注射剂无菌保证工艺研究的原则要求

注射剂无菌保证工艺研究的原则要求

会议时间：2007年2月11日下午3：00

会议地点：六、七会议室

会议主持人：杜晓曦

参会人员：张克坚、冯毅、胡军、张磊、邵颖、左晓春、孔漫、杨建红、李攻戍、周跃华、黄晓龙、卓宏、何燕萍、温宝书、李雪梅、杨志敏

内容纪要：

会议主题：关于注射制剂无菌保证工艺要求的有关问题

会议概况：各部简要介绍了目前注射制剂品种无菌保证工艺及验证的相关要求和审评情况；化药药学评价研究组组长结合注射剂调研情况，针对注射制剂无菌保证工艺及验证的研究情况和初步共识进行了主题发言。与会人员对评价组提出的初步共识进行了详细讨论，形成了基本原则要求，其后经过评价研究组再次讨论，并予以细化，形成如下要求：

一、注射剂无菌保证工艺研究的原则要求

（一）注射剂剂型与无菌保证水平的关系

注射剂包括大容量注射剂（50ml 以上）、小容量注射剂（20ml 以下）以及粉针剂三种形式。在剂型选择的研究过程中，首先要结合生产工艺考虑无菌保证水平的高低，原则上应优先选择无菌保证水平高的剂型；其次要兼顾其他与产品安全性相关的指标（比如杂质、聚合物、颜色等）以及产品的质量控制要求，以保证产品的安全性。

1、从无菌保证水平（采用湿热灭菌条件，无菌保证水平SAL 可达到10－6；采用无菌生产工艺，无菌保证水平为10－3）的角度而言，如药物能制备为质量稳定可控的输液或小水针（微生物学符合要求，杂质控制水平可接受，在适宜贮藏和包装条件下的稳定性较好），不宜选择粉针。

2、在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规湿热灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液剂型。

（二）注射剂剂型在无菌保证工艺方面的原则要求

1．大容量注射剂

(1) 应采取终端灭菌工艺，首选过度杀灭法（F0≥12）, 如不能耐受过度杀灭，可考虑残存概率法(F0值为8－12) ，但需保证产品灭菌后的SAL≤10－6。

(2) 如药物不能耐受终端灭菌工艺，应首先从优化处方工艺的角度考虑改善药物的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大输液剂型。

(3) 工艺验证：理论上对于过度杀灭法和残存概率法，都应结合产品提供完整的灭菌工艺验证资料，但是考虑到国内GMP 的现状以及对相关技术的认知程度，建议分阶段进行要求。

现阶段对于无菌保证把握度大的过度杀灭法，可暂不要求提供灭菌工艺的验证资料；对于残存概率法，应提供灭菌前微生物污染水平、热穿透试验以及微生物挑战试验的研究资料。

建议进行灭菌前产品中的污染菌及其D 值的测定，未能进行该试验的应说明理由; 其微生物挑战试验应选用D 值较高的生物指示剂，常用的为嗜热脂肪芽孢杆菌（D 值范围为1.5－3.0分）。

2．小容量注射剂

(1)应首选终端灭菌工艺，技术要求和工艺验证要求同大容量注射剂。

(2)如确实无法耐受热压灭菌的产品，可考虑采用无菌生产工艺，需提供培养基模拟灌装验证以及除菌过滤系统适应性验证的研究资料。具体要求如下：

①鉴于目前国内GMP 对于小针灌装环境并未要求百级环境，如采用无菌生产工艺，生产单位需对灌装、压塞区域进行改造，以符合百级环境要求。

为便于后续的GMP 检查，批件中需注明“本品采用无菌生产工艺，灌装区、压塞区需符合动态百级环境要求”。

②需提交培养基模拟灌装验证资料（灌装量为三批，每批不少于5000瓶，不得有２瓶不合格）。

③需提供除菌过滤系统适应性验证试验资料，包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试资料。

(3)对于无菌生产工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的产品，技术要求同无菌生产工艺。

3．粉针剂

粉针剂的无菌保证主要依赖于无菌生产工艺的系统要求与控制，具体内容与无菌生产的GMP 要求一致。

（1）冻干粉针剂

对于冻干粉针剂无菌工艺的验证，其中设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产线GMP 要求的常规内容，培养基灌装验证是对设备和环境以及人员操作的一种系统验证。

为了整体把握工艺情况，需提供的验证资料包括：

①培养基模拟灌装验证资料（灌装量为三批，每批不少于5000瓶，不得有２瓶不合格）。

②除菌过滤系统适应性验证试验资料，包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试资料。

（2）无菌分装粉针剂

无菌分装粉针剂的质量保证主要依赖于无菌生产线的基本条件和对生产工艺各环节的严格的质量控制。生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌分装产品是一致的。严格执行药品生产质量管理规范（GMP ），是无菌粉针剂生产的重要质量保证。

为了整体把握工艺情况，需提供培养基灌装验证资料（灌装量为三批，每批不少于5000瓶，不得有２瓶不合格）。

对于同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行。如涉及无菌分装用辅料，要求相同。

（三）其它相关要求

1．为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，且考察项目需全面，相关方法需验证。同时研究用样品应具有代表性。

2. 容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，国内一般会在产品放行时进行染料染色试验，即国家药品包装容器标准中【胶塞与容器密合性】项中规定的方法，国外较常采用培养基侵浸试验。无论采用何种方法，对于容器的密封性，不仅要考证产品放行时的密封性，尚应考证在有效期内的密封性，因此稳定性试验中应增加包装密封性的考证。

3. 原则上，申请临床试验用样品的无菌保证应符合上述要求，相关验证资料可在申请上市时提供。

4．如已有资料表明主药或制剂的热稳定性差，无法耐受高温和长时间的灭菌过程，但仍采用常规灭菌工艺的品种，建议上报相关部门进行现场核查。

来源于审评中心