药物化学知识结构,重难点

绪 论

听课目的：

应掌握执业必备的药物化学知识和技能，其中以药物的名称、结构、理化性质和构效关系为主，强调药物作用的化学本质，注重药物体内代谢引发的化学变化，药物应用过程中的相互作用，理解这些变化和相互作用对药物活性的影响，熟悉特殊管理药物的药物化学知识。 什么是药物？ 什么是药物化学？

一、药物化学及其研究内容

药物通常是指对疾病具有预防、治疗或诊断作用的物质，以及对调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康具有功效的物质。

化学药物是以化合物作为其物质基础，以药物发挥的功效（生物效应）作为其应用基础，可以是无机的矿物质或合成的有机化合物，或从天然药物中提取得到的有效单体，以及通过发酵方法得到的抗生素等等。

药物化学（药物、化学）所研究的对象就是这类既具有药物的功效，同时又有确切化学组成的药物，即化学药物。是融合化学学科和生命科学学科知识的一门交叉学科 药物化学是研究药物的化学性质、合成、药物与生物体的相互作用，以及在学科发展中所形成的新药设计原理和方法的一门综合性学科。 药物化学的研究任务大致为：

①为合理利用已知的化学药物提供理论基础。

②为生产化学药物提供先进、经济的方法和工艺。

③寻找和发现新药。创制和发现新药已成为药物化学的一项重要的任务。

二、药物化学的发展

1. 人们对药物的应用是源于天然产物，特别是植物。

2. 天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗作用的物质基础。

3. 从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物，提出了药效团的概念，指导人们开始有目的的药物合成研究。

4. 实验药理学推动了药物化学的发展。

5.30年代磺胺药物的发现，发展了利用体内代谢产物进行新药设计和研究，创立了药物的抗代谢作用机制学说；

6.40年代青霉素用于临床，开创了从微生物代谢产物中寻找抗生素的思路。

7.20世纪50年代以后，人们对体内的代谢过程，身体的调节系统，疾病的病理过程有了更多的了解，对蛋白质、酶、受体、离子通道等有了更深入的研究。

8.60年代对受体的深人研究促进了对受体激动剂和拮抗剂的发展。药物化学的发展由盲目的设计到有目的的合理设计，从而极大地丰富了药物化学的理论。

9.80年代以后随着计算机学科的图像学技术应用，使药物设计更加合理、可行 10. 生物技术的形成和发展，为新药研究提供了更多的靶点。

三、药物的质量与杂质控制

化学药物是对疾病有预防、治疗等用途的化学物质，其质量的优劣直接与人们的身体健康有密切的关系。

药品的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，即安全性和有效性

药物副作用的产生，一方面来自药物对体内其他受体、酶、器官等的作用；另一方面也

可能来自药物中存在的杂质或药物的代谢产物。

药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质。

四、药物的名称 举例：

药物的名称包括药物的通用名、化学名和商品名。

通用名，多采用世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称（INN ），是对有效成分的官方约定统一使用的的通用名称，例如阿莫西林。 药物的化学名是根据其化学结构式来进行命名的，以一个母体为基本结构，然后将其他取代基的位置和名称标出。 化学命名的基本原则是从化学结构选取一特定的部分作为母体，规定母体的位次编排法，将母体以外的其他部分均视为其取代基，对于手性化合物规定其立体构型或几何构型。

例如：

阿莫西林，（2S,5R,6R ）-3,3-二甲基-6-[（R ）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物

药物的商品名是制药企业为保护自己开发产品的生产权和市场占有权而使用的名称，以此来保护自己并努力提高产品的声誉。

药物的三种名称在药品的说明书中都会同时出现， 但在药品的标准和国家药典中只有药品通用名和化学名。

练习题：

A 型题：

1. 药物化学被称为（ ） A. 化学与生命科学的交叉学科 B. 化学与生物学的交叉学科 C. 化学与生物化学的交叉学科 D. 化学与生理学的交叉学科 E. 化学与病理学的交叉学科

【答案】A

【解析】药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是连接化学与生命科学使其融和为一体的交叉学科。

