AAA局麻药心脏毒性研究进展

・４８ｌ

・

◇综述◇

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

ＣＮ３４－１２０６／Ｒ．ＩＳＳＮ１００９．２５０ｌ

ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．Ｄ１１ｌｇｃｈｉＩｌａ．ｎｅｔ

２００５

Ｍａｙ；１０（５）：４８１—４８４

局麻药心脏毒性研究进展

董锡臣，黄宇光

中国医学科学院，中国协和医科大学北京协和医院麻醉科，北京１００７３０

摘要

自从首例局麻药引发心脏毒性的病例报道以房室结到达左心房，由房室结的冲动经由普肯野纤

来，２０多年来对局麻药的心脏毒性机理及治疗的研维形成的希氏束到达左右心室，从而完成一次去极

究从来没有终止过，本文旨在对局麻药心脏毒性的化过程。一次去极化过程能够引发心脏心肌细胞的机理、比较及治疗进展作综述。

序列收缩（由左心房开始到左心室结束）。心肌细胞关键词局麻药；心脏毒性；左旋布比卡因；罗哌卡

的代谢活动提供细胞电机械活动所需要的能量来

因；布比卡因

源。

心电图在离体心脏同样能够获得¨０｜。Ｐ波是由

中图分类号：Ｒ９７１．２心房细胞的去极化产生的，而心室细胞的去极化产文献标识码：Ａ

生ＱＲＳ波。Ｐ．Ｒ间期的产生是由心房肌细胞产生文章编号：１００９—２５０１（２００５）０５．０４８１．０４

的，同时含有房室结及希氏束的成分。

局麻药可以特异性的直接抑制心脏传导系［１１｜，１９７９年Ａｌｂｒｉｇｈｔ…报道了局麻采用布比卡因及

那么这些部分的传导延迟或功能紊乱就会导致Ｐ．Ｒ依替卡因引发心脏骤停的病例，此后有许多研究对间期延长或房室传导阻滞。

两种局麻药的相对毒性、毒性的预测、毒性作用机理动作电位是由离子电流的运动产生的，形态会及局麻药毒性反应的治疗作了阐述呛。８］。这些研究有较大差异。心房及心室肌细胞钠离子的快速内认为布比卡因：对心肌的电传导有很强的抑制作用；流，构成动作电位的上升部分，在窦房结（起搏点）细

决定了心肌会发生折返抑制类型的室性心律失常；胞钙离子内流速度较慢，被快钠电流所抵消。而局

左旋布比卡因同右旋布比卡因及布比卡因的混旋体麻药毒性机制可能在于心脏传导系的不同部分对局相比具有较低的毒性。本综述旨在对局麻药心脏毒

麻药的敏感性不同造成的。

性的研究进展作一概述。

电生理研究同样证实局麻药能够抑制心肌细胞１心脏毒性机理

动作电位最大去极化速率的（Ｖ一）增加，这一变化具有剂量依赖性，并与膜电位和刺激频率有关，Ｖ一在体心脏的正常运作受机体内外环境的影响，主要依赖于钠通道钠离子的内流，而局麻药毒性的而离体心脏在适宜的条件下不受外环境的影响也能体现也主要在于能够与钠通道的特殊位点相结

够保持正常工作。采用离体心脏模型进行研究的目，＆［１２］

口

Ｏ

的在于明确局麻药对心肌本身的影响即内在影响。肌纤维腺苷磷酸化敏感钾通道与局麻药诱导的心脏的自动节律性受窦房结起搏的调控而自动去极心脏毒性有很大关系。ＫａｗａｎｏＴ【１３１利用膜片钳技术化和复极化。来源于窦房结的冲动经右心房细胞由

研究了布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因对ＣＯＳ．７

细胞表达的钾通道活性的影响。结果显示３种局麻

２００５４）３—１８收稿２００５．０５．０９修回

药均能够抑制其活性，而且对心脏钾通道的抑制作黄宇光，通讯作者，男，教授，博士生导师，研究方向：麻醉及疼痛基础

和临床。

用大概是血管钾通道的８倍之多，而这种抑制作用Ｔｅｌ：０１０．６５２９５５８０

Ｅ．ｍａｉｌ：ｐｕｍｃｈｈｙｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ＣＩｌ

决定于钾通道的ＳＵＲ亚型。Ｚｈｏｕ汹。的研究亦证实董锡臣，男，主治医师，在读博士研究生。

布比卡因的心脏毒性不仅仅是由于对钠通道的抑制Ｔｅｌ：０１０－６５２９５６２１

Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｏｃｔｏｒｄｏｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｅｏＭ

