动态组合化学最新进展

第１９卷第１２期化

学进展

Ｖ０１．１９Ｎｏ．１２２００７年１２月

ＰＲＯＧＲＥＳＳＩＮＣＨＥＭＩＳＴＲＹ

Ｄｅｃ．。２００７

动态组合化学最新进展＊

陈玉岩

刘

刚一

（中国医学科学院＆北京协和医学院药物研究所

北京１０００５０）

摘

要

动态组合化学是组合化学的一个新兴分支，在药物先导化合物的发现中有广阔的应用前景。

在动态组合化学库中，利用靶标分子的诱导结合作用，通过可逆共价反应，能够选择性地筛选出与靶标分子存在强相互作用的优势化合物。本文按照动态组合化学方法简介、动态组合化学中的可逆共价化学、动态组合化学库的分类、动态组合化学库筛选方法的研究进展及动态组合化学在药物先导化合物发现过程中的应用等５个方面对动态组合化学进行了概述。

关键词

动态组合化学

可逆共价化学

筛选方法

中图分类号：０６２１．１２；Ｒ９１４．５文献标识码：Ａ

文章编号：１００５．２８１ｘ（２００７）１２．１９０３．０６

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１

引言

研究进展及动态组合化学在药物先导化合物发现过程中的应用等５个方面对动态组合化学进行介绍。

动态组合化学是组合化学的一个新兴分支，是

通过物理与化学的动态变化，集合成与筛选为一体２动态组合化学方法简介

的组合化学研究方法。在动态组合化学库中，通过组合化学方法在药物先导化合物的发现和优势靶标分子的诱导结合驱动作用，能够选择性地筛选化合物的优化方面发挥了重要作用。利用组合化学到与靶标分子存在强相互作用的优势化合物［１－噜】。方法可以快速地生成数量庞大，分子多样性丰富的动态组合化学在针对特定靶标的药物先导化合物的化合物库，这在一定程度上突破了药物筛选中化合发现中起到越来越重要的作用。本文将按照动态组物数量和多样性不足的问题归Ｊ剖。超分子化学是基合化学的方法、动态组合化学中的可逆共价化学、动于分子间价键作用的一种化学体系，在以分子识别态组合化学库的分类、动态组合化学库筛选方法的

为指导的分子自我装配方面进行了深入的探讨和研

收稿：２００７年９月

＊国家自然科学基金项目（Ｎｏ．２０４７２１１５）资助－＊通讯联系人

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方数据

化学进展

第１９卷

究¨¨。动态组合化学是利用了超分子化学的特点，在组合化学的基础上发展起来的一种新的研究方法。其与传统的组合化学方法的区别在于：在动态组合化学库中连接构建单元的化学键为可逆共价键，各构建单元利用可逆共价反应相互转换，在外加靶标分子的诱导驱动作用下，能够与靶标分子形成强相互作用的化合物不断富集，化学平衡向生成该优势化合物的方向移动，其它非优势化合物的量不断减少，最终达到筛选与靶标存在强相互作用的优势化合物的目的（图１）。

图ｌ动态组合化学反应示意图…Ｆ．ｇ．１

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３动态组合化学中的可逆共价化学

构建动态组合化学库的核心问题之一是可逆共价键的选择。为了发挥靶标分子在动态组合化学库中的选择性诱导功能，在动态库中所选用的可逆共价键必须满足如下３个条件：（１）可逆交换速度快，动态组合化学库中所有组分被靶标识别的机会均等；（２）可逆反应条件温和，不破坏靶标分子和化合物间的非共价键相互作用；（３）可逆反应可以控制，根据反应情况和组分检测的需要，可以随时中止可逆过程，固定动态组合化学库中化合物的成分。图２中列出了所有可用于动态组合化学库的可逆共价反应类型。

图２中（ａ）和（ｂ）为酯交换反应¨２’１引，（ｃ）为氨基转移可逆交换反应［１制。由于酯交换反应的可逆条件较苛刻，而氨基转移可逆交换反应需要在特殊蛋白酶的作用下才能形成，到目前为止，这两类可逆反。应还没有被用于构建以发现药物先导化合物为目的的动态组合化学库。