一、考试题型 药学专业知识（二） 药化56题（40%） 药剂84题（60%） 时间150分钟 满分100分

二、新版药物化学新特点（考试大纲 P131）

1. 新大纲除总论，对各章药物的要求分两类

第一类：（相当于过去的掌握）化学名、化学结构、理化性质和用途； 第二类：（相当于过去的熟悉和了解）结构（结构特点）和用途； 药物数目增加，考试难度提高。

2. 全书共35章，按系统分10大单元（篇），增加4个新章。 新增加的章：

①15章改善脑功能药物；

②25章平喘药；

③28章胃动力药和止吐药； ④33章胰岛素及口服降糖药。 涉及药多的章：

②5～9章抗菌抗结核抗病毒等； ③11章抗肿瘤；

④12～16章中枢神经系统； ⑤17～18章传出神经系统；

①4章抗生素；

⑥19～24章心血管； ⑦31～33章内分泌。

三、2008年执业药师考试卷面分析 说明：数据来源于考生回忆，仅供参考

2008年执业药师考试各章试题分布表（数据来源于考生回忆，仅供参考）

2008年试题特点分析：

1. 各章题的比例与章基本相符（全书35章，56题 ）； 2. 大部分以章或系统内容出题，但综和性的题不少；

3. 内容涉及基本原理，重点药物的化学名、化学结构特点、药物分类、理化性质、代谢和用途，难度增加，门槛提高，体现新大纲的特点是“以用定考”，侧重于考核分析能力，注重与执业药师执业活动密切相关的实用性知识与技能的综合应用； 4. 结构式的内容占了一定比例 （7题，12%）； 5. 新大纲出现的新药占一定的比例（14题，24%）。

四、练习题及试题举例

执业药师考试试题类型三种题型：最佳选择题、配伍选择题、多选题。 答题方式：选择，在答题卡上涂黑

（一）最佳选择题

由一个题干和A 、B 、C 、D 、E 五个备选答案组成，题干在前，选项在后。其中只有一个

为最佳答案，其余选项为干扰答案。考生须在5个选项中选出一个最符合题意的答案（最佳答案）

题干1.※ ※ ※ ※ ※ ※ ※ ※ ※ 是 A 、B 、C 、D 、E 五个备选答案 例题

1. 指出下列哪个药物不是钙通道阻滞剂（ ） A. 维拉帕米 B. 地尔硫 C. 氨氯地平 D. 普罗帕酮 E. 桂利嗪

[答疑编号911000201：针对该题提问] 【答案】D

（二）配伍选择题

一组试题（2至4个）共用一组A 、B 、C 、D 、E 五个备选答案。选项在前，题干在后，每题只有一个正确答案。 A.※ ※ ※ ※ B.※ ※ ※ ※ C.※ ※ ※ ※ D.※ ※ ※ ※ E.※ ※ ※ ※

试题2～4个

1。。。。。。。 2。。。。。。。 3。。。。。。。

（可选一次，也可重复选，也可不选） 例题

A. 青霉素钠 B. 氯霉素

C. 头孢羟氨苄 D. 红霉素 E. 阿米卡星

1. 为氨基糖苷类抗生素，是半合成卡那霉素衍生物 [答疑编号911000202：针对该题提问]

【答案】E

2. 长期或多次服用可损害骨髓造血功能，引起再生障碍性贫血 [答疑编号911000203：针对该题提问]

【答案】B

3. 是一种生物合成的抗生素，对酸不稳定，不能口服 【答案】A

（三）多选题

由一个题干和A 、B 、C 、D 、E 五个备选答案组成，题干在前，选项在后。要求考生从五个备选答案中选出二个或二个以上的正确答案，多选、少选、错选均不得分 题干1、※ ※ ※ ※ ※ ※ ※ ※ ※是

A 、B 、C 、D 、五个备选答案

例题

下列各药物中哪些属于抗代谢类抗肿瘤药物 A. 氟尿嘧啶 B. 巯嘌呤

C. 顺铂

D. 环磷酰胺 E. 甲氨蝶呤 【答案】ABE

五、讲课方法和学习方法 1. 讲课方法：

（1）紧扣大纲（以用定考）重点突出重点、难点、考点； （2）多讲化学，少讲药理，以点带面； （3）用少量习题讲解题思路。 2. 学习方法：

（1）先听课，后做题，按章做，再综合； （2）做模拟习题要适量；

（3）紧扣大纲，复习重点，不抠非考点的知识； （4）适合自己的方法。 3. 讲课进度（先学第5章） 第一章 药物的化学结构与药效的关系

药物具有不同的结构，具有不同的药效，结构决定功能。 影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1. 药物到达作用部位的浓度

药物服用〉进入血液循环〉组织分布 2. 药物与受体的作用

药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。

药物的作用有两种不同类型，一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少；另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。而大多数药物属于结构特异性药物。结构特异性药物中，能被受

体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。（钥匙和孔）

第一节 药物理化性质和药效的关系

（药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响，）

在对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。

一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响

在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）。而药物在通过各种生物膜（包括细胞膜）时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性）。由此可以看出药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响。

在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，用P 来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常使用在正辛醇中药物的浓度来代替。C org 表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度；C W 表示药物在水中的浓度。P 值越大，则药物的脂溶性越高，为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数lgP 来表示。