作用，对ＧＩＲＫ：Ｋｉｒ３通道亦有较强的选择性抑制作

万　

方数据

・４８２・

用。

Ｚｈａｎｇ

Ｓ［１４］采用２４只新西兰兔离体心脏为研究

对象，用罗哌卡因与布比卡因５００ｍｇ・Ｌ叫灌注，利用

高效液相色谱分析技术测定心室肌ＡＴＰ、ＡＤＰ和ＡＭＰ含量，而心肌细胞线粒体对Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｃａｍｉｔｉｎｅ的

氧化能力用Ｃｌａｒｋ电极测定，结果显示心室肌ＡＴＰ、

ＡＤＰ含量显著下降，Ｐａｈｎｉｔｏｙｌｃａｍｉｔｉｎｅ氧化物亦显著下降，表明局麻药对心肌能量代谢有抑制作用。

２局麻药毒性的相关因素

２．１脂溶性、蛋白结合率与毒性的相关性局麻药心脏毒性研究认为：（１）局麻药心脏毒性与局麻药效能、脂溶性及神经传导效能成正比；（２）左旋布比卡因毒性小于右旋布比卡因；（３）布比卡因对心肌传导系的影响能够导致室性心律失常；（４）高钾血症能够提高心肌细胞对局麻药的敏感性；（５）Ｋ南通道开放剂、１３阻滞剂、钙通道阻滞剂对布比卡因的毒性有治疗作用；（６）局麻药心脏毒性大小的排序为：地卡因＞依替卡因＞右旋布比卡因＞布比卡因＞左旋布比卡因＞罗哌卡因＞甲哌卡因＞利多卡因＞普鲁卡

因。

第一个系统性的关于局麻药对心肌传导性与收

缩性的研究是Ｂｌｏｃｋ与Ｃｏｖｉｎｏ乜。在１９８１年进行的。在这个研究中６种局麻药按脂溶性大小、蛋白结合

率及作用时间长短分成两组：普鲁卡因、利多卡因、

甲哌卡因对布比卡因、地卡因、依替卡因。所有的局麻药都接受心房内传导、窦房结传导、心室内传导、室性不应期、心室肌收缩性的测试。研究结果显示，响上，布比卡因＞依替卡因＜地卡因；对心肌收缩性（ｄｐ／ｄｔ）的比较上，依替卡因＝布比卡因；所有的局３种脂溶性较低的局麻药毒性与另外３种相比，毒性低１０倍。而３种脂溶性较低的局麻药在几在负性肌力的的比较上，地卡因比利多卡因强

万　

方数据．Ｃｈ—ｉ—ｎ

ＪＣｌｉｎ—Ｐ—ｈａｒｍａｃｏ——ｌＴｈｅｒ２０—０—５Ｍａｙ；１０（５）

替卡因强度仅为４倍。基于以上的研究结论，依替

卡因与布比卡因同利多卡因相比对心肌抑制强度更大。

２．２布比卡因对比利多卡因Ｐｉｔｋａｎｅｎ，ｅｔａｌ旧１以６

只家兔Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ离体心脏为模型，采用布比卡因

浓度１、６、１３ｍｇ・Ｌ～，利多卡因浓度６、２０、４０ｍｇ・Ｌ～。结果显示，当以浓度为１３ｍｇ・Ｌ。１的布比

卡因灌注时，心脏停跳，而继续用４０ｍｇ・Ｌ一的利多

卡因灌注时，所有的心脏都复跳成功，并且没有任何

一个心脏由于利多卡因的的灌注而出现心电图异

常。当布比卡因浓度为６、１３ｍｇ・Ｌ。１时，心电图出现异常，并且分别有１７％和８３％的心脏不能电复率成功。因此６、１３ｍｇ・Ｌ叫的布比卡因要比２０、４０ｍｇ・Ｌ。１的利多卡因心脏毒性强。