亚胺转移反应［１５一埔１（ｄ，ｅ，ｆ）、二硫键交换反应［１卜纠（ｇ）和烯烃复分解反应∞一矧（ｈ）可在近似生理条件下形成，猝灭条件容易控制，广泛用于以酶等生物靶标为靶点的动态组合化学库的构建，在药物先导化合物的发现中发挥了重要作用。

在Ｄｉｅｌｓ．舢ｄｅｒ反应中（ｉ），由两个平面分子经加成后生成一个立体分子，易于产生结构多样性。但其逆反应常需要在高温条件下进行，而且在有机溶

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图２可用于动态组合化学库构建的可逆共价反应类型

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ｌｉｂｍｒｙ

剂中反应缓慢，一直未用于动态组合化学库的构建。ｋｈｎ等Ⅲ３发现以ＣＤＣｌ，作为溶剂，在２５℃条件下，富烯与二乙基二氰基富马酸能够形成可逆反应。这项工作为把ＤｉｅＩｓ—Ａｌｄｅｒ反应应用于动态共价化学库的构建奠定了基础。

硫代酸酯的动态组合化学库构建单元为硫代酸酯与硫醇（ｊ），反应条件温和且可在水相中进行。ｋｓｏｎ∞１首先发现了该方法，并应用胆碱酯酶作为

靶标成功地构建了一个动态组合化学库。

４动态组合化学库的分类

与组合化学一样，依据反应模式的不同，动态组合化学也可以分为两类，一类为液相动态组合化学，另一类为固相动态组合化学。液相动态组合化学的可逆反应在溶液中进行，几种构建单元均溶于反应溶液。而固相动态组合化学的可逆反应发生在固载化化合物上，即动态组合化学库中的可逆反应构建单元至少有一类是固载化的化合物。

几乎所有的组合化学均属于液相动态组合化学

第１２期

陈玉岩等动态组合化学最新进展

体系。Ｍｉｌｌｅｒ等哺１利用固载到树脂上的化合物与溶液中单体分子之间的可逆二硫交换反应，以荧光标记的ＤＮＡ作为靶标，构建并筛选了固载化二硫化合物动态组合化学库，开辟了构建固相动态组合化学库的先例（图式１）。在该动态组合化学库中，固载到树脂上的含有巯基官能团的单体与溶液中的巯基化合物问形成可逆反应，在靶标分子的诱导作用下，Ｃ∞ｇｒｅｖｅ等协３首次采用Ｘ射线衍射的方法快速确定了与细胞周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ．ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ

ｋｉｎ黜２，ＣＤｌ（２）形成复合物的ＣＤｌ（２抑制剂，开辟了

动态组合化学库的一种新的筛选方法。在该方法中。无须破坏活性化合物和ＣＤＩ（２的复合物，检测方法直观，准确率高。

５．２应用质谱直接筛选动态组合化学库

能够与其形成强复合物的分子不断富集，依据树脂上荧光的强度判定优势化合物与荧光标记的ＤＮＡ靶标之间结合作用的强弱，最后通过分析树脂上的化合物确定优势化合物的结构。该方法不仅高效，而且直观，免除了液相动态组合化学库中采用液质联用技术分析动态库成分的繁琐复杂过程，提高了工作效率，为扩大动态组合化学库的构建和筛选规模指出了一个可行的方向。

图式ｌ树脂固载化的动态组合化学库‘”１

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５动态组合化学库筛选方法的研究进展

动态组合化学利用可逆共价反应，其动态库中化合物的数量大，提供优势化合物的几率较一般方法高许多，但如何对动态组合化学库中的复杂组分进行有效的分析是制约动态组合化学发展的重要因素。在目前的动态组合化学体系中，主要以高效液相一质谱联用技术作为检测手段，高效液相色谱的分离能力限制了动态库的规模，减少了发现先导化合物的机会。此外，应用液质联用技术进行分析时，分析条件会破坏化合物和靶标分子的复合物，不能直接指认优势化合物，只有通过与不加靶标分子的参比库进行对照，比较反应库和参比库中化合物组分含量的差异，才能指认并确定优势化合物的结构。不仅筛选操作繁杂，而且优势化合物指认的可靠性也较低。近年来，经过科学工作者的不懈努力，开发出一些新的动态组合化学库的筛选方法，这在一定程度上弥补了液质联用检测方法的不足。５．１应用Ｘ射线衍射法筛选动态组合化学库

