达沙替尼片简介2015
达沙替尼原料、片简介
新药类别:化药3+6类
剂型:片剂
规格:20mg/50mg/70mg/100mg/80mg/140mg。
适应症:本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病(CML)所有病期(慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期) 的大人患者。
用法用量:口服,慢性粒细胞性白血病慢性期:100 mg,每天1次,可增加至140 mg,每天1次。慢性粒或淋巴细胞性白血病进展期或Ph 染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病:初始剂量:70mg ,bid ,可增加至100mg ,bid 。
项目简介:慢性粒细胞性白血病(简称慢粒,CML ),是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病,约占成人白血病的15-20%,发病率为1-2/10万,属于较为常见的白血病。在各个年龄阶段均可发病,以中老年病例为常见。传统的治疗方法为化疗,能够快速减少白细胞数量,但毒副作用很大,难以延长慢性期和改善有效的总体生存。异基因造血干细胞移植是目前唯一有希望根治CML 的方法,但大部分病人年龄较大,不适合接受治疗。近年来,随着分子靶向治疗药物的研究进展,针对在95%CML病人中表达的Bcr-Abl 融合蛋白的伊马替尼成为目前CML 治疗的一线药物。但随着其大量临床应用,耐药和不耐受的问题日益凸显,之后诺华公司进一步研制了尼洛替尼用于伊马替尼耐药和不耐受的CML 慢性期的药物。上述两个分子靶向药物已进口我国。
达沙替尼(Dasatanib,BMS-354825)是一种强效的酪氨酸激酶多靶点抑制剂。为继尼洛替尼之后另一个用于伊马替尼耐药和不耐受的CML 慢性期的药物。与针对Bcr-Abl 融合蛋白单靶点的伊马替尼和尼洛替尼相比,达沙替尼属于多靶点药物,对5种关键性致癌酪氨酸蛋白激酶,即BCR-ABL 、SRC 、c-KIT 、PDGFR 和Ephrin (EPH )均有作用。该产品最早由百时美施贵宝公司研发,2006年6月在美国获准上市, 11月在欧盟上市。商品名:SPRYCEL 。目前达沙替尼片已在64个国家获得上市批准。
慢性粒细胞性白血病(CML )约占成人白血病的15%,95%的患者Ph 染色体和BCR-ABL 融合基因阳性,未经有效治疗,中位生存时间仅3-5年。酪氨酸激酶
抑制剂(TKI )是通过占据BCR-ABL 蛋白结合ATP 的位点,抑制该酶活性的分子靶向药物,已成为CML 慢性期(CML-CP )患者的主要治疗手段。其中第一代TKI 伊马替尼目前仍然是美国NCCN 指南及欧洲白血病网(ELN )专家推荐的一线标准治疗药物,但由于需要长期服药,一部分患者出现耐药或不耐受,严重影响其疗效。
达沙替尼和尼洛替尼是第二代TKI ,其中达沙替尼对BCR-ABL 融合基因的体外抑制作用是伊马替尼的325倍,是尼洛替尼的16倍,且可以抑制绝大部分BCL-ABL 突变。2010年美国临床肿瘤学会(ASCO )年会上报告的Ⅲ期DASISION (CA180-056)研究随访一年的结果显示,达沙替尼治疗新诊断CML-CP 患者较伊马替尼具有更显著的治疗效果,确定的完全分子遗传学缓解(cCCyR )率更高(77%对67%,P=0.0086),且耐受性更好,初步证实了达沙替尼可以作为新诊CML 的一线治疗手段。2010年10月,达沙替尼100 mg qd获美国食品药品监督管理局(FDA )批准用于新诊断Ph 染色体阳性CML-CP 成年患者一线用药。本文就近期结束的第47届ASCO 年会上公布的DASISION 研究随访24个月的最新结果,探讨新诊CML-CP 患者一线药物治疗的优化策略。 DASISION研究是一项多中心、开放、随机对照的Ⅲ期临床研究,比较达沙替尼100 mg qd和伊马替尼400 mg qd作为一线药物治疗新诊CML-CP 患者的疗效。