8 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病」；其余 2 篇文献均为 1997 年之前发表文献，其中 1 篇 1997 年的文献诊断不明，另一篇 1982 年的文献诊断其实也不明确。

3. 以「medullary + cervical cord + atrophy + pyramidal」组合用 Pubmed 检索后，仅检索出 1 篇文献，诊断还是指向「成人起病型 Alexander 病」。

4. 以「medullary + cervical cord + atrophy + ataxia」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 8 篇文献；其中 4 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病」；对其余 4 篇文献加以阅览，并与上述 3 例患者加以对照后，基本可以排除。

5. 对于仅对影像特点感兴趣的同仁，不妨仅以共同的影像学表现作为关键词加以检索，比如：以「medullary + cervical cord + atrophy + white matter」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 10 篇文献；其中 7 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病」；对其余 3 篇文献加以阅览，并与上述 3 例患者加以对照后，基本可以排除。

综上所述：

上述 3 例患者最可能的诊断，就是「成人起病型 Alexander 病」。

接下来，仔细阅读与该病有关的文献报道，认真对照临床表现及影像学特点后，会发现高度支持「成人起病型 Alexander 病」的诊断。

阅读相关文献后，学得：Alexander 病的致病基因，为「胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）基因」。

当然了，在「精准医学」大行其道的当下，利用遗传学检查，针对 GFAP 基因进行检测并确诊该病，才是王道！

下面来看上述 3 例患者的确诊结果：

患者 1：于外显子 5 发现了一个杂合子型错义突变（c.827 G>T），该突变导致氨基酸位点 276 的精氨酸变成了亮氨酸（p.R276L）。至此，确诊为成人起病型 Alexander 病。

患者 2：发现存在 Asp284Tyr 错义突变。至此，确诊为成人起病型 Alexander 病。

患者 3：发现存在 Arg276Cys 错义突变。至此，确诊为成人起病型 Alexander 病。

最终诊断：

成人起病型 Alexander 病

余声与回响

确诊之余，各位同仁不免会问 2 个问题：

问题 1

传统概念中的 Alexander 病，是一种经典的进行性致死性白质脑病；患者多为婴幼儿，少数为儿童患者；多出现精神发育迟滞、巨脑畸形、癫痫，常于数年内死亡；且影像学可见广泛的脑白质异常病灶（通常以额叶为主），部分患儿还会于脑室周围白质出现异常病灶，即「脑室花环征（ventricular garlands）」。

那么问题来了，为何上述 3 例患者均为成人期起病，没有出现这些临床及影像学表现；相反，却主要以假性球麻痹/延髓麻痹、锥体束征、共济失调等症状体征为主要表现，且影像学上大脑半球白质病灶并不广泛，却以低位脑干和颈髓受累为主？

问题 2

传统概念中的 Alexander 病，是一种常染色体显性遗传。那么问题来了，为何上述 3 例成人期起病的 Alexander 病患者，家族史均为阴性？

要回答这些问题，必须对成人起病型 Alexander 病与婴儿起病型 Alexander 病和青少年起病型 Alexander 病的不同之处，加以掌握。

延伸阅读

1949 年，Stewart W. Alexander 医师描述了发生于一例婴儿患者，以生长发育迟滞、巨头畸形、癫痫伴神经病学症状体征快速进行性恶化的一种疾病；后被称为「Alexander 病」。

Alexander 病最显著的神经病理学特点，是原纤维星形胶质细胞（fibrillary astrocytes）的胞浆内出现弥漫性的纤维蛋白样小体（fibrinoid bodies）。此后，学者们发现上述病理学特点，此前曾被 Rosenthal 医师描述过，故将其命名为「Rosenthal 纤维（Rosenthal fibers）」。

1976 年，Russo 等人对此前文献描述的患者加以回顾后，提出将 Alexander 病基于不同的发病年龄、不同的疾病严重程度、不同的临床特点，划分为三种亚型：婴儿型（发病年龄：

在 Alexander 病的致病基因被确定之前的很长一段时期，婴儿型 Alexander 病的文献报道患者数，明显多于青少年型和成人型 Alexander 病的患者数。因此，长期以来，学界认为：成人型 Alexander 病，是极为少见的。

直至 2001 年，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因，被证实为各种亚型的 Alexander 病患者的致病基因（备注：Alexander 病也是首个致病基因被确定的人类星形胶质细胞功能障碍性疾病）。

在 GFAP 基因突变被确定为 Alexander 病的致病基因后，利用遗传学检测技术，越来越多的成人型 Alexander 病患者见诸报道。

随着成人型 Alexander 病患者报道的增多，学者们发现：仅少数成人型 Alexander 病患者，具有家族性；大多数成人型 Alexander 病为散发性患者、常无家族史（可能系新发突变所致）。更为关键的是，研究发现：成人型 Alexander 病的临床表现和影像学特点，与婴儿型 Alexander 病明显不同；更重要的是，成人起病型 Alexander 病的临床表现，与其它相对常见的神经变性疾病往往较为相似（如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等），容易误诊。

