植物甾醇及其抗癌作用_张强

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文章编号:1003-7969(2006)10-0057-04 中图分类号:TQ645198 文献标识码:A

植物甾醇及其抗癌作用

张 强,赵新淮

(东北农业大学乳品科学教育部重点实验室,150030哈尔滨市)

摘要:早期研究证明植物甾醇具有降低血浆胆固醇的作用,随着对植物甾醇的深入研究和广泛应用,人们发现其对多种癌症亦有预防和治疗作用。概述了植物甾醇的抗癌作用和机理。

关键词:植物甾醇;癌症;胆固醇

植物甾(固)醇(phytosterols,PS)是植物性食物中含有的类胆固醇物质,其中蔬菜油中含量最为丰富

[1]

植物性食物中。人体主要从膳食中的烹饪油、人造黄油和花生酱(PS,1~5mg/g)中摄取植物甾醇。

植物甾烷醇也属于4-脱甲基固醇,是植物甾醇的饱和形式,如油菜甾烷醇/油菜甾醇、谷甾烷醇/谷甾醇等(见图1)。植物甾烷醇可由植物甾醇氢化得到

[5]

。植物甾醇主要来源于植物油、谷物、水果和

[2]

蔬菜等;植物甾烷醇是植物甾醇的饱和形式,主要来源于玉米、小麦、黑麦和大米等

。自20世纪50年

代发现PS具有降低血浆胆固醇作用以来,人们主要将其作为降胆固醇药物和功能性食品添加剂使用。随着对PS的深入研究和广泛应用,PS的抗癌作用正逐步被人们所认识1 PS的性质

植物甾醇的结构与脊椎动物体内的胆固醇相似,但侧链构型不同(见图1)

[1,4]

[3]

,人体摄入的植物甾烷醇的量通常很低

[3]

。

2 PS的抗癌作用

2.1 PS抗癌作用的流行病学研究

近年来,PS的抗癌作用引起了人们极大的关注。流行病学研究表明,膳食中PS的摄入量与结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和肺癌等癌症的发生呈负相关。Rao等人报道PS的摄入量与结肠癌的发生呈负相关性;Ling等人针对膳食中PS摄入量与乳腺癌发生的相关性进行了流行病学研究,结果表明食用高植物性和低动物脂肪性食物(PS,8~12Lmol/L)的日本人群的乳腺癌发病率较低;相比之下,食用低植物性和高动物脂肪性食物(PS,2~6Lmol/L)的西方人群(美国和北欧)的乳腺癌发病率较高;纽约膳食研究机构对西方妇女卵巢癌发生与B-谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇摄入量的相关性进行了研究,结果表明膳食中B-谷甾醇(478~861mg/d)、菜油甾醇(26~32mg/d)和豆甾醇(>23mg/d)的摄入与卵巢癌的发生都呈现负相关性

[6]

。

。植物甾醇属于三

类固醇(4-脱甲基固醇、4-单甲基固醇和4,4.-双甲基固醇)中的4-脱甲基固醇,它们可以游离形式存在,如谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇等;也可与长链脂肪酸或酚酸形成酯,如米糠油(阿魏酸盐)和乳木

果油(肉桂酸盐)等

[4]

。植物甾醇广泛存在于各种

;De等

[7]

人针对乌拉圭人群进行了关于B-谷

甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和植物总固醇的摄入与胃癌发生相关性的研究,结果表明植物总固醇与乌拉圭

图1 胆固醇、植物甾醇和植物甾烷醇的结构

人群的胃癌发生呈负相关性;Mendilaharsu等人也针对乌拉圭人群进行了关于植物总固醇的摄入与肺癌发生相关性的调查研究,结果表明高植物总固醇食物的摄入可降低肺癌的发病风险,特别是腺型肺癌。

收稿日期:2006-01-24

作者简介:张 强(1979-),男,在读博士;主要从事食品科学方面的研究工作。

通讯联系人:赵新淮 教授,博士生导师

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流行病学研究的同时,人们也努力寻找PS抗癌作用的直接证据。Raicht等人给大鼠饲喂0.2%B-谷甾醇,28周后发现甲基亚硝脲诱导的结肠癌的发生率降低了39%,已形成肿瘤的数量减少了60%,表明B-谷甾醇可以抑制结肠癌的发生。Awad等人向大鼠食物中加入胆酸,刺激结肠黏膜细胞异常增生(即超常增生,易发展成为结肠癌),检测结果发现,PS混合食物(56%B-谷甾醇、28%菜油甾醇、10%豆甾醇和6%双氢菜籽甾醇,22d)可以抑制胆酸诱导的结肠黏膜细胞的异常增生。