Ｍａｚｏｉｔ，ｅｔ

ａｌ［４１比较了利多卡因与布比卡因的药

代动力学与药效学，他先以４０ｍｇ・Ｌ。１的利多卡因灌

注家兔Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ离体心脏５ｍｉｎ，随后１０

ｍｇ・Ｌ。１

灌注１５ｍｉｎ，另一组以４ｍｇ・Ｌ‘１的布比卡因灌注

５

ｍｉｎ后，再用１ｍｇ・Ｌ一灌注１５ｍｉｎ，而若用４０

ｍｇ・Ｌ。１的布比卡因灌注时，７５％的心脏在２—４

ｍｉｎ

内电活动消失，２５％的心脏出现短暂性快速室性心

律失常。研究结果显示在以家兔Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ离体心脏为模型的研究中，利多卡因与布比卡因具有类似

的心肌吸收与分布特性。利多卡因能够导致ＱＲＳ波增宽２５．８±５．１ｉｎｓ，布比卡因则为３８６±１４７Ｉｌｌｓ。

２．３罗哌卡因对比布比卡因

以６只家兔Ｌａｎｇｅｎ—

ｄｏｒｆｆ离体心脏模型为研究对象，结果显示Ｌ３Ｊ，罗哌卡

因与布比卡因（１、６、１３ｍｇ・Ｌ。１）降低心肌氧耗及肺动脉血流无明显差异。１３ｒＩｌｇ・Ｌ。１布比卡因暴露组，所有心脏均在３０ｍｉｎ内停跳，而同剂量罗哌卡因

组，仅有１只停跳。２种局麻药均增加心房起搏电

压值，但１３ｍｇ・Ｌ一罗哌卡因是６ｍｇ・Ｌ。１布比卡因的

２倍，１３１１１９・Ｌ一布比卡因暴露组，无１只能够复跳。

对ｄｐ／ｄｔ、左心室收缩压的影响，１３ｎｌｇ・Ｌ。１罗哌卡因与６ｍｇ・Ｌ。１布比卡因无明显差异。

Ｍｉｏ¨５１采用离体猫心室乳头肌为模型，使用钙

结合显影蛋白一ａｅｑｕｏｒｉｎ处理，用以比较罗哌卡因及

布比卡因对细胞内钙离子的影响。结果显示：布比

卡因及罗哌卡因１０、３０、１００肚ｇ均能减少收缩期钙峰

的影响布比卡因大约为罗哌卡因的两倍。对张力的作用上两种药物均呈线性关系，斜率对罗哌卡因大约为１．０，而布比卡因为１．３，两者相比具有显著性

在脂溶性较高的一组局麻药中，局麻药毒性顺序为：

地卡因＞布比卡因＞依替卡因；对Ｑ—Ｔ间期的影

麻药对ＱＲＳ影响最大，而房室结传导影响最小。

种参数的比较上，毒性差异较大。例如对ＯＲＳ波的

影响上，毒性大小顺序为普鲁卡因＜甲哌卡因＜利

多卡因。值得注意的是六种局麻药对ＱＴ问期和心

肌收缩性影响都较小。

值电流及张力，并成剂量依赖性。而对钙离子张力差异（Ｐ＜０．０５）。这提示我们罗哌卡因主要通过抑

３０倍，而布比卡因和依替卡因仅是利多卡因强度的２０倍。在以家兔脱髓壳迷走神经为研究对象的研

究中，以Ｃ纤维复合动作电位幅度下降５０％为标准

比较，地卡因比利多卡因强２５倍，而布比卡因和依

史旦堕鏖药堡堂皇迨痘堂垫堕监；！Ｑｉ；！

制钙离子内流达到对心肌的抑制作用，而布比卡因则不仅如此，它同时能够抑制心肌纤颤活动，钙离子

通道开放剂ＢＡＹ

Ｋ

８６４４能够阻止罗哌卡因对心肌

的抑制作用，而对布比卡因作用却不明显。

Ｇｒａｆ

ＢＭ［１州以３１只荷兰猪Ｌａｎｇｅｎｄｏｆｆｆ离体心脏

模型为研究对象，比较了罗哌卡因与布比卡因对心房及心室心率、房室传导时间、左室压、冠脉血流、氧

张力的影响。结果显示两种局麻药对负性肌力的影响没有选择特异性，但布比卡因负性肌力作用强于罗哌卡因，对房室传导时间的影响上，布比卡因亦长于罗哌卡因。

２．４罗哌卡因、左旋布比卡因、布比卡因

以７只

家兔ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ离体心脏模型为研究对象，Ｍａｚｏｉｔ，

ｅｔ

ａｌ［５１比较了相同浓度的罗哌卡因、左旋布比卡因、

布比卡因药代动力学特性及对ＱＲＳ及心脏节律的

影响。３种药物以２０

ｔｔｍｏｌ・Ｌ一灌注５

ｍｉｎ、５

ｔａｎ＆・Ｌ‘１灌注１５ｍｉｎ，流出心脏的灌注液同时测量

局麻药浓度。布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因相

比，延长ＱＲＳ比例为１：０．４：０．３；而导致心律失常

数的心脏数比为６：３：３；ＱＲＳ增宽具有明显的心律依赖性，心率比值为１：０．５：０．２。并且研究显示，布比卡因在心肌内并无蓄积，这提示长效局麻药的毒性并不是药物在心肌内蓄积造成的。

Ｇｒａｆ，ｅｔ

ａｌ－６１采用１２只荷兰猪Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ离体

心脏模型研究了布比卡因、右旋布比卡因和左旋布

比卡因（０．５、１、５、１０ｔａｎｏｌ・Ｌ一）对房室传导的影响。

结果显示，对心房心律、冠脉血流量、氧分数、左室等容收缩压（ＬｖＰ）的抑制方面无区别；右旋布比卡因同布比卡因、左旋布比卡因相比能明显延长Ａ．Ｖ传导时间；引发Ⅱ度Ａ—Ｖ传导阻滞的心脏数之比为９：１：Ｏ；Ⅱ度Ｉ型Ａ—Ｖ传导阻滞心脏数之比为１：３：１。研究者认为布比卡因对一个或多个调节Ａ．Ｖ