研究共入组26个国家108个医疗中心的519例新诊CML-CP 患者,随机分为达沙替尼治疗组(259例)和伊马替尼治疗组(260例)。纳入标准为诊断3个月之内的Ph 染色体阳性CML-CP 患者,除羟基脲和氯咪喹酮治疗外未接受过其他治疗,且肝肾功能正常。研究主要终点为12个月内 cCCyR比例,定义为连续2次骨髓评估细胞分裂中期无Ph 染色体阳性。次要终点为获得主要分子学缓解(MMR )及CCyR 率和次数、达到CCyR 的时间、无进展生存期(PFS )、总生存期(OS )及安全性等。MMR 定义为按国际标准外周血BCR-ABL 转录不高于0.1%,是临床缓解更严格的指标。诊CML-CP 患者一线使用达沙替尼疗效优于伊马替尼 DASISION研究最低随访24个月的最新结果显示,第二代TKI 达沙替尼对新诊断CML-CP 患者疗效和安全性方面仍然优于伊马替尼,与短期随访结果一致。中位随访时间24.9个月后,达沙替尼组77%的患者、伊马替尼组75%的患者仍然维持治疗。随访12个月时,达沙替尼组获得cCCyR 的比例更高,随访24个月时的结果与此前一致(cCCyR 率:80%对74%,
CCyR 率:86%对82%,P
三、项目特点
1. 药理学
本品为多酪氨酸激酶抑制剂,可抑制BCR-ABL 、SRC 家族(SRC、LCK 、YES 、FYN) 、c-KIT 、EPHA2和PDGFRS 等激酶。在体外,本品对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白 血病细胞株有活性,可抑制BCR-ABL 来表达的CML 和ALL 细胞株的生长。
2. 药代动力学
本品的最大血药浓度(Cmax)出现在口服后0.5-6小时。在一日15-240mg 范围内,AUC 及体内消除参数与剂量存在线性相关,总体平均终末半衰期(t1/2)为3~5小时。 本品的表观分布容积为2505L ,显示本品纠纷分布广泛。题外试验中,本品与积极其活性代谢物血浆蛋白结合率为96%和93%,在100~500ml浓度范围
内基本恒定。本品在人体内被广泛代谢,主要代谢酶为细胞色素P450(CYP)3A4.。
3. 临床研究
4项单组多中心临床研究考察了达沙替尼对伊马替尼或不耐受的CML 或PH+ALL患者78例及髓细胞急变期患者74例。大部分患者有很长的病史并经过大量药物治疗(包括伊马替尼、细胞毒化疗药物、干扰素和干细胞移植等)。经过达沙替尼治疗的所有患者均获得了血液学和细胞遗传学反应。慢性期CML 患者的显著细胞遗传学缓解率(McyR )为45%。完全缓解率为33%;急变期CML 患者的显著血液学缓解率(MaHR)为59%;髓细胞急变期、淋巴细胞急变期及Ph+All患者的MaHR 率分别为32%、31%和42%。
4. 市场情况
2006年6月,达沙替尼FDA 加速批准用于治疗抵抗或不能耐受的CP-CML 。经过对一系列早期临床的24个月随访,达沙替尼的安全性和疗效得到证实,2009年5月它被正式批准。美国FDA 于2011年批准达沙替尼 dasatinib(商品名Sprycel )用于费城染色体阳性慢性期慢性粒细胞白血病(PH+ CP-CML)一线治疗,这是达沙替尼的新适应症,此前它的获准适应症为:对先前治疗(包括伊马替尼,imatinib )抵抗或不能耐受的成人的慢性加速期,粒细胞或淋巴急变期慢性粒细胞白血病;对先前治疗抵抗或不能耐受的成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。6月29日,FDA 批准了百时美施贵宝的Sprycel(dasatinib)用于成年患者,治疗两种新的适应症:对伊马替尼等一线药物化疗不敏感的各期慢性粒细胞白血病(CML),以及对其他疗法无效或不能耐受的Ph 染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。
四、该品的知识专权情况
达沙替尼在国内有CN1989969、CN1348370、CN1764454三篇化合物专利,最早的一篇已经申请了10年多了,未授权。
项目进度:项目进行顺利,即将申报。
联系方式:QQ1725526637