Awad等人对HT-29(人结肠肿瘤细胞)的体外研究结果表明,B-谷甾醇(16Lmol/L,5d)可抑制HT-29的生长;Downie等人研究比较了胆固醇、菜油甾醇和B-谷甾醇对MDA-MB-231(人乳腺肿瘤细胞)的抑制作用,结果发现胆固醇(16Lmol/L)和菜油甾醇(16Lmol/L)都不能抑制MDA-MB-231的生长,但B-谷甾醇(16Lmol/L,3~5d)可以抑制其生长(66%~80%);VonHoltz等人对LNCaP(人前列腺肿瘤细胞)的体外研究结果表明,B-谷甾醇(16Lmol/L)可以抑制LNCaP的生长。因为体外培养过程中,LNCaP可以产生前列腺特异性抗原(PSA)和酸性磷酸酯酶,也可以在裸鼠和SCID(severecombinedimmuno-deficient)鼠体内生长和转移,所以可将肿瘤细胞的体外研究和感染动物后的体内研究结合起来

[8]

可以溶入HT-29细胞膜中,却不会影响总磷脂浓度和胆固醇/磷脂比例,对脂肪酸组成的影响也很小。但是B-谷甾醇可以显著影响两种磷脂的浓度,即鞘磷脂(降低50%)和卵磷脂(增加8%)

[12]

。

Awad等人研究了PS混合食物(56%B-谷甾醇、28%菜油甾醇、10%豆甾醇、6%双氢菜籽甾醇和0.2%胆酸,22d)对兔不同组织细胞膜中脂质组成的影响,结果发现PS可显著降低睾丸组织细胞膜中胆固醇的浓度(25%),提高肝、睾丸和前列腺组织细胞膜中多不饱和脂肪酸的含量,降低这些组织细胞膜中饱和脂肪酸的含量。

PS对细胞膜组成的影响限制了细胞膜的流动性。Leikin等人给大鼠饲喂含有5%PS的食物21d,发现B-谷甾醇可以溶入肝细胞膜,并且可以降低肝细胞膜的流动性;同时一些肝脂肪酸去饱和酶($9,$6,$5)的活性增加了,这可能是一种缓解膜流动性降低的代偿性机制。细胞膜流动性的改变可能诱导细胞生长和变异细胞分化的信号途径的改变

[13]

。

PS不仅可以引起肝脏中一些脂肪酸去饱和酶

活性的提高,还可以导致肝脏和前列腺5A-还原酶活性的降低(33%~44%)和前列腺芳香酶活性的降低(55%),这两种膜结合酶可分别作用于睾酮,产生雄激素和雌激素。体内高水平的雄激素和雌激素与前列腺增生和前列腺癌的发生有关。PS抑制这两种酶的活性,降低体内雌激素和雄激素水平,从而降低了前列腺癌的发生机率

[14]

。Awad等

[9]

人在研究中发

现,B-谷甾醇(16Lmol/L)抑制LNCaP生长的同时,抑制了PSA的产生。Awad等

[10]

人又研究了PS。这一结果支持

对MDA-MB-231细胞在SCID小鼠体内转移的影响,饲喂含PS食物(2%,8周)的小鼠体内肿瘤体积比对照组减小了33%,肿瘤细胞向淋巴结和肺脏转移的速率降低了20%。对人PC3前列腺肿瘤细胞的相应研究也得到相似的结果

[11]

了PS高摄入的亚洲人群和素食人群前列腺癌的发病率低于西方人群的流行病学研究结果(Mettlin,1997)。

3.2 PS诱导肿瘤细胞凋亡

诱导肿瘤细胞凋亡是PS发挥抗癌作用的重要途径。Awad等人通过检测细胞质中核小体的释放水平,观察B-谷甾醇(16Lmol/L,3~5d)对LN-CaP和MDA-MB-231

[9]

[10]

。因此,不论是

体内动物实验还是体外肿瘤细胞抑制实验的研究结果,都有力地支持了流行病学的研究结果,这为PS抗癌作用和抗癌机理的进一步研究奠定了基础。3 PS的抗癌机理

PS抗癌机理的研究仍在探索中,有些机理还处于假设阶段。目前初步建立的PS抗癌机理主要包括PS对细胞膜的作用、诱导肿瘤细胞凋亡、影响细胞信号转导途径、影响免疫系统和对性激素的调节作用等

[3]

肿瘤细胞凋亡的诱导

作用。结果发现,B-谷甾醇诱导这两种肿瘤细胞凋亡的速率提高了4~6倍,但是只有LNCaP细胞中蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性提高了,表明B-谷甾醇对LNCaP和MDA-MB-231肿瘤细胞的凋亡诱导机制不同。Awad等

[15]

人深入研究了B-谷甾

。醇抑制MDA-MB-231的机理,结果发现B-谷甾醇可以抑制甲羟戊酸途径,激活MAPK途径,这两种途径都参与调节MDA-MB-231生长和凋亡过程。Choi等

[16]

3.1 PS对细胞膜的作用

PS对细胞膜的作用主要包括PS对细胞膜结构细胞膜流动性和细胞结合酶的影响等。在B-谷甾-人对B-谷甾醇诱导人结肠癌细胞

,B

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醇可诱导激活HT116中的半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-9,促进凋亡促进基因Bax的表达和细胞色素C从线粒体向细胞质中的释放,抑制凋亡抑制基因Bcl-2的表达和cIAP-1(细胞凋亡抑制蛋白家族成员)的表达。