ａｌ‘７１以家兔Ｌａｎｇｅ．

ｍｇ・Ｌ～、异丙肾上腺素浓度为１—２

Ｉｌｌｇ・Ｌ～，

万　

方数据・４８３・

用位点。异丙肾上腺素能够促进细胞内ｃＡＭＰ的形

成，而ｃＡＭＰ依赖性磷酸酶能够延长钙通道开放时

间或增加其数量，由此能够部分替代钠通道。在正

常情况下，钙通道的激活是由快钠通道造成的。

３．２钙通道阻滞剂

基于钙阻滞剂不仅能够抑制

钙通道而且对钠通道［１２１和钾通道［１３＇１７１也有抑制作

用的的证据口２｜，Ａｄｓａｎ，ｅｔａｌ［８１研究了维拉帕米及尼莫地平预处理对布比卡因心脏毒性的对抗作用，他

认为钙通道阻滞剂与能够阻滞钠通道、慢钙通道和

钾通道［１８１的布比卡因，存在相互作用。Ａｄｓａｎ，ｅｔ

ａｌ

发现用维拉帕米（１５０

ｔｔｇ・ｋｇ。１

ｉｖ）或尼莫地平（２００

馏・ｋｇ。１ｉｖ）预处理过的大鼠（戊巴比妥麻醉），布比

卡因ＬＤ∞值增加。这种预处理同样使布比卡因的剂量反应曲线右移。

３．３钾通道开放剂Ｂｏｂａｎ，ｅｔａｌ—ｏ以荷兰猪Ｌａｎｇｅ—

ｎｄｏｒｆｆ离体心脏模型为研究对象，用布比卡因灌注使其产生工度房室传导阻滞（１．２ＩＩｌｇ・Ｌ。１）或Ⅱ度房室

传导阻滞（４．３、７．２ｍｇ－Ｌ。），随后用ｐｉｎａｃｉｄｉｌ（１０、

２０、３０肿）ｂｉｍａｋｅｌｉｎ（０．１、１、２）灌注，结果显示，钾通

道开放剂促进布比卡因对ＬｖＰ和氧分数的抑制作用，增加冠脉血流量，缩短Ａ—Ｖ传导时间，对心率无

作用。３．４胰岛素

Ｋｉｍｕ引以戊巴比妥麻醉的犬为研究

对象，静脉恒速注射布比卡因０．５ｍｇ・ｋｇ一・ｍｉｎ’１直

至其循环衰竭，随后采用胰岛素（２ｕ・ｋｇ。１）单次静脉注射，结果显示所有犬均存活，而且平均动脉压、心律、心排量、混合静脉血氧饱和度均能恢复至试验

前水平，与对照组相比有极显著性差异。

４结语

虽然局麻药心脏毒性的机理尚不完全清楚，但各种局麻药毒性研究引人关注，局麻药毒性研究的不断深入将为临床局麻药的应用带来更为广泛的前

景。

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传导的特异离子通道有分化作用。而Ａ．Ｖ传导主要由Ｌ型的钙通道所介导，布比卡因也主要影响Ａ．

ｖ传导时间。

３心脏毒性的药物治疗

３．１异丙肾上腺素Ｌａｃｏｍｂｅ，ｅｔｎｄｏｒｆｆ离体心脏模型为研究对象，采用的布比卡因浓

度为１３

结果显示，异丙肾上腺素能够逆转布比卡因造成的

Ｐ、ＱＲＳ、Ａ．Ｖ、ＱＴＣ、心肌不应期延长，而对ＰＲ间期没

有影响；使用异丙肾上腺素后仅造成窦性心动过速；这些证据提示布比卡因与异丙肾上腺素有不同的作

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万方数据　