药物分子结构的改变对药物脂水分配系数的影响比较大。影响药物的水溶性因素比较多，当分子中官能团形成氢键的能力和官能团的离子化程度较大时，药物的水溶性会增大。相反若药物结构中含有较大的脂环等非极性结构时，则导致药物的脂溶性增大。

各类药物因其作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。吸人性的全身麻醉药属于结构非特异性药物，其麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适lgP 在2左右。

二、药物的解离度对药效的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型，脂不溶）或非解离的形式（分子型，脂溶）同时存在于体液中。通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。 酸性药物解离：HA+H2

0A - + H30+ 碱性药物解离：B+H2

0BH + + OH- 药物的解离常数（pK a ，药物解离50%时溶液的pH 值）

由于体内不同部位，pH 的情况不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和未解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数和体液介质的pH 有关，可通过下式进行计算：

酸性药物：

对酸性药物，环境pH 越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大

碱性药物：

对碱性药物，环境pH 越大（碱性越强），则未解离药物浓度就越大

根据药物的解离常数（pK a ）可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收；而在肠道中，由于pH 值比较高，容易被吸收。碱性极弱的咖啡因和茶碱在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收。强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。

三、药物结构的官能团对药物理化性质及药效的影响

药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。

1. 烃基

药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。

2. 卤素

卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 3. 羟基和巯基

引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。

4. 醚和硫醚

醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。 5. 磺酸、羧酸、酯

磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。

羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。 6. 酰胺

在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。 7. 胺类

第二节 药物的电子云密度与立体结构和药效的关系

电子云密度和立体结构对药效的影响

一、药物的电子云密度和药效的关系

量子力学理论〉分子〉原子〉原子核，电子。

电子云是电子在核外空间出现概率密度分布的一种形象描述。原于核位于中心。 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度比较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成比较稳定的药

物-受体或药物-酶的复合物。

二、药物的立体结构和药效的关系

在药物和受体相互作用时，两者之间原子或基团的空间互补程度对药效产生重要的影响，来自药物立体结构对药效的影响主要有：药物结构中官能团间的距离，药物结构中取代基的空间排列，以及药物的手性中心。（举例，钥匙） （一）药物分子的手性和手性药物

当药物分子结构中引入手性中心（如果分子中的手性是由于原子和原子团围绕某一点的非对称排列而产生的，这个点就是手性中心）后，得到一对互为实物与镜像的对映异构体。

这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别。但是值得注意的是这些药物的对映异构体之间在生物活性上有时存在很大的差别，有时还会带来代谢途径的不同和代谢产物毒副作用的不同。近年来，人们将含有手性中心的药物称为手性药物，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究已成为药物研究的一个重要组成部分。 手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有： 1. 对映异构体之间具有等同的药理活性和强度 2. 对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同 3. 对映异构体中一个有活性，一个没有活性 4. 对映异构体之间产生相反的活性

5. 对映异构体之间产生不同类型的药理活性 （二）药物的几何异构与官能团空间距离

几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。由于几何异构体的产生，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，而且也改变药物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇的二个羟基的距离近似，表现出与雌二醇相同的生理活性，而顺式异构体中两个羟基的排列距离比较短，而不具有雌激素活性。

（三）药物的构象与生物活性

构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，这种构象异构体的产生并没有破坏化学键，而产生分子形状的变化。药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。药效构象不一定是药物的最低能量构象。

第三节 键合特性和药效的关系

药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响 药物与生物大分子作用时，一般是通过键合的形式进行结合，这种键合形式有共价键和非共价键二大类。

1. 共价键键合类型 是一种不可逆的结合形式，与发生的有机合成反应相类似。共价键键合类型多发生在化学治疗药物的作用机制上. 例如烷化剂类抗肿瘤药物，对DNA 中鸟嘌呤碱基产生共价结合键，产生细胞毒活性。

2. 非共价键的键合类型 是可逆的结合形式，其键合的形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。

（1）氢键 氢键是有机化学中最常见的一种非共价作用形式，也是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式。氢键的生成是由于药物分子中含有孤对电子的O 、N 、S 等原子和与非碳的杂原子以共价键相连的氢原子之间形成的弱化学键。

药物与生物大分子通过氢键相结合的例子在药物的作用中比比皆是，如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合，其结构位点与碳酸和碳酸酐酶的结合位点相同。

另外药物自身还可以形成分子间氢键和分子内氢键，一方面可以对药物的理化性质产生影响，如影响溶解度、极性、酸碱性等。另一方面也会影响药物的生物活性，如水杨酸甲酯，由于形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成这种分子内氢键，对细菌生长具有抑制作用。