因此，有必要对成人型 Alexander 病患者临床表现谱和影像学特点，加以简述。

迄今为止，至少有二十余篇关于成人型 Alexander 病的文献报道，患者总数已达 40 余例，GFAP 基因共发现了二十余种不同的错义突变。

成人型 Alexander 病患者，无明显的性别差异，平均起病年龄为接近 40 岁左右。慢性进展性起病，病程更为迁延。

成人型 Alexander 病临床表现的核心三联征，包括：延髓功能障碍、锥体束受损症状体征、共济失调。

较为少见的临床表现，包括：自主神经功能障碍、眼运动异常、腭肌阵挛（如患者 2）。

这里特别要指出的是，腭肌阵挛（palatal myoclonus）虽然仅见于 1/3 的成人型 Alexander 病患者，但却是一个相对较为特异的症状，对成人型 Alexander 病的诊断，具有重要提示意义。（当然，肥大性橄榄体变性的患者、以及伴 SURF1 突变的 Leigh 综合征患者，也会出现腭肌阵挛）

大多数成人型 Alexander 病患者的认知功能均基本正常。

就成人型 Alexander 病患者的 MRI 表现而言，大多数患者均存在延髓异常，即可以出现延髓异常信号、也可以出现延髓萎缩。

此外，颈髓、尤其是上段颈髓的萎缩，也常较为明显。部分患者的延髓异常信号，还可向下一直延伸至颈髓。

当延髓和颈髓均出现明显萎缩时，在 MRI 的矢状位上，会呈典型的「蝌蚪征（tadpole sign）」（详见：患者 1 的图 L）。这一罕见的萎缩形态，对于成人起病型 Alexander 病的诊断，具有较高的特异性。

熟悉并掌握这一 MRI 影像学特点，就可以有针对性地选取患者针对 GFAP 基因是否存在突变接受遗传学检测，从而明确是否为成人型 Alexander 病。

需要注意的是，患者脑桥基底部通常无明显萎缩，参见图 4。

图 4. Alexander 病患者低位脑干及颈髓的 MRI 表现 A：脑部 MRI 的矢位 T2 像见延髓及颈髓变薄萎缩，并于延髓内见高信号病灶；箭头标明了延髓萎缩后凹的特点；B：脑部 MRI 的轴位 T2 像见双侧齿状核门（hilum of the dentate nuclei）（有柄箭头）、内侧丘系（无柄箭头）受累，呈高信号病灶；C-D：脑部 MRI 的轴位 T2 像见延髓内的双侧皮质脊髓束（无柄箭头）受累，呈高信号病灶；E：脊髓 MRI 的轴位 T2 像于 C1-C2 段颈髓层面，见颈髓严重萎缩，且髓内可见轻度高信号病灶

大多数成人型 Alexander 病患者，幕上大脑半球白质可见异常信号，常位于脑室周围；但是，白质病灶却明显不如婴儿型 Alexander 病患者那样广泛，参见图 5。

图 5. Alexander 病患者大脑半球白质的 MRI 表现 A-B：脑部 MRI 的轴位及冠位 FLAIR 像见大脑半球高信号病灶主要位于后部室周脑区，且双侧齿状核门（hilum of the dentate nuclei）亦受累呈高信号病灶（图 B 箭头）；C：脑部 MRI 的冠位 FLAIR 像于双侧室周脑区分别见一较薄的条带状高信号病灶区（箭头）；D：脑部 MRI 见于 FLAIR 像上发现中脑的表面外缘呈高信号病灶

少数成人型 Alexander 病患者，双侧苍白球后份，可见异常信号病灶（详见：患者 1 的图 D、图 H、图 J、图 K）。

某些成人型 Alexander 病患者，还可出现斑片状对比强化病灶；大多位于脑干和小脑，少数位于侧脑室周围。

具体影像学表现，参见下图 6。

图 6. Alexander 病患者小脑及脑干的对比增强 MRI 表现 A：脑部 MRI 的矢位 T1 像可见延髓（箭头）和颈髓明显萎缩，还可见小脑和大脑中度萎缩；图 B—C：脑部 MRI 的轴位对比增强 T1 像可见两处小的对比强化病灶区（箭头）

综上所述：

1. 成人起病型 Alexander 病的临床特点，与其它常见的神经变性疾病非常相似；但与婴儿起病型 Alexander 病却有很大不同。

2. 成人起病型 Alexander 病最为常见的临床特点为：延髓功能障碍、锥体束受损症状体征、共济失调。其它症状体征，包括：自主神经功能障碍、眼运动异常、腭肌阵挛。

3. 延髓及颈髓萎缩、呈「蝌蚪征（tadpole sign）」，是成人起病型 Alexander 病较为特征性的 MRI 表现；熟悉并掌握这一 MRI 影像学特点，就可以有针对性地选取患者针对 GFAP 基因是否存在突变接受遗传学检测。

4. 虽然神经病理学检查发现脑星形胶质细胞内存在 Rosenthal 纤维，可以证实 Alexander 病的诊断；但目前更倾向于通过检测 GFAP 基因存在突变，来确诊 Alexander 病。

编辑：程培训

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