局麻药心脏毒性研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

董锡臣， 黄宇光， DONG Xi-chen， HUANG Yu-guang

中国医学科学院,中国协和医科大学北京协和医院麻醉科,北京,100730中国临床药理学与治疗学

CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS2005，10(5)7次

参考文献(20条)

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相似文献(10条)

1.期刊论文 张鸿飞. 徐世元. ZHANG Hong-fei. XU Shi-yuan 脂肪乳用于长效局麻药中毒的救治 -国际麻醉学与复苏杂志2009,30(6)

长效局麻药(local anesthetic,LA)中毒所致顽固性心跳骤停,目前临床尚无有效便捷的治疗方法.动物研究发现静脉注射脂肪乳(lipid

emulsion,LE)可治疗布比卡因所致心跳骤停.因尚缺乏有力的临床研究证据支持,文献建议LE作为LA心脏毒性标准心肺复苏的备用措施.但多例个案报道提示,一旦出现LA毒性症状,应尽早使用LE救治,以避免LA毒性综合征的发展.未来的研究方向应致力于探索LE救治有效性的确切机制,寻求临床适用的最佳使用方法,确立治疗标准.

2.期刊论文 熊利泽. 贺大银. 王强. 雷毅. 杨静. 刘艳红 参附注射液对三种局麻药中枢及心脏毒性的影响 -临床麻醉学杂志2005,21(3)

目的比较布比卡因、罗比卡因和左旋布比卡因的毒性,并探讨参附注射液对其中枢及心脏毒性作用的影响.方法 60只雄性SD大鼠,随机分为三组(n=20):布比卡因组(B组)、罗比卡因组(R组)和左旋布比卡因组(L组),每组再分为对照和参附两个亚组(每组n=10).对照组实验前30 min大鼠腹腔注射生理盐水10 ml/kg,参附组大鼠腹腔注射参附注射液10 ml/kg.所有动物股静脉置管用于泵注相应的局麻药,B组为0.5%布比卡因,R组为0.5%罗比卡因,L组为0.5%左旋布比卡因,速度均为2 ml*kg-1*min-1,并记录大鼠出现抽搐、心律失常和心跳停止的时间及局麻药用量.结果局麻药中毒出现抽搐、心律失常及心跳停止时R组和L组的局麻药用量大于B组(P＜0.01),R组的局麻药用量大于L组(P＜0.01).参附注射液处理后B组的中毒剂量明显大于用生理盐水处理后的动物(出现抽搐、心律失常和心跳停止时P值分别是0.001,0.007和0.015),但其对R和L组的中毒剂量无明显影响.结论罗比卡因和左旋布比卡因的毒性确实低于布比卡因,预先给予参附注射液可明显减轻布比卡因对大鼠的中枢及心脏毒性,但对罗比卡因和左旋布比卡因的全身毒性反应无明显作用.