（2）离子-偶极和偶极-偶极相互作用 在药物和受体分子中，当碳原子和其他电负性较大的原子，如N 、O 、S 、卤素等成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。药物分子的偶极受到来自于生物大分子的离子或其他电偶极基团的相互吸引，而产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到重要作用，但是这种离子-偶极、偶极-偶极的作用比离子产生的静电作用要弱得多。离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化合物，如乙酰胆碱和受体的作用。

（3）电荷转移复合物 电荷转移复合物发生在缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体之间。这种复合物其实质是分子间的偶极-偶极相互作用。

（4）疏水性相互作用药物结构中非极性链部分和生物大分子中非极性链部分相互作用

（5）范德华引力 范德华引力来自于分子间暂时偶极产生的相互吸引。这种暂时的偶极是来自非极性分子中不同原子产生的暂时不对称的电荷允布，暂时偶极的产生使得分子和分子或药物分子和生物大分子相互作用时得到弱性的引力。范德华引力是非共价键键合方式中最弱的一种。范德华引力随着分子间的距离缩短而加强。

上述不同的键合方式是药物和生物大分子相互作用的主要形式。通过这些键合作用，有时是弱性的非共价键合作用，降低了药物与生物大分子复合物的能量，增加了复合物的稳定性，发挥药物的药理活性作用。药物与生物大分子的相互作用有时不单纯是一种结合模式。

请判断哪项错误

A ，药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响

B ，对酸性药物，环境pH 越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大

酸性药物：

对酸性药物，环境pH 越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大

碱性药物：

对碱性药物，环境pH 越大（碱性越强），则未解离药物浓度就越大

C ，共价键键合是一种可逆的结合形式（错）

范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等。 D ，含有手性中心的药物的对映异构体可能具有不同的药理活性

第二章 药物化学结构与体内生物转化的关系

药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理和药理作用，即对疾病治疗作用；另一方面对机体来讲药物是一种外来的化学物质，机体组织将对药物进行作用，设法将其排出体外，这就是药物的代谢。药物代谢是通过生物转化将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排泄至体外的过程；

药物的生物转化通常分为二相：

第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ），也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等。

第Ⅱ相生物结合（Phase Ⅱ），是将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

第一节 药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）

（药物在体内生物转化的化学变化类型：氧化、还原、脱卤素、水解等反应）

一、含芳环的药物

含芳环的药物主要发生氧化代谢，是在体内肝脏CYP450酶系催化下，首先将芳香化合物氧化成环氧化合物，然后在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物水解酶水解生成二羟基化合物。

含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，芳环上的供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。与一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去生物活性。

芳环羟基化反应还受立体异构体的影响，如S-（-）-华法林的主要代谢产物是芳环7-羟基化物，而华法林的R-（+）-异构体代谢产物为侧链酮基的还原化合物。

二、含烯键和炔键药物

由于烯烃化合物比芳香烃的π键活性大，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常常可以被分离出并确定其结构。烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者是和体内生物大分子如蛋白质、核酸等反应进行烷基化，而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。

例如抗惊厥药物卡马西平（Carbamazepine ），在体内代谢生成10,11-环氧化物，这一环氧化物是卡马西平产生抗惊厥作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧化合物会经进一步代谢，被环氧化物水解酶立体选择性地水解产生10S ，11S-二羟基化合物，经由尿排出体外。

炔烃类反应活性比烯烃大，被酶催化氧化速度也比烯烃快。若炔键的碳原子是端基碳原子，则形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若炔键的碳原子是非端基碳原子，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆地去活化，如甾体化合物炔雌醇则会发生这类酶去活化反应。

三、含饱和碳原子的药物

烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物，酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。自由基的中间体也会在CYP450酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。

如镇静催眠药地西泮（安定）（Diazepam ）在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮（羟基安定）（Temazepam ）或发生N-脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮（Oxazepam ），两者均为活性代谢产物。

处于芳环和芳杂环的苄位以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸；仲醇会进一步氧化生成酮。例如，降血糖药甲苯磺丁脲（Tolbutamide ）的代谢，先生成苄醇，最后形成羧酸，失去降血糖活性。

四、含卤素的药物

在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽形成硫醚氨酸结合物代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。

氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见代谢途径。抗生素氯霉素（Chloramphenicol ）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

五、胺类药物

胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上。发生N-脱烷基化和脱胺反应；另一是发生N-氧化反应。

N-脱烷基和氧化脱胺是一个氧化过程的二个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。 如β受体拮抗剂普萘洛尔（Propranolol ）的代谢，经由二条不同途径，所得产物无生物活性。

胺类化合物N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、苄基以及其他α-氢的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快，这与他们之间的脂溶性有关。

