痉挛性斜颈及其诊疗_马凌燕

协和医学杂志

Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital

·综述·

痉挛性斜颈及其诊疗

马凌燕，万新华

中国医学科学院

北京协和医学院

北京协和医院神经科，北京100730

通信作者：万新华mail ：[email protected]电话：010-69156383，E-

【关键词】痉挛性斜颈；发病机制；诊断；治疗【中图分类号】R512. 6+2

【文献标志码】A

【文章编号】1674-9081（2012）03-0332-05

DOI ：10. 3969/j.issn. 1674-9081. 2012. 03. 018

痉挛性斜颈（cervical dystonia ）是临床上最常见的局灶型肌张力障碍，以颈部肌肉不自主收缩导致头颈部运动和姿势异常为特征

［1］

差异较大，多数患者起病后症状呈进行性加重，以

［5］

病程前5年加重最为明显，之后保持相对稳定。

。特发性斜颈（idio-约10% 20%未经治疗的斜颈患者可自发部分或完全缓解，但症状多在之后数月或数年内复发并持续存在

［6］

pathic cervical dystonia ）病因尚不明确，多成年起病，慢性病程，女性多于男性。本文就特发性痉挛性斜颈的流行病学、临床特征、发病机制、治疗方法及其相关研究进展进行综述。

。

颈肌疼痛在痉挛性斜颈较为常见。疼痛既可作为颈部姿势异常的伴随症状出现；也可作为斜颈的前驱症状，在颈部姿势异常前出现。疼痛通常累及颈肩区域，持续或间断性，可放射至受累肌肉对侧

［1］

痉挛性斜颈的流行病学

痉挛性斜颈是临床上最常见的局灶型肌张力障碍，其患病率在不同研究略有差异。美国罗切斯特

［2］［3］

市为8. 9/10万，欧洲为5. 7/10万，英国北方［4］

地区则为6. 1/10万。女性多于男性，男女比例

。患者可主诉颈肩部疲劳感、放射痛、牵拉痛、

［1］

酸痛等。据调查68% 75%的患者在病程某个阶段感到疼痛

，疼痛严重程度常与头部旋转及肌肉痉

挛程度相关，严重者需要服用止痛药物。斜颈疼痛的发生机制尚不明确，多数学者认为与肌肉过度收缩相关，肉毒毒素注射后疼痛可以明显缓解

痉挛性斜颈根据临床表现可分为4型：

［7］

1ʒ1. 4 1ʒ1. 9；平均发病年龄男性为39. 2岁，女性42. 9岁［3］，以散发病例居多。由于普通医生对该疾病认识及诊断水平的差异，痉挛性斜颈往往误诊为颈部神经根病、颞下颌关节综合征、关节炎、帕金森综合征、精神疾病等，估计实际患病率要远远高

［5］

出上述数字，约为报道的2 4倍。

。

（1）旋

转型：即头绕身体纵轴不自主向一侧旋转。根据头与纵轴有无倾斜又可以分为水平旋转、后仰旋转和前屈旋转3种亚型。旋转型是本病最常见的一种类型。此外根据肌肉收缩情况，又可分为颈肌痉挛和阵挛2种。（2）后仰型：即头部不自主后仰，面部朝天。（3）前屈型：即头部不自主向胸前屈曲。（4）侧倾型：即头部偏离纵轴不自主向左或右倾斜，严重者耳、颞部与肩膀靠近，常伴同侧肩膀上抬现象。多数痉挛性斜颈患者临床表现为多种类型异常姿势的组合。临床上相似的异常姿势可以是不同肌肉与其拮抗肌不同程度收缩组合的结果，多数病例肌电图所示异常活动范围比临床表现广泛而复杂。

痉挛性斜颈的临床特征

痉挛性斜颈主要表现为颈部肌肉不自主收缩，导致头颈部出现运动增多和姿势异常。在疾病早期，患者多主诉间断的颈部“推、拉”感或头部不自主扭转，症状逐渐加重；晚期则表现为头颈部持续性不自主运动或明显姿势异常。临床表现及病程个体

332July ，2012

受累肌肉可发生肥大；30%继发颈椎关节病、颈神经根病。部分患者继发的软组织和骨骼改变也是姿势异常的附加原因。

多种因素可加重或缓解斜颈的症状，通常精神压力、疲劳、紧张、应激可加重症状，而放松、睡

［8］

眠、“感觉诡计（sensory trick ）”可使症状减轻。

不进展

［14］

；病程中多数患者除斜颈症状外多有上

肢、面部及喉部肌张力障碍，单纯斜颈较为少见。DYT6型致病基因定位于THAP1基因，国内研究显

［14］

。THAP1基因的示THAP1基因突变频率为1. 8%

突变形式多变，可位于基因的任何位点，突变形式包括点突变、移码框架突变和剪接点突变等。DYT1型肌张力障碍是最常见、研究最多的遗传性全身型肌张力障碍，临床上开始表现为节段肌肉受累，如下肢及躯干，逐渐进展至全身；病程中可出现斜颈表现，但常不作为主要临床症状。一项对65例散发斜颈患者进行DYT1基因筛查的研究并未发现DYT1基因异常者