3.期刊论文 来伟. 徐国海. 熊玉卿. 胡晓 静脉输注左旋布比卡因与利多卡因混合液对大鼠心脏毒性的实验研究 -江西医学院学报2008,48(4)

目的 探讨左旋布比卡因与利多卡因混合应用对心脏毒性反应的影响.方法 Wistar大鼠48只,随机分为4组,每组12只.分别静脉注射不同混合液:A组0.5%左旋布比卡因+等量的2%利多卡因,B组0.5%布比卡因+等量的2%利多卡因,C组0.5%左旋布比卡因+等量的生理盐水,D组2%利多卡因+等量的生理盐水,速度均为0.4 mL/(kg·min).输注相应的局麻药后,记录出现心律失常(DYS)、心脏停搏(ASYS)2个中毒点的时间、计算输入局麻药累积剂量.在各点采动脉血,用高效液相色谱仪测血浆中局麻药浓度.结果 C、D 2组发生DYS、ASYS时局麻药的累积剂量、血药浓度大于A组(P＜0.05),A组发生DYS、ASYS时局麻药的累积剂量、血药浓度大于B组(P＜0.05).结论 0.5%左旋布比卡因与2%利多卡因混合液的应用增加了心脏毒性,相同浓度的布比卡因与利多卡因混合液心脏毒性更是甚于前者.

4.期刊论文 刘继强 罗哌卡因/左旋罗哌卡因在麻醉和神经阻滞与术后镇痛中的应用进展 -河北医药2009,31(20)

布比卡因是临床应用最为广泛的长效局麻药之一.近年来新型长效局麻药罗哌卡因及左旋布比卡因的临床应用,为临床麻醉、神经阻滞和术后镇痛提供了较为理想的选择.罗哌卡因是一种新型长效酰胺类局麻药.为甲哌卡因、丁卡因的左旋异构体.与布比卡因相比,具有感觉阻滞与运动阻滞分离更趋明显,也有代谢快,对心脏毒性小等特点[1].左旋布比卡因也是长效酰胺类局麻药,是布比卡因的左旋体.布比卡因是左旋体和右旋体等量混合的消旋体型.其中枢神经系统和心脏毒性主要来源于右旋体.左旋布比卡因的麻醉效能与布比卡因相仿,但对机体毒性小[2].本文对罗哌卡因及左旋布比卡因在临床麻醉与神经阻滞、术后镇痛中的应用研究进展进行综述.

5.期刊论文 李明川. 王俊科. 王琨鹏. 王秋实. 朱冰梅 0.75%左旋布比卡因与0.75%布比卡因用于硬膜外麻醉的临床比较 -中国医科大学学报2004,33(6)

通过观察0.75%左旋布比卡因与0.75%布比卡因用于下肢骨科手术硬膜外麻醉时临床麻醉效果及心肌酶学改变的不同,比较两种局麻药临床麻醉效能和心脏毒性的差别.

6.学位论文 罗中兵 脂肪乳剂对布比卡因心脏毒性的影响及机制 2009

近来发现脂肪乳剂能快速逆转局麻药导致的心血管系统衰竭。通过对脂肪乳剂救治局麻药中毒实验模型的研究，发现脂肪乳剂输注能快速恢复在体动物或离体心脏的心功能恢复。目前已有几例临床病例报道脂肪乳剂成功复苏局麻药导致的心脏停搏，并且有两例病例报道脂肪乳剂迅速消除局麻药中毒导致的中枢神经症状。脂肪乳剂救治局麻药中毒的机制还不明确，有两个可能的机制：其一是脂肪乳剂逆转了局麻药对线粒体脂肪酸运输的抑制，即所谓“代谢机制”；其二是脂肪乳剂输注后在血浆中形成脂肪相，使局麻药溶于脂肪相中，从而降低了组织中的局麻药浓度，即所谓“脂肪池机制”。脂肪乳剂对布比卡因的药代动力学影响未见报道。本研究拟通过动物实验明确脂肪乳剂救治局麻药中毒的主要机制，并观察脂肪乳剂对布比卡因药代动力学的影响。