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方数据Ｐ伽ｌｓｅｎ等ｍ１通过傅里叶变换一离子回旋共振质谱（Ｆ０ｕｒｉｅｒ

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ｄｉｓ８０ｃｉａｔｉｏｎ，ＳＯＲＩ．ＣＡＤ）的联合应用，直接检

测动态组合化学库中蛋白与所有配体的复合物，确定了配体分子的结构。在应用兀１ＣＲ

ＭＳ、ＳＯＲＩ．ＣＡＤ

联合的方法进行筛选时不需要任何色谱辅助手段，而且在分析时也不破坏蛋白和配体分子的复合物。该研究结果表明质谱方法可以提供一种快速高效的筛选动态组合化学库的方法，筛选过程更直观。ｎ＇ＩＣＲＭＳ、ＳＯＲＩ．ＣＡＤ的联合应用不仅提高了动态组合化学库筛选的准确性，而且克服了传统筛选方法费时、费力的缺点。５．３固相筛选方法

在动态组合化学库中，传统的筛选方法是以高效液相．质谱联用技术为检测手段，通过对比加入靶标前后动态组合化学库中化合物组分含量的变化来指认优势化合物。该检测手段限制了动态组合化学库的规模，使动态组合化学库中的分子多样性受到

限制。固相筛选是克服这一缺点的手段之一。Ｓ肌ｄｅ璐等ｂ¨以固载化的铵离子为靶标，以拟肽（ｍＰ如，１）为构建单元，利用腙与缩醛的分子间可逆交换反应构建ｍＰｒｏ多聚体大环动态组合化学库。

利用铵离子与Ⅱ舳多聚体之间的氢键作用筛选动

态组合化学库，找到了能与固载化铵离子形成强复合物的ｍＰｒｏ三聚体化合物３（图式２）。

本实验室依据万古霉素（ｖ卸ｃｏｍｙｃｉｎ）的刚性七肽骨架与革兰氏阳性细菌细胞壁糖蛋白合成启动子胞壁酰五肽的末端Ｄ—Ａｌａ．Ｄ．＾Ｊａ形成５个氢键作用的原理，以树脂固载化的中性小分子Ｄ．Ａｈ－Ｄ—ＡＩａ为探针分子，对中等分子Ⅳ．去甲基万古霉素亮氨酸氨基与多种醛形成席夫碱的可逆反应进行催化。在该动态组合化学体系中，在靶标分子的诱导结合驱动作用下，能够与探针分子形成强相互作用的化合物，在探针分子上不断富集，并成为体系中的优势化合

物。最后通过液质联用技术，分析从反应体系中分

・１９０６・

化

学进展

第１９卷

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图式２以拟肽（ｍＰｒｏ）为构建单元构建动态组合化

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离出来的探针分子上所结合的化合物，找到了与探针分子结合常数是Ⅳ．去甲基万古霉素两倍的万古霉素类似物ｍ］。

固相筛选方法起到了有效分离作用，仅需要分析结合在固载化探针分子上的化合物，降低了分析难度，减少了分析工作量，提高了分析准确率。固相筛选方法突破了传统的动态组合化学库筛选方法分析规模的限制，可以进一步增加动态组合化学库的多样性，提高筛选到活性化合物的机会。此外，该方法对检测设备没有特殊要求，与Ｘ射线衍射和质谱直接分析的方法比较起来，其应用更具有普遍性。

６动态组合化学在药物先导化合物发现过程中的应用

动态组合化学是一种高效的筛选方法，无须预先知道靶标分子的结构和性质，在靶标分子的诱导驱动作用下，利用各个构建单元之间反应的可逆性，优先且高效地合成与靶标分子存在强相互作用的化合物。这一特质使动态组合化学在新药先导化合物的发现领域发挥了重要作用，并已经取得了一系列进展。本文将从酶抑制剂、凝集素抑制剂、手性腺苷配体的发现和分子胶囊型化合物的构建等几个方面介绍动态组合化学在先导化合物发现领域的研究进展。