［15］

存在“感觉诡计”是斜颈的临床特征之一，即用手或物品碰触头面部、颈部等相应部位可使斜颈减轻的现象。有患者甚至发现仅通过想象“感觉诡计”而无具体动作也可缓解症状的同侧或对侧

［10］

［9］

。常见作用部位包括

下颌、颊部、额头、枕部等，可位于颈部偏斜方向

。Jahanshahi ［8］观察到88. 9%的患

者应用“感觉诡计”缓解症状。“感觉诡计”在病程早期作用较明显，但随着病情进展，其作用逐渐减退。

约20%的患者病程中可出现颈部以外肌肉受累，如合并存在口下颌张力障碍、眼睑痉挛、书写痉挛、全身型肌张力障碍，发病年龄越小，病情进展出现颈外肌肉受累的可能性越大。一项随访7. 7年的研究显示，约1/3的斜颈患者进展为节段型肌张力障碍，累及部位依次为双臂（16. 7%）、下颌（11. 1%）、躯干（6. 9%）［6］。约1/3斜颈患者合并姿势性震颤（肌张力障碍性震颤）。

。最近研究发现，CIZ1基因突变可能

［16］

导致痉挛性斜颈的发生。

目前研究显示大多数散发的痉挛性斜颈患者致病基因检出率低，这可能与多种因素有关。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism ，SNP ）作为人类可遗传变异中最常见的一种，近年来在原发性肌张力障碍中研究较多。至今研究已发现10余个SNP 与原发性肌张力障碍相关，其中rs1801968［17］、rs1182［17］、rs3842225［18］与局灶型或节段型肌张力障碍相关，rs6265（BNDF Val66met ）与伴有上肢震颤的痉挛性斜颈相关

［19］

。

病理生理学机制

一些研究显示，痉挛性斜颈患者存在皮层、皮层下、脑干、脊髓等多个水平功能异常，主要是基底节区-丘脑-皮层环路的功能异常

［20］

痉挛性斜颈的发病机制

特发性痉挛性斜颈病因尚未明确，目前认为与遗传、环境等多种因素及其相互作用有关。继发性斜颈往往有明确的病因，包括创伤、感染、代谢异常、中毒、某些药物反应等。

遗传学基础

特发性痉挛性斜颈属原发性肌张力障碍的一种，至今病因尚未阐明，但许多证据表明多数原发性肌张力障碍存在基因异常的基础

［11］

。运用经颅磁

刺激（transcranial magnetic stimulation ，TMS ）对痉挛性斜颈患者皮层兴奋性进行研究，发现初级运动皮层（M1区）存在功能异常，表现为手部肌肉的短间隔皮层内抑制（short interval intracortical inhibition ，SICI ）异常

［21］

，胸锁乳突肌、颅段肌肉的皮质静息期（cor-［23］

tical silent period ，CSP ）缩短［22］。在脑干水平，痉挛性斜颈患者存在包括听觉惊跳反射

、前庭和姿势

反射等多种反射异常。脊髓水平也显示主动肌和拮抗肌的交互抑制减弱。斜颈表现为一种运动障碍，但诸多证据提示存在感觉功能紊乱。斜颈患者的空间和颞叶躯体感觉辨别阈值较正常人升高

［24-25］

。研究发现，12%

斜颈患者有阳性家族史。目前发现20余种基因与肌张力障碍发病相关，其中DYT6和DYT7可能与成人起病的局灶型肌张力障碍相关，这两个基因分别定位于8号和18号染色体，均为常染色体显性遗传，伴有不全外显（分别为15%和42% 82%）。DYT7具体基因定位尚不明确，目前仅有数个家系报道病

［12］［13］

，这

种情况不仅存在于受累区域，在患者其他所谓正常区域也存在，患者亲属也有类似异常。“感觉诡计”可调整异常的感觉传入和运动传出的相互关系。

有证据显示多巴胺信号传递过程中某些功能性变化可能与斜颈发生有关。正电子发射断层成像术

Vol. 3No. 3333

。DYT6型肌张力障碍一般在儿童或青少年发，主要表现为颅颈段肌张力障碍，进展缓慢或

（positron emission tomography ，PET ）发现与正常人相比，斜颈患者壳核处多巴胺D2受体与标记配体的结合率较低

［26-27］

A 型肉毒毒素用于治疗痉挛性斜颈具有起效快、作用时间长、有效率高、局部不良反应轻微、重复治疗效果良好等优点，是目前治疗痉挛性斜颈的首选方法。多数研究显示，A 型肉毒毒素治疗斜颈的