六、含氧的药物含氧药物主要有醚类药物、醇类药物、酮类药物和羧酸类药物。

1. 醚类药物

醚类药物在肝脏微粒体混合功能酶的催化下，进行氧化O-脱烷基化反应，生成醇或酚以及羰基化合物。

药物分子中醚的基团大部分是芳香醚，如可待因、维拉帕米、多巴胺、非那西汀等。例如镇咳药可待因（Codeine ）在体内约有10%的药物经O-脱甲基后生成吗啡，长期和大量服用可待因也会产生成瘾性。非甾体抗炎药吲哚美辛（Indometacin ）在体内约有50%经O-脱甲基代谢，生成无活性的化合物。

2. 醇类和羧酸类药物

含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。

在实际中，几乎没有含醛基的药物。只有伯醇和伯胺经代谢后生成醛是这些药物产生毒性的根源。

3. 酮类药物

酮类药物在酶的催化下经代谢生成相应的仲醇。如镇痛药S-（+）-美沙酮（Methadone ）经代谢后生成3S ，6S-（-）-美沙醇。

七、含硫的药物

含硫原子的药物相对来讲比含氮、氧原子的药物少，主要有硫醚、含硫羰基化合物、亚砜和砜类。其中硫醚类药物主要经历S-脱烷基和S-氧化反应；含硫的羰基化合物会发生氧化脱硫代谢；亚砜类药物则可能经过氧化成砜或还原成硫醚。

1. 硫醚的S-脱烷基

芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，经氧化S-脱烷基生成硫醇和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物6-甲基巯嘌呤（6-Methylmercapto purine）经氧化代谢脱S-甲基得6-巯基嘌呤（6-Mercaptopurine ）。

八、含硝基的药物

芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系或消化道细菌硝基还原酶等酶催化还原生成芳香氨基。

抗生素氯霉索（Chloramphenicol ）中的对硝基苯基经生物转化还原生成对氨基苯化合物。

九、酯和酰胺类药物

水解是酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。

R —OOCR →R—OH+R—COOH

R —ONO 2→ROH+HNO3

R —OSO 2R→ROH+RSO3H

R —NH —COR→R—NH 2+R—COOH

第二节 药物的结合反应（第Ⅱ相生物结合）（15分钟）

药物在体内生物结合反应类型：与葡萄糖醛酸的结合、与硫酸的结合、与氨基酸的结合、与谷胱甘肽的结合、乙酰化结合、甲基化结合等

药物结合反应是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。

药物结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应。

一、与葡萄糖醛酸的结合反应

与葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O 、N 、S 和C 的葡萄糖醛苷化。

如吗啡有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸反应，生成3-葡萄糖醛苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-葡萄糖醛苷物是较强的阿片激动剂。对于新生儿由于体内肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA ）转移酶活性尚未健全，因此会引起代谢上的问题，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素与葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合征”。

例2：N-葡萄糖醛酸酐化

氨基

二、与硫酸的结合反应

药物及代谢物可通过形成硫酸酯的结合反应而代谢，但不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。形成硫酸酯的结合产物后水溶性增加，毒性降低，易排出体外。形成硫酸酯的结合反应过程是在磺基转移酶的催化下，使底物形成硫酸酯。参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基。

在形成硫酸酯的结合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳定的硫酸化结合产物。对醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯是一个很好的离去基团，会使结合物生

成正电中心具有亲电能力，而显著增加药物的毒性。酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇，结构中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。

三、与氨基酸的结合反应

与氨基酸的结合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。参与结合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的结合反应最为常见。

在与氨基酸结合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和水杨酰甘氨酸。

四、与谷胱甘肽的结合反应

谷胱甘肽（GSH ）是由谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸组成的含有巯基基团的三肽化合物，其中巯基（—SH ）具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生有害的亲电性物质，此外谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。谷胱甘肽的结合反应大致上有亲核取代反应（S N 2）、芳香环亲核取代反应、酰化反应、Michael 加成反应及还原

反应。

例如抗肿瘤药物白消安（Busulfan ）与谷胱甘肽的结合，由于甲磺酸酯基是较好的离去基团，先和巯基生成硫醚的结合物，然后生成的硫醚和分子中的另一个甲磺酸酯基团作用环合形成氢化噻吩。

谷胱甘肽和酰卤的反应是体内解毒的反应。

五、乙酰化结合反应

乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A 作为辅酶，进行乙酰基的转移。

例如抗结核药对氨基水杨酸经乙酰化反应后，得到对N-乙酰氨基水杨酸。

六、甲基化结合反应

和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。例如肾上腺素经甲基化后生成3-O-甲基肾上腺素。

第三节 药物的生物转化和药学研究

一、药物的生物转化对临床合理用药的指导

（1）药物的生物转化对临床合理用药的指导：药物的口服生物利用度、合并用药、给药途径、解释药物毒副作用

1. 药物的口服生物利用度

药物的口服生物利用度是指到达全身循环的药物剂量占药物总剂量的分数。影响药物口服生物利用度的因素有许多，但当药物在达到全身血液水平之前，肝和肠会将他们转化为无药理活性或有生物活性的代谢物，这就是前系统首过代谢。前系统首过代谢会使药物的生物利用度降低。