６．１酶抑制剂的发现

由先导化合物形成的异核二聚体可提高抗肿瘤药物的活性和选择性。Ｄａｎｉｅｌｉ等ｍ１以两个微管蛋白受体硫代秋水仙碱（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）和鬼臼毒素（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）为构建单元，以二巯基二乙酰基为

万　

方数据连接桥，利用二硫交换反应，以自蛋白（ａｌｂｕＩＩｌｉｎ）和枯草杆菌蛋白酶（肌ｂｔｉｌｉｓｍ）为靶标，成功地构建了连有不同长度碳链的二聚体共轭碱化合物，体外生物学活性测试表明该二聚体化合物的活性不是两种单体化合物活性的简单加和，这体现了生物靶标的诱导功能（图３）。在该动态库中虽然没有筛选到活性优于原料的二聚体化合物，但证明以两类先导化合物为原料可以构建大规模的二聚体动态组合化学库，生物靶标可以诱导优势化合物的生成，为抗肿瘤药

物的研究提供了新的途径。

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图３二硫键可逆交换反应的动态组合化学库，Ｐ＝鬼臼

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碳酸酐酶抑制剂（ｃａ小ｏｎｉｃａｎｈｙｄ瑚ｅｉｎｈｉｂｉｔｏ璐）除对青光眼、癫痫和胃溃疡等有治疗作用外，对肿瘤的生长也有抑制作用，例如碳酸酐酶抑制剂ｉｎｄｉｓｕｌａｍ作为一种抗癌药物，已处于Ⅱ期临床研究。目前所

知道的碳酸酐酶抑制剂多为芳香磺胺类化合物。Ｐｏｕｌｓｅｎ等ｍ１以芳香磺胺类化合物４为构建单元，以牛碳酸酐酶Ⅱ作为靶标，利用烯烃复分解（ｃｒｏｓｓｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ，ＣＭ）反应，寻找牛碳酸酐酶Ⅱ小分子抑制剂。研究结果表明，利用烯烃复分解的可逆反应，应用动态组合化学的方法可以发现活性较好的牛碳酸酐酶Ⅱ抑制剂５，为进一步开发活性更好的碳酸酐酶抑制剂提供了可行的研究途径。

谷胱甘肽硫转移酶（ｇｌｕｔａ山ｉｏ∞Ｓ．ｔ枷ｓｆｅｒａｓｅ，

ＧＳＴ）不仅是治疗寄生性疾病，如血吸虫病的靶点，也是癌症治疗的靶点。Ｓｈｉ等ｂ纠建立了新的、反应条件温和的硫醇对烯酮的共轭加成反应，并利用这一可逆反应以具有生物学活性的酶为靶标筛选动态组合化学库。他们以蠕虫谷胱甘肽硫转移酶

（ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍ

ｊａｐｏｎｉｃａＧＳＴ，８ｉＧＳＴ）为靶标，利用ＧＳＴ

酶自身及其特定的疏水区域对底物的选择性结合驱动作用，通过改变动态组合化学库中硫醇和烯酮的

比例来寻找Ｇ趼酶抑制剂。在动态组合化学库中，

第１２期

陈玉岩等动态组合化学最新进展

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图４构建动态组合化学库的原料４和筛选到的活性化合物５［圳Ｆｉｇ．４’Ｉｋｂｕｉｌｄｉｎｇ

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两个优势化合物６和７的比例不断增加，而不加靶标时体系中的优势化合物８的量不断减少。ＩＣ∞测试结果表明化合物６和７的抑制活性仅比化合物８高一个数量级。该结果表明，以ＧＳＴ酶为靶标筛选动态组合化学库具有较高的灵敏度。

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图５动态组合化学库中筛选到的活性化合物㈨

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６．２凝集素抑制剂的发现

应用动态组合化学方法可以成功地生成和筛选配体和受体化合物，生物靶标在寻找先导化合物中发挥了重要作用。糖键合蛋白与其它生物技术一样在药物发现领域有很大的应用潜力，可以作为构建动态组合化学库的靶标。Ｐｅｉ等汹１以植物凝集素伴刀豆球蛋白Ａ（ｐｌａＩｌｔ