3.3 PS对细胞信号转导途径的影响

PS通过改变肿瘤细胞的信号转导途径,影响肿瘤细胞的物质代谢、生长和凋亡过程。目前研究了PS(B-谷甾醇)可能调节肿瘤细胞生长和凋亡的两条细胞信号转导途径,即蛋白激酶C(PKC)途径和鞘磷脂循环途径

[12]

3.5 PS对性激素的调节作用

雌、雄激素在肿瘤发生中起重要作用,PS可以通过调节体内雄激素或雌激素水平发挥抗癌功能。前面提到,PS可以抑制5A-还原酶和芳香酶的活性,降低雄激素和雌激素水平,防止前列腺增生和前列腺癌的发生。Ju等

[20]

人研究了B-谷甾醇、B-

谷甾醇葡萄糖苷及两者混合物(99B1)对雌激素依赖性人乳腺癌细胞(MCF-7)生长的抑制情况。结果表明B-谷甾醇(1mol/L)和两者混合物(50mol/L)都可以促进体外培养的MCF-7的增殖,证明B-谷甾醇或B-谷甾醇葡萄糖苷可能具有雌激素样作用;体内研究中发现,B-谷甾醇、B-谷甾醇葡萄糖苷及两者混合物不会刺激MCF-7在卵巢切除的无胸腺小鼠体内生长,而且能够抑制雌激素(E2)诱导的MCF-7的生长率分别下降38.9%、31.6%和42.1%,血浆E2水平分别下降35.1%、30.2%、36.5%。所有处理组中肿瘤雌激素应答元件pSmRNA的表达量没有变化,但是在B-谷甾醇和B-谷甾醇葡萄糖苷混合物处理组中,肿瘤细胞中的B细胞白血病-淋巴瘤抗凋亡基因的表达量下降了。因此,B-谷甾醇或B-谷甾醇葡萄糖苷虽然在体外具有雌激素样作用,但是在体内并未发挥雌激素样作用或抗雌激素样作用,其抗癌作用可能是通过启动细胞凋亡系统,或通过其他能够降低血浆雌激素水平的途径来实现的。PS对性激素的调节作用以及这种作用的抗癌意义还有待于进一步研究。4 结束语

目前,PS在许多国家已经作为功能性食品添加

。PKC途径对于膜结构的改变、受

体脱敏、转录调节、细胞生长分化和免疫应答等过程均有调节作用。但是对大鼠肠道黏膜细胞的体内研究和对HT-29细胞的体外研究结果都证明B-谷甾醇对PKC途径的影响很小,因此PS可能不是通过PKC途径发挥抗癌作用,而是鞘磷脂循环途径的激活启动细胞凋亡过程。研究表明B-谷甾醇可以降低HT-29和LNCaP细胞膜中鞘磷脂的含量,促进细胞内鞘磷脂循环的进行

[12]

。鞘磷脂经鞘磷脂酶作用

后,生成第二信使神经酰胺,激活PP2A,启动细胞凋亡过程(见图2)。目前,PS影响细胞信号转导途径的作用还知之甚少,

对此有待于进一步研究。

图2 鞘磷脂循环途径

剂使用,主要用于降低血浆胆固醇。PS的抗癌作用无疑会使其在更广阔的领域得到应用,但是目前关于PS的抗癌作用还有很多问题没有解决,如PS抗癌作用的安全性、PS抗癌作用的详细机制以及PS同其他具有抗癌作用的植物化学成分(如植物雌激素、维生素E、抗氧化剂等)的协同作用等。这些问题的解决对于药品和功能食品的开发以及人类饮食结构的合理化具有重要意义。参考文献:

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Lôtj3.4 PS对机体免疫功能的影响

PS可提高机体免疫力和抗癌能力。早期研究表明,B-谷甾醇和其葡萄糖苷以100B1比例混合时,可刺激外周淋巴细胞的体外增殖。Bouic等

[17]

人报道,这种混合物可以提高自然杀伤性细胞(NK细胞)对癌细胞NK562的吞噬能力,刺激Th-1型CD4细胞的活性。Vivancos等

[18]

人对B-谷甾醇调

节RAW264.7巨噬细胞中抗氧化酶的活性进行了研究,表明B-谷甾醇可以提高巨噬细胞中锰超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性;巨噬细胞抗氧化能力的提高对机体防御能力和癌细胞吞噬能力的提高具有重要意义。Laura等

[19]

人对富含

PS食物影响小鼠(apoE缺陷)小肠和肝脏基因表达的情况进行了系统性研究,发现PS可以促进ETS家族成员TEL(ETV6)基因的表达,此基因与PS发

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Phytosterolsanditsanticancereffect

ZHANGQiang,ZHAOXin-huai

(KeyLaboratoryofDairyScienceofEducationMinistry,NortheastAgricultureUniversity,150030Harbin,China)

Abstract:Theeffectivenessofphytosterolsinloweringplasmacholesterolwastestifiedinearlystudies.Withthefurtherstudyingandapplyingofphytosterols,peoplefoundthatmanykindsofcancerscouldbepreventedandcuredbyphytosterols.Theanticancereffectandmechanismofphytosterolswerereviewed.

Keywords:phytosterols;cancer;cholesterol

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