2. 合并用药

当两个以上药物在共同使用的时候，药物的相互作用对药物的药效和毒副作用影响较大。药物的相互作用主要来自两个方面：一方面是药物化学性质之间的相互作用；另一方面是某一种药物对体内生物转化过程中各种酶的作用，影响了另一种药物的生物活性，或使药

物疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失败。

3. 给药途径

针对前系统首过代谢会降低药物的口服生物利用度，临床应用中可以合理地设计不同的给药途径。

4. 解释药物产生毒副作用的原因

因此通过对药物代谢的研究从而可以解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机制，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好的合理用药提供依据。

二、药物的生物转化在药物研究中的应用

（2）药物的生物转化在药物研究中的应用：药物的前药、硬药和软药对药效的影响 利用对药物在体内发生生物转化过程的了解，可用于对药物的结构修饰和改造，发现新的药物。

1. 前药原理

前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。

前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连接，生成新的化合物，即前药，到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生物体酶或化学因素的作用下，可逆地裂解释放出原药而发挥药理作用。

（1）形成酯基的前药 修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物, 可将这些官能团与暂时转运基团，通过形成酯基而合成得到前药。形成的酯进入体内以后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药的酯键水解释放出原药。

（2）形成酰胺的前药修饰

对于胺类药物通常可通过形成酰胺的修饰。但需注意的是酰胺修饰时，通常不使用普通的羧酸进行胺的酰化制备酰胺，因为简单的酰胺在体内酶转化时，速度比较慢，而是选择一些活性的羧酸来制备酰胺，如制成苯甲酰胺，或新戊酰胺，也可以将胺与氨基酸形成肽键，利用体内的肽酶进行水解。

（3）形成亚胺或其他活性基团的前药修饰

结构中含有氨基或羰基的药物可以通过形成亚胺的修饰来制备前药，由于亚胺在酸性条件容易解离，这种前药进人体内后很容易裂解成原药发挥作用。

前药修饰是药物潜效化方法的一种，其修饰的目的和意义往往是为了克服先导化合物或药物中某些不良的特点或性质等，例如改善药物的动力学性质、改变药物的理化特性，增加药物的溶解度等。

前药修饰在药物研究开发的主要用途有：①增加药物的溶解度；②改善药物的吸收和分布；③增加药物的化学稳定性；④减低毒性或不良反应；⑤延长药物的作用时间；⑥消除药物不适宜的性质，使病人容易接受。

2. 硬药和软药原理

硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物，可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。

软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。 但值得注意的是，软药本身是药物，在发挥药物作用后经体内的生物转化转变成没有活性的物质，而与前药的概念正好不同，前药是没有活性的化合物，在体内经生物或化学转化成活性的化合物。软药是代谢失活过程，而前药是代谢活化过程。

习题：

A 型题：

1. 下列哪项属于第二相生物结合（ ）

A. 芳环的氧化

B. 药物生成硫酸酯 C. 烯键生成二羟基化合物 【答案】B 2. 名词解释：

前系统首过代谢：药物在达到全身血液水平之前，肝和肠会将他们转化为无药理活性或有生物活性的代谢物，这就是前系统首过代谢

前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物

软药：是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。

第三章 药物的化学结构修饰

药物的化学结构修饰是在保留药物原有基本化学结构的基础上，仅对其中某些官能团进行结构改变。其目的是希望能改变药物的药代动力学的性质，提高药物的疗效、降低其毒副作用和方便应用。

药物的化学结构修饰：不改变原有药物的基本结构，只是进行官能团的修饰。

药物的结构改造和优化：利用各种化学原理来改变药物的化学结构，达到发挥最佳药物作用的分子形式。

第一节 药物化学结构修饰对药效的影响

药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。如因药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况；也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用；还有一些其他原因，如化学的不稳定性、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。

药物的化学结构修饰是基于药物原有基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，在临床应用上有极其重要的作用。

一、改善药物的吸收性能

改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。如噻吗洛尔为口受体拮抗剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。由于极性较强（pKa9.2）和脂溶性差（lgP=-0.04） 药物的脂水分配系数，用P 来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。P 值越大，则药物的脂溶性越高，

难于透过角膜。将其结构中的羟基用丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgP=2.08），制成滴眼剂透过角膜的能力增加了4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。