ｌｅｃｔｉｎｃｏｎｃ粕ａｖａｌｉｎ

Ａ）作为靶标，

以带有巯基的糖作为构建单元，利用硫醇——二硫

交换反应构建动态组合化学库，通过糖类化合物和凝集素之间的相互作用筛选伴刀豆球蛋白Ａ抑制剂。结果发现了先导化合物１．硫醇．６．ｓ．甘露糖。６．３手性腺苷配体的发现

手性识别在生命过程中发挥了重要作用，发现特定靶点的手性识别活性物质是药物研究领域的重要课题。（一）．腺苷代表了一类重要的受体。ｖｏｓｈｅＵ等旧１以（一）．腺苷为靶标，以消旋的环腙类二肽为底

万　

方数据物，通过腙的可逆交换反应构建环状寡聚体动态组合

化学库（图式３）。在（一）．腺苷的选择性诱导驱动下，能够与（一）一腺苷形成强相互作用的手性化合物不断增多，成为体系中的优势化合物，该化合物即是潜在的（一）．腺苷受体抑制剂。该研究结果表明，以消旋体作为起始原料，通过手性靶标的诱导作用可以发现靶标的手性配体，该方法在选择性发现重要生物靶标

的手性配体方面有很好的应用前景。

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图式３以眦．１为构建单元，以（一）．腺苷为靶标的动

态组合化学库‘３７】ｓｃｈｅＩ眦３

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６．４分子胶囊型化合物的合成

分子胶囊（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｃａｐｓｕｌｅｓ）型化合物因其独特的结构和性质激起了众多科学工作者的研究热情，设计并构建容器样分子已经成为新的研究热点口８’圳。动态组合化学方法因其克服了超分子自组装分子的不稳定性和非可逆共价反应的难控制性，紧凑的共价笼状化合物（图式４）。该种笼状化合物图式４以三硫醇和二硫醇为构建单元，利用二硫交换可逆反应构建的动态组合化学库‘删

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是合成分子胶囊型等化合物的很有吸引力的方法。Ｏｔｔ０等㈨１应用动态组合化学的方法，利用二硫交换反应，首次在热力学控制下，以简单的小分子（半胱

胺酸三硫醇衍生物和两个二硫醇化合物）为构建单元，以二硫苏糖醇（ｄｉｔｈｉｏｔｈｒ；ｅｉｔ０１）为靶标，合成了结构可容纳多种小分子化合物，并可以通过氧化还原作用控制笼中分子的释放。分子胶囊型化合物可作为多聚药物和基因的传输试剂，该工作为缓释药物的研究提供了新的方法。

・１９０８・

化学进展

第１９卷

７结论与展望

动态组合化学集合了组合化学和超分子化学的优点，是组合化学的一个很有发展潜力的重要分支。在应用动态组合化学方法进行生物活性化合物的筛选时，无须合成众多的纯化合物，只要通过合理的动态组合化学库的设计，即可以最小的成本，最快的速度筛选出潜在活性化合物，加快了发现先导化合物的速度。但在应用动态组合化学方法时也存在一定的问题。首先面临的是可逆共价反应的问题。在先导化合物的发现过程中，多数靶标为酶等生物活性物质，可逆反应须在近似生理条件下进行，这在很大程度上限制了可用于活性先导化合物发现的动态组合化学库的种类，因此研究开发更适于在生理条件下进行的可逆反应是科研工作者首先要解决的一个问题。其次要解决的是动态组合化学库筛选规模的问题。动态组合化学方法最吸引人的特点是可以一次性合成数量众多的、结构多样性丰富的分子，增加了发现先导化合物的机会。但受检测手段的限制，动态组合化学库的规模被限定在几十个化合物的水平，虽然固相动态组合化学和固相筛选方法在一定程度上解决了这一问题，但研究仅处于初始阶段，仍需要进一步的完善。动态组合化学是一个很有吸引力并具有广阔发展空间的研究方法，但只有通过众多化学工作者的共同努力才能将其真正运用于药物的研发过程。

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引用本文格式：陈玉岩.刘刚.Chen Yuyan.Liu Gang 动态组合化学最新进展[期刊论文]-化学进展 2007(12)