第一部分脂肪乳剂预处理对布比卡因心脏毒性的影响和主要机制

目的：研究脂肪乳剂预处理(给予布比卡因之前输注脂肪乳剂)对布比卡因致新西兰大白兔心脏毒性的影响和主要机制。

方法：14只新西兰大白兔随机分别分为A、B两组，每组7只：A组为林格液预处理组，B组为脂肪乳剂预处理组。20％的乌拉坦1.0～1.2g/kg麻醉后行气管切开、气管插管、机械通气、股动脉穿刺等。麻醉后60min，给予乳酸林格液预处理(A组，n=7)或20％英脱利匹特预处理(B组，n=7)，然后推注0.75％布比卡因3mg．kg-1．min-1至动脉压力波为直线，比较心脏不良事件发生的时间。实验过程监测ECG、HR、BP、ETCO2和动脉血气分析等。高效液相检测心肌布比卡因浓度：采用液-液萃取法，萃取液为正己烷和叔甲醚，流动相为甲醇和三乙胺盐缓冲液，pH值为3.0，色谱柱为Dima C18色谱柱，柱温30℃，检测波长为215nm，流速1.0ml/min；流程为称重0.5g左心室心脏组织加入2ml的50％甲醇匀浆，取200μl匀浆液加入100μl的4％NaOH涡旋30秒，再加入3ml萃取液涡旋3min，3000r/min离心10min，取有机相2ml于离心管中，水浴35℃下用氮气吹干，干燥的残留物加入100μl流动相涡旋30秒，12000 r/min离心10min，取75μl上层液加入250μl管形瓶中，HPLC系统每次自动抽取25μl检测。

结果：基础血流动力学两组间无显著差异，乳酸林格液预处理组和脂肪乳剂预处理组的MAP分别为96.4±4.2mmHg和94.4±5.9mmHg(P=0.482)，HR分别278±15次/min和273±17次/min(P=0.522)。脂肪乳剂预处理组出现室性心律时间和心脏完全停搏时间显著延后于乳酸林格液预处理组(P＜0.01)。脂肪乳剂后处理组布比卡因总用量显著高于乳酸林格液预处理组(P＜0.01)，但两组心肌布比卡因浓度差异无统计学意义(P=0.108)。 结论：脂肪乳剂预处理能降低布比卡因的心脏毒性，其主要的作用机制可能是脂肪池效应。 第二部分脂肪乳剂后处理对布比卡因部分药代动力学影响和机制

目的：观察脂肪乳剂后处理(给予布比卡因之后输注脂肪乳剂)对新西兰大白兔血浆和心脏组织内布比卡因浓度的影响，探讨脂肪乳剂后处理对布比卡因心脏毒性影响的主要机制。

方法：14只新西兰大白兔随机分为C、D两组，每组7只：C组为林格液后处理组，D组为脂肪乳剂后处理组。20％的乌拉坦1.0～1.2g/kg麻醉后行气管切开、气管插管、机械通气、股动脉穿刺等。麻醉后60min，静脉缓慢给予布比卡因2mg/kg后，随机缓慢给予乳酸林格注射液(C组，n=7)或20％英脱利匹特(D组，n=7)，比较两组中布比卡因开始输注后第10min、20min、30min、40min、50min、60min时的血浆布比卡因浓度及第65min时左心室心脏组织布比卡因的浓度。实验过程监测ECG、HR、BP、ETCO2和动脉血气分析等。布比卡因浓度测定使用高效液相(HPLC)检测：心肌布比卡因浓度检测方法和步骤同第一部份；血浆布比卡因浓度的检测步骤：200μl血浆加入100μl4％NaOH涡旋30s，再加入3ml萃取液涡旋3 min，3000 r/min离心10 min，取有机相2ml于离心管中，水浴35℃下用氮气吹干，干燥残留物中加入100μl流动相涡旋30 s，12000 r/min离心10 min，取75μl上层液加入250μl管形瓶中，HPLC系统每次自动抽取25μl检测。标准曲线的绘制：取空白兔血浆0.5 ml分别加入不同剂量的布比卡因配制标准溶液，配制浓度为20～5000

ng/ml(20、50、100、200、500、1000、2000和5000 ng/ml)的布比卡因血浆样品，按血浆样本处理方法操作行高效液相色谱分析，所得布比卡因的浓度对布比卡因峰面积值行线性回归。