第Ⅰ相生物转化（Phase Ⅰ），也称为药物的官能团化反应，是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团。

二、延长药物的作用时间

延长药物的作用时间，主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期，增加药物在组织内的停留时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人、或服药比较困难的病人以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。例如，精神分裂症患者的治疗需要长期使用抗精神病药物氟奋乃静，若使用氟奋乃静盐酸盐，通过肌肉注射给药，由于吸收代谢快，药效只能维持一天。但若将其结构中的羟基经酯化，制成氟奋乃静庚酸酯或氟奋乃静癸酸酯，在体内可以慢慢的分解释放出氟奋乃静，效果可以分别延长至2周或4周。

三、增加药物对特定部位作用的选择性

通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其他组织或非作用部位的分布。不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。例如β肾上腺素能受体激动剂可尔特罗临床可用于解除平滑肌痉挛，为了增强其对支气管平滑肌的解痉作用，将可尔特罗结构中的酚羟基用对甲苯甲酰氯酰化得到双对甲苯甲酸酯的比托特罗，可选择性地集中于肺部，然后被肺组织中的酯酶水解成可尔特罗，特异性地发挥解除支气管平滑肌痉挛的作用。

在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。例如将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷，进人体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活性的差异（肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高的活性），使去氧氟尿苷水解成氟尿嘧啶，发挥抗肿瘤作用。或利用肿瘤组织对氨基酸的需求量比较大的特点，将氨基酸引入氮芥类药物中，如在氮芥结构中引人苯丙氨酸得到美法仑，使其较多地富集在肿瘤组织中。

四、降低药物的毒副作用

羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。例如：阿司匹林，由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。将阿司匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯，在体内水解得到二个药物同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。

五、提高药物的稳定性

前列腺素E 2化学性质不稳定，因为其分子结构上含有β_羟基环戊酮和游离的羧基结

构，在酸催化下易失水生成不饱和环酮前列腺A 2而失效，若将前列腺素E 2的酮基制成乙二

醇缩酮，同时在羧基上酯化得到稳定的固体产物，则提高了化学稳定性。

六、改善药物的溶解性能

药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。

例如双氢青蒿素的抗疟活性强于青蒿素，但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯，利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾。

七、消除不适宜的异味

药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。例如，克林霉素，注射使用时会引起疼痛，而在口服给药时，味道比较苦，为了改变这一性质，将克林霉素形成磷酸酯，可以解决注射疼痛问题，若将克林霉素制备成棕榈酸酯则可解决口服时味苦的缺陷。克林霉素的这二个酯进人体内后会经过水解生成克林霉素发挥作用。

第二节 药物化学结构修饰的常用方法

药物化学结构修饰的方法有很多，主要根据药物结构中存在的活性基团，进行适当的修饰。常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰等。

一、酯化和酰胺化修饰

酯化和酰胺化修饰是药物化学结构修饰中最常用的修饰方法，也是前药修饰的一种方法，主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰。通过修饰可以降低药物的极性、解离度或酸碱性，增加药物的稳定性，减少药物的刺激性和改变药物的药代动力学性质等。

1. 具有羧基药物的修饰

具有羧基的药物在使用时存在着一些问题，如有一定的酸性，口服给药时容易对胃肠道

产生刺激；具有较大的极性，影响药物的吸收；容易与体内的活性物质结合，加快代谢的速度。对羧酸类药物的修饰方法主要有酯化和酰胺化。

酯化在含羧基的药物修饰中最为常见，例如，非甾体抗炎药物大多都含有羧酸基团，临床应用中易对胃肠道产生刺激作用，前面提及的将阿司匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯就是酯化修饰的一个典型的例子。贝诺酯减少了阿司匹林对胃肠道的直接刺激，使病人能够耐受，减少副作用。

羧基的酯化修饰也是前药修饰，生成的酯实际上是羧酸药物的前药。

前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物

软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。

2. 具有羟基药物的修饰

羟基常常是药物结构中的药效基团，但羟基在体外容易被氧化破坏，在体内也很快会被氧化代谢。为了增强含羟基药物的稳定性，通常也是将羟基进行酯化修饰，这样做既可以保护羟基不被氧化，还可以改善其药代动力学性质，延长药物的半衰期。例如，临床上使用的维生素A 和E 都是醋酸酯的形式，因为维生素A 和维生素E 极容易被氧化破坏，形成维生素A 醋酸酯或维生素E 醋酸酯后，两者都比较稳定，容易储存、保管和使用。

