Gitelman综合征
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JNephrolDialyTransplant Vol.17 No.1 Feb.2008
・肾脏病临床・
Gitelman综合征
秦 岭 综述 陈 楠 审校
关键词 Gitelman综合征 遗传 突变
首次报道了3例22～47
岁的女性患者,临床表现类似Bartter综合征(BS),但同时伴有低血镁、低尿钙。随后,存在这一系列异常的患者被称为Gitelman综合征(GS)。
以往GS存在被认为是BS的一个亚型,欧洲人口中其杂合子携带率约为1%,患病率约为1∶50000
[2]
1966年,Gitelman等
[1]
基因突变可能通过以下五种机制影响NCCT的活性:(1)蛋白合成受损;(2)蛋白加工受损;(3)功能性蛋白不能插入浆膜;(4)蛋白功能或内在活性障碍;(5)蛋白降解加速。NCCT功能的研究主要是在爪蟾卵母细胞上进行的:ⅠNCCT,(或)前;,即部分
[9]
,部分滞留在细胞内。
,但越来越多的证据表明,GS是基因突变
位点与病变部位均不同于BS的一种新疾病,其患病率也远远高出人们的想象,根据对1的9例GS,15,GS,,该疾病成为最
[4]
。发病机制
GS是常染色体隐性遗传病,临床主要表现低血
[3]
钾,低血镁,低氯性代谢性碱中毒,低钙尿,血压正常。其发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠
[5]
氯共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变。1996年,首次克隆出编码人NCCT的SLC12A3的cDNA,并将其定位于人类染色体16q13。NCCT是1021个氨基酸构成的蛋白质,据推测有12个跨膜结构域,胞内有亲水的氨基端和羧基端,是噻嗪类利
[6]
尿剂的作用位点。人NCCT主要表达在远曲小管(DCT)(图1)[7],从肾小球滤过的钠离子和氯离子
[8]
有5%～10%在此重吸收。SLC12A3基因突变导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和(或)功能障碍,后者引起的远曲小管的钠氯重吸收的障碍导致低血容量,肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAS)激活,低血钾,代谢性碱中毒。SLC12A3
[作者单位]上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科
图1 远曲小管的主要离子通道及钠氯共同转运体
(NCCT)的位置
[7]
大部分患者是在二个等位基因上有二个不同突变的复合杂合子。日本的一项研究表明:日本人群中的GS杂合突变携带并不影响血压水平,但带有纯合突变或复合杂合突变患者的血压则可能更低,
[3]
日本的低血压患者中约有2%是由GS引起的。
[10]
Cruz等也认为,携带杂合突变并不影响血压水平,但是杂合突变携带者可能通过增加盐的摄入代偿NCCT的功能缺陷。
(上海,200025)
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张素Ⅱ,醛固酮水平可以增加。然而,醛固酮正常也
并非罕见,可能是由于低血钾对于肾上腺有一个直
[15]
接的抑制作用。临床诊断
典型的GS表现为低血钾,低血镁,代谢性碱中毒,肾性失钾失镁,低钙尿,RAS激活,血压正常或偏低。然而,患者的临床表型变异很大。可以无任何症状,也可以表现为肌肉乏力和抽搐发作等。需要注意的是,长期服用噻嗪类利尿剂引起的症状和GS相似,因此,诊断之前首先应仔细询问患者有无
GS作为常染色体隐性遗传病,理论上其发生与
性别无关。然而,最近,有文献报道:欧洲男性患者病情比女性患者更加严重,主要表现为发病年龄早,青少年时的生长延迟,生长速度减慢等,因此,作者认为,SLC12A3突变的性质/位置和性别可能共同决定了GS的严重程度。而台湾学者也观察到中
[11]
国男性低血钾程度比女性患者更加严重。动物实验也有证据表明,正常雌性SD大鼠肾脏的噻嗪类利尿剂受体的表达密度是雄性大鼠的2倍,睾丸切除能显著增加噻嗪类受体的密度,而卵巢切除能显著减少噻嗪类受体的密度。雌二醇能上调卵
[13]
巢切除的大鼠远曲小管NCCT的密度,这些研究都支持GS的严重程度可能和体内雌激素水平相关,这也可以部分解释为何女性患者病情较轻。然而,对患者进行标准化全面化的生活质量(QOL)问卷调查,作者并未发现男性患者和女性患者之间在临床表现上有差异,而调查结果似乎支持女性在绝经前、后的临床症状有所差异,状加重,,[14]
来证实,的临床特点