结果：MAP和HR的基础值、布比卡因开始输注后第10min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min时的MAP和HR，C组和D组的组内和组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。锋面积与血浆布比卡因浓度在20～5000 ng/ml范围内成线性，相关系数显示线性相关性良好，线性回归方程为

：Y=58.839X+395.12，(n=5，R2=0.9998)。相同时间点的血浆布比卡因浓度，脂肪乳剂后处理组高于林格液后处理组(P＜0.01)。C、D两组左心室心肌组织布比卡因浓度差异有统计学意义(t=3.543，P=0.004)，林格液后处理组为304±61 ng/g，脂肪乳剂后处理组为176±50 ng/g。

结论：脂肪乳剂后处理通过“脂肪池效应”提高血浆布比卡因浓度，但降低兔心脏组织布比卡因浓度，这可能是脂肪乳剂能够快速复苏酰胺类局部麻醉药中毒导致心脏停搏的主要原因。

7.会议论文 赵国栋. 王庆 局麻药的神经毒性 2007

本文考察了局麻药神经毒性的动物实验和临床研究的证据，论述了局麻药浓度及比重与其神经毒性的关系，探讨了局麻药神经毒性的可能机理和局麻药心脏毒性的机理，分析了域麻醉外周神经损伤的原因，并提出了局麻药周围神经毒性在日常临床工作中的预防措施。

8.会议论文 肖华鑫. 徐友芳 不同浓度甲磺酸罗哌卡因复合芬太尼硬膜外术后镇痛的观察 2007

盐酸罗哌卡因是1994年瑞典研制开发的一种长效酰胺类局麻药,化学结构与布比卡因相似,是第一个纯镜像体局麻药,因其具有较小的心脏毒性而广泛应用于硬膜外麻醉和术后镇痛。甲磺酸罗哌卡因是将盐酸罗哌卡因的盐酸根改为甲磺酸根后的一种国产新型酰胺类局麻药。甲磺酸罗哌卡因与芬太尼复合使用于术后硬膜外镇痛最适浓度尚无定论,本研究拟比较不同浓度甲磺酸罗哌卡因复合芬太尼用于术后硬膜外镇痛的最适浓度,旨在为临床应用提供依据。

9.期刊论文 杨倩. 汪小涧. 尤启冬 药物心脏毒副作用及其产生机制与防治策略(上) -中国药师2008,11(6)

目的:综述药物产生心脏毒副作用的及产生机制,介绍近年来各类药物产生继发性心脏毒副作用的临床表现及防治策略,为临床用药提供参考.方法:阅读国内外相关的文献资料,进行整理、分析和综合评价.结果:目前临床使用的药物中有数十种被报道具有心脏毒副反应,涵盖抗肿瘤药物、抗菌药物、抗疟药物、抗过敏药物以及局麻药等,结构差异大,心脏毒副作用的产生机制复杂.结论:临床用药须了解各类药物产生心脏毒副作用的病理表现,密切注意患者各心脏指标的变化,在给患者带来预期疗效的同时也确保安全.

10.期刊论文 祝祎. 张宏 局麻药心肌毒性的研究进展 -中国药物应用与监测2004,1(2)

布比卡因快速入血可致严重的心脏毒性,其机理可能与抑制心肌细胞离子通道活性、能量代谢和中枢神经系统介导等有关.新药罗哌卡因和左旋布比卡因的麻醉强度跟布比卡因相近,毒性却明显降低.本文主要从影响因素、机理和防治等方面比较了近几年国外对这三种局麻药的研究进展.

引证文献(7条)

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