骨肉瘤的化疗药物
骨肉瘤的各类化疗药物及疗效
已有的研究及临床实践证实正规的化疗成为骨肉瘤治疗中不可缺少的组成部分。随着各种化疗方案临床应用及相关基础理论研究的不断深入, 发现许多因素均影响骨肉瘤的化疗疗效, 如化疗药物的选择、给药途径、剂量强度、肿瘤细胞的恶性程度及其多药耐药性等。其中, 药物的剂量强度(dose intensity,DI) 是指不论给药途径、用药方案如何, 疗程中单位时间内所给药物的剂量, 通常以“mg/(m2·w) ”表示, DI 对化疗疗效至关重要。目前多数学者认为氨甲喋呤(MTX) 、顺铂、阿霉素(ADM) 和异环磷酞胺( IFO) 是骨肉瘤化疗中最常用的药物。以下将这几种药物分别论述：
氨甲喋呤(MTX)
氨甲喋呤(MTX) 是细胞周期的特异性药物, 主要作用于S 期, 通过与叶酸竞争结合还原酶来影响DNA 和RNA 的合成。自1972 年Jaffe 等将大剂量MTX(HDMTX) 用于骨肉瘤的治疗以来, MTX 一直是骨肉瘤化疗中最常用、最有效的药物。关于氨甲喋呤剂量与疗效关系一直存在争议。过去一般认为其疗效与剂量有密切关系, 且大剂量
优于中等剂量, 取得最佳疗效的血清浓度峰值被认为在1 000mol/L; 血清峰浓度大于1 000mol/L 时, 肿瘤组织坏死率提高, 当然毒性也有所增加。但目前许多研究结果显示氨甲喋呤血清峰浓度与肿瘤坏死率无明显关联, 增加氨甲喋呤剂量, 虽然能增加其血清峰浓度值, 但是并不能提高肿瘤坏死率, 所以现在建议氨甲喋呤的用药剂量为8g/m2。
阿霉素(ADM)
阿霉素(ADM)是一种细胞毒性抗肿瘤抗生素, 对多种肉瘤均有缓解作用, 它是细胞周期非特异性药物, 对G1 及S 期最不敏感, 对S 早期和M 期最敏感, 能插入DNA 双螺旋中, 阻止双链分离, 影响DNA 复制和RNA 合成。一般主张间断给药, 40～60mg/m2, 每3 周一次，目前方案建议阿霉素的用药剂量为60mg/m2,总的给药剂量不宜超过550㎎, 以免发生心脏毒性, 出现难治性心衰。由于阿霉素在骨肉瘤化疗中的作用不可替代, 故减少其并发症很有意义。
顺铂(DDP)
顺铂(DDP) 是无机铂化合物, 能阻止细胞的丝状分裂, 被认为是一种新的治疗骨肉瘤有效药物, 顺铂的主要不良反应为消化道反应、骨髓抑制、肾脏及神经损害, 其与应用剂量和总量有关。建议顺铂的用药剂量为120mg/m2,此外顺铂为浓度依赖型药物, 其动脉内灌注总剂量、动脉灌注次数、时间与肿瘤局部浓度、肿瘤坏死程度直接相关, 因此, 动脉灌注给药可以增加局部肿瘤组织的血药浓度, 提高肿瘤坏死率, 减少全身的药物毒性反应, 其疗效高于静脉给药, 但是并不能减少肿瘤转移, 对生存率影响不大。
异环磷酞胺( IFO)
异环磷酞胺( IFO) 为磷酞胺类衍生物, 进入人体后经肝脏活化起作用, 是细胞周期非特异性药物, 主要作用于DNA 鸟氨酸N17 位置, 连续5d 给药可使异环磷酞胺很快清除, 毒性低而作用不减, 但是必须有尿路保护剂美司钠保护。如果术前化疗组织学反应不佳( 肿瘤坏死率小于90%) , 术后化疗方案中应加入异环磷酞胺, 其用药剂量为每天2g/m2, 静脉输入, 连用5d 。异环磷酞胺控制骨肉瘤有效, 特别是对局部或远处转移的病例, 对于异环磷酞胺是否可以作为术前化疗的一线药物仍存在争议, 目前大多数学者认为异环磷酞胺可以用于术前化疗。
存在的问题及展望
自Rosen 提出“肿瘤坏死率”的概念后, 经过20多年的实践, 肿瘤坏死率已被大多数学者认为是判断化疗疗效最准确的指标, 也被认为是指导术后化疗的重要依据, 但是从目前的研究来看, 肿瘤坏死率作为判断化疗疗效及患者预后的指标受到了质疑。有研究显示, 增加化疗药物的剂量能提高肿瘤坏死率, 但是并不能提高患者生存率, 组织学反应与预后不一致。还有其它很多试验研究证实增加化疗药物的剂量强度并不能提高肿瘤组织学反应, 有作者认为, 术前化疗诱导的肿瘤坏死程度可能反映了不同患者对化疗的敏感程度, 是先天性遗传导致的个体差异, 并不随着化疗药物剂量强度的增加而改变, 这种解释还是主观的, 需要进一步研究来获得客观依据。
随着试验研究报道的增多, 骨肉瘤各种化疗方案中的药物剂量强度与疗效相关性的争议越来越多。目前大多数观点趋向于支持降低化疗药物的剂量强度, 至于降到何种程度, 应用多大的剂量最合适需要进一步的临床试验验证, 但是有一点是肯定的, 降低化疗药物的剂量强度可以减少毒性。