患者一般在青少年或成年发病,生化异常可以出现的更早。通常认为GS的临床表现很轻,有些患者甚至终身无明显症状。然而,最近,有研究对GS临床表现的严重程度提出质疑,作者首次对患者进行标准化全面化的生活质量(QOL)问卷调查,结果发现,被调查的患者中均有症状,最常见的症状包括嗜盐,夜尿增多,以及明显的低钾低镁血症相关的肌肉乏力和抽搐发作。作者认为,根据QOL评分,GS与高血压糖尿病冠心病等常见病同等程度的影
[12]
[4]
长期利尿剂、缓泻剂等药物使用史。
[16]
明确诊断GS需要氯离子清除试验和基因突变检测。氯离子清除试验中,GS患者氯,,而是在远,,氯离子清除试BS,但此检查过程较繁琐,且有,限制了氯离子清除试验在临床上的开展。
若条件允许,最好对所有疑似患者都进行基因诊断。目前已报道关于GS患者的100多个不同的突变。大部分突变都是错义突变,也有无义突变,框架移码突变,剪切突变,基因重排等,但缺乏热点突变以及基因诊断对于成本和技术的要求也给其广泛应用提出了很大挑战。我们对中国汉族患者进行的基因检测发现,T60M是中国人最常见的突变,是否是热点突变还需要更大样本的证实,但在中国疑似
[17]
患者中筛查该突变对诊断GS有重要意义。鉴别诊断
临床上,大部分患者以肌无力等非特异症状就诊,而最早最易发现的生化异常为低血钾,其诊断思路见图2。GS首先应与其它能引起低钾血症的疾病相鉴别,其中最易误诊为BS和不完全性肾小管酸中毒。因此,临床工作中,要注意以上几种疾病的鉴别诊断(表1、2)。
GS和经典型BS的表型有重叠和交叉,GS患者
响患者的生活质量,但是并没有观察到QOL评分与
低血钾低血镁水平的相关性,可能和样本量偏小
[14]
有关。生化检查
GS主要生化异常是低血钾,低血镁,低氯性代
谢性碱中毒,肾性失钾失镁,低钙尿,RAS激活,血压正常或偏低。大部分患者伴有低钙尿,低镁血症。由于远端肾小管对氯化钠重吸收减少,导致肾性失水失盐,低血容量,故导致RAS激活,肾素,血管紧常被误诊为BS,二者都表现为低血钾性碱中毒,肾性失钾,RAS激活,血压不高。GS是编码远曲小管表达的NCCT的基因突变,BS是由于编码髓襻升支粗段的离子转运体(包括NKCC2,ROMK,CLCNKB)
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21GGitelman综合征Bartter综合征
或↓N或↓N
血钾pHAngⅡ醛固酮
低镁血症和低钙尿的程度不同给诊断造成了困难。
有些患者血镁正常,随着病情发展血镁水平逐渐下降
[19]
↓低氯性碱中毒↓低氯性碱中毒↓高氯性酸中毒↓↓↓
碱中毒
N
↑↑
NN或↓
↑↑
N
。也有的基因测序为ClC2Kb基因突变诊断为
[20]
肾小管酸中毒原发性醛固酮增多症肾素瘤
Liddle综合征
BS的患者,可以伴发低钙尿,作者推测ClC2Kb基因
↑↑↑
↑↑↓
突变可能引起继发NCCT障碍。因此,二者的鉴
↑↑↓
高钠碱中毒
别诊断需要结合氯离子清除试验和基因突变检测。
完全性肾小管酸中毒表现为血pH值低于正常,碱性尿;而不完全性肾小管酸中毒血pH值可以正常,因此GS常常被误诊为不完全性肾小管酸中毒,二者之间的鉴别主要在于血氯水平和RAS水平,前者是低血氯,RAS激活,后者是高血氯,RAS一般正常。另外,长期使用噻嗪类利尿剂,顺铂或干燥综合征引起的小管功能异常表现也可以和GS相似
[21,22]
表2 Gitelman综合征和经典型Bartter综合征的鉴别诊断
Gitelman综合征
经典型Bartter综合征儿童期有有有有无
正常或高尿钙高有
髓袢升支粗段
CLCNKB
发病时间低血钾
低氯性代谢性碱中毒高肾素血症高醛固酮血症低镁血症尿钙
尿前列腺素E发育迟缓病变部位突变基因
[10]
青少年或成年有有有有通常有低正常通常无远曲小管
SLC12A3
。
治 疗
GS以替代治疗为主,包括口服或静脉补钾,螺
内酯,氨苯喋啶的使用,补镁推荐使用MgCl2,同时可以补充镁离子和氯离子。持续补镁不仅可以改善低镁血症,也可以改善抽搐发作,而且有助于血钾浓度正常和酸碱平衡,RAS和尿钙排泄正常疗带来一线曙光
[24]
[23]
的基因突变。通常,GS比BS病情轻,发病年龄
晚,GS表现为低尿钙,低镁血症,前列腺素增加不明显,而BS典型表现为高尿钙或正常尿钙,血镁正
[18]
常,前列腺素分泌增加。而在很多不典型的GS,
。最
近,有人用分子伴侣纠正突变蛋白的错误折叠,给治
。GS长期预后良好,迄今为止,
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17,任,m基因突变
JAmSocNephrol,
发展到终末期的GS的患者仅有2例,分别接受了
[25][26]
腹膜透析和肾移植。
总之,GS并非罕见病种,由于我国尚未建立完善的筛查体系,缺乏大样本的家系资料,因此,尚不能对中国人的发病率作出较为准确的预测和评估。临床医生应该提高对GS的认识,高度重视GS的筛查,同时,要通过加强宣教提高社会对该病的认识,降低GS的误诊、漏诊率。
参
考
文
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