［33］

，注射后1周左右起效，疗有效率达90% 95%

。目前发现两种基因缺陷可致多巴胺

合成异常：三磷酸鸟苷环水解酶缺陷可导致常染色体显性遗传多巴胺反应性肌张力障碍，而酪氨酸羟化酶缺陷可致常染色体隐性遗传多巴反应性肌张力障碍

［26］

效维持3 6个月，症状复发可重复注射维持疗效，可显著提高患者的生活质量

［34-36］

。。部分患者在单次

有研究者提出肌张力障碍发病机制的“两次打hit ）学说”，即在多巴胺信号转导缺陷的基础击（2-上，患者在环境因素，如外伤、精神刺激等作用下出现相应症状

［26］

治疗后可获数年、甚至10余年的症状缓解。常见不良反应有吞咽困难、颈部无力和注射部位疼痛；少见不良反应包括头晕、口干、流感样症候群、全身无力和发音困难等。少数对A 型肉毒毒素产生抗体、治疗效果减退的患者，可使用B 型肉毒毒素注射治疗。研究显示2种肉毒毒素治疗痉挛性斜颈疗效相当，但A 型肉毒毒素不良反应（吞咽困难等）的发生率更低，作用持续时间更久

［37-38］

。Perlmutter 和Mink ［28］指出感觉加

工过程异常亦有可能成为所谓的第二次打击。DYT1基因突变患者仅有部分有肌张力障碍的表现，这也说明第二次打击可能在症状发生中扮演着启动者的角色。

一些以灵长类为肌张力障碍动物模型的实验提示

［29］

。通过肌电图引

导选择靶肌肉注射有助于提高痉挛性斜颈的疗效。重复注射间期应不短于3个月以免增加抗体形成的风险。肉毒毒素注射可与肌肉松弛剂等口服药物、或心理治疗、物理康复治疗和外科手术联合应用，以最大程度地改善运动功能、提高生活质量。

外科治疗

痉挛性斜颈的外科治疗包括选择性周围神经切断术、痉挛肌肉切除术、脑深部电刺激（deep brain stimulation ，DBS ）等。

选择性周围神经切断术：选择性周围神经切断术在外科治疗痉挛性斜颈中应用较多，方法为选择性切断支配痉挛肌肉的神经，使该肌肉去除神经支配，从而缓解肌肉紧张。据报道该手术可使约88%的患者显著缓解症状

［39］

，感觉运动传入导致的神经可塑性应答可能在

肌张力障碍的病理生理过程中起重要作用，如动物模型证实长期手部反复活动可导致类似肌张力障碍的运动控制异常，并有感觉皮质中感觉接收区域的扩大。总之，推测具有遗传易感性的个体，在某些环境因素作用或刺激下，使得某种程度存在的大脑可塑性应答过程偏离正确的轨迹，导致出现异常的运动模式：肌张力障碍。

痉挛性斜颈的治疗方法

目前针对痉挛性斜颈的治疗多为对症治疗，主要目的是缓解症状、减轻痛苦、提高生活质量。治疗方法包括口服药物、肉毒毒素注射、外科手术等。

口服药物

抗胆碱能药物、抗多巴胺能药物、多巴胺受体aminobutyric acid ，GABA ）激动剂、γ-氨基丁酸（γ-能激动剂、苯二氮卓类、抗癫痫药物等可用于痉挛性斜颈的治疗。有研究显示，在疾病早期给予小剂量地西泮、巴氯芬、抗胆碱能药物可部分改善痉挛性斜颈症状

［30-31］

，主要不良反应为去除神经

支配区域的感觉丧失、麻木，神经源性疼痛和吞咽困难。由于研究中受试者随访时间、疗效评估方法及手术方式差异较大，有效性有待评估。

痉挛肌肉切除术：选择性的痉挛肌肉离断可部分改善斜颈症状，但术后复发率高，加之局部解剖发生变化，瘢痕组织形成，会对下一步治疗造成一定困难。

DBS ：DBS 是近年来治疗肌张力障碍的一个热点，可有效治疗全身型肌张力障碍和头颈部肌张力障碍，主要适用于药物治疗反应不佳或肉毒素注射无效者。据报道DBS 治疗痉挛性斜颈长期有效，多伦多斜颈评定量表（Toronto Western ，Spasmodic Tor-ticollis Rating Scale ，TWSTRS ）显示疾病严重程度、

。Greene 等［32］发现抗胆碱能药物的

疗效优于其他2种，但长期大量应用以上药物可导致众多不良反应出现，包括智能减退、口干、困倦、排尿困难等。一般而言，口服药物改善症状的作用程度有限或持续时间短暂，疗效欠佳。

肉毒毒素注射

334July ，2012

致残程度及疼痛均有明显减轻

［40-41］

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痉挛性斜颈是临床上成人型肌张力障碍的最常见形式，多于青壮年发病，头颈部异常运动或姿势常置患者于尴尬无助的境地，可造成劳动力丧失及极大的身心痛苦，患者求治愿望迫切。发病机制与遗传易感性及皮层可塑性应答过程异常有关，目前尚无根治方法。A 型肉毒毒素注射治疗是目前治疗痉挛性斜颈的首选，综合口服药物、康复理疗手段，必要时采用DBS 治疗，可明显改善痉挛性斜颈的预后，提高劳动能力及生活质量。随着病因、发病机制的深入研究，将会带来对痉挛性斜颈更丰富、更全面的新认识，从而拓展新的治疗领域。

参

考

文

献

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