含羟基的药物修饰的另一个目的是改变其溶解性。例如，甾体皮质激素类抗炎药泼尼松龙水溶性较差，为了增加其水溶性，将其与无机酸（如磷酸）酯化形成泼尼松龙单磷酸酯钠盐，或将泼尼松龙和二元羧酸（如琥珀酸）形成泼尼松龙单琥珀酯钠盐，将游离的另一个羧酸制备成钠盐，从而增加其水溶性。

3. 具有氨基药物的修饰

含有氨基药物的修饰可以增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物的作用时间，增加稳定性等。氨基的修饰可用氨基酸、脂肪酸及芳香酸进行酰胺化实现。

抗结核药对氨基水杨酸结构中氨基的酰胺化，如对苯甲酰氮基水杨酸则可以保护氨基，增加其稳定性。

二、成盐修饰

具有酸、碱性的药物，可以转变成适当形式的盐供临床使用；某些中性的药物也可以设法将其转化成具有酸性或碱性的基团后再成盐，来克服原有的一些缺点。

成盐修饰在临床上的主要作用：可产生较理想的药理作用；有适当的pH 值，可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。

1. 酸性药物的成盐修饰

（1）羧酸类药物 羧酸类药物的酸性较强，常与钾、钠、钙等离子形成盐，例如水杨酸钠、青霉素G 钾、对氨基水杨酸钙等。羧酸类药物也可和有机碱或碱性氨基酸形成盐，例如，为减少青霉索G 的刺激性，增加水溶性，将青霉素G 和普鲁卡因成盐后得到普鲁卡因青霉素将阿司匹林和碱性氨基酸赖氨酸成盐得到赖氨匹林，降低了阿司匹林的酸性，同时也增强了阿司匹林的镇痛效果。

（2）磺酸、磺酰胺基、磺酰亚胺类药物 磺酸、磺酰胺和磺酰亚胺都有足够强的酸性，常利用其和碱金属离子形成盐，成盐后水溶性增大宜于制成液体制剂，如磺胺醋酰钠、磺胺嘧嚏钠、糖精钠等。

（3）酰亚胺和酰脲类药物 酰亚胺和酰脲类药物的酸性比羧酸类药物弱，临床上常制成钠盐使用。如，苯巴比妥钠、苯妥英钠等。成盐后水溶性均增大，但水解率也比较高，使溶液呈碱性，遇二氧化碳易析出原型药物。

（4）酚类及烯醇类药物

酚类和烯醇类药物的酸性比较弱，如制成碱金属盐后，其水溶液的碱性比较强，不宜在临床上使用。但具有连烯二醇结构的药物酸性比较强，可制成钠盐使用。例如，将维生素C 和碳酸氢钠反应制成钠盐使用。

2. 碱性药物的成盐修饰

碱性药物的碱性都是由药物结构中含有的氮原子产生的。脂肪胺类的碱性药物碱性较强，可与无机酸成盐使用，如，硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸土霉素等。

含氮杂环、含芳杂环的胺和含氮芳杂环类药物成盐后在临床上使用的例子还是比较多的，例如，硫酸奎宁、盐酸硫胺、盐酸左旋咪唑等。

碱性药物成盐以后可减少药物的刺激性和不良味觉，降低毒性，延长作用时间。

三、成环和开环修饰

苯二氮类药物的结构中存在C ＝N 的亚胺基团，在酸性条件下会发生水解开环，但当pH 提高到中性条件时，又会重新闭环成原药。在临床应用时，口服该药物在胃酸作用下，水解产生开环产物，当开环产物进入肠道后，由于肠道中pH 较高，又闭环形成原来的药物。利用这一性质，将苯二氮药物地西泮的开环产物和赖氨酸相连得到Ro-7355，进人体内后经肽酶水解并环合形成地西泮而发挥作用。

维生素B 1为季铵型药物，由于极性比较大，口服吸收差。但将维生素B 1和含硫的化合

物作用后，开环形成含有二硫键的衍生物。这些衍生物亲脂性增强，口服吸收效果好，在体内迅速转变成维生素B 1发挥作用，提高了血液和组织中维生素B 1的浓度。这些开环修饰的

药物有：丙舒硫胺、呋喃硫胺等。

药物的结构修饰对改善药物在药剂相、药动相、毒副作用、组织选择性等性质方面已有很多成功的经验，成为药物研究的重要组成部分。但药物的修饰应根据药物结构、理化性质和拟达到的目的来选择。

药物化学结构修饰的目的和方法主要有哪些：

目的：药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。对药物的化学结构进行修饰，以克服缺点，提高药物的活性和增强疗效。

一、改善药物的吸收性能

二、延长药物的作用时间

三、增加药物对特定部位作用的选择性

四、降低药物的毒副作用

五、提高药物的稳定性

六、改善药物的溶解性能

七、消除不适宜的异味

方法：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