地中海贫血

地中海平血

主讲人：殷大成

地中海贫血 即 珠蛋白生成障碍性贫血。

珠蛋白生成障碍性贫血(又称地中海贫血) 是由于血红蛋白的珠白肽链合成障碍或速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组遗传性溶血性贫血。由于珠蛋白基因畸变的多样性，本组疾病不仅有多种类型，而且临床表现不一，轻者终生无症状，重者胎死宫内或早年夭亡，中间型则介于二者之间。幼年发生溶血性贫血、肝脾肿大、骨骼改变是本病的主要临床表现；红细胞呈小细胞低色素性和形态异常，血红蛋白电泳出现异常条带或HbF 异常增高，是本病的主要实验室常规检查发现。

症状体征

1. α球蛋白生成障碍性贫血 出生时即可贫血，临床表现为轻～中度的慢性贫血，伴有黄疸、肝脾肿大。继发感染、服用氧化剂药物可加重HbH 的不稳定性而促发溶血。合并妊娠可加重贫血。患者的发育一般不受影响，骨骼改变也不明显。

2. 纯合子(β0) 球蛋白生成障碍性贫血 患儿出生时正常，出生数月后，HbF 逐渐被HbA(α2β2) 替代，患儿出现贫血，呈进行性加重，可有发热、纳差、腹泻、黄疸、肝、脾逐渐肿大。3～4岁时，表现生长发育迟缓，精神萎靡，面无表情，体弱无力。骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄，导致患儿额部、顶部隆起，头颅增大，面颊隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成特殊面容。患者发生下肢慢性溃疡。发病愈早，症状愈重。

3. 杂合子(β) 珠蛋白生成障碍性贫血 此类患者又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血，因为大多数患者无贫血或其他症状，多在普查、家系调查或合并其他疾病进行检查时发现。查血或可发现少数靶形红细胞、红细胞渗透脆性轻度降低、HbA2轻度增多。少数患者可有贫血，尤其当合并妊娠或继发感染时，表现为轻度至中度贫血，可出现黄疸、轻度脾大。

用药治疗

1. α珠蛋白生成障碍性贫血 多数患者在病情稳定时不需要治疗，当贫血加重时，应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等) ，必要时给予输浓缩红细胞。对严重贫血及巨脾、肝功能亢进者，可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏场所，故手术效果较好。

2. 纯合子(β0) 珠蛋白生成障碍性贫血 主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果，而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原) 相合骨髓供者、难以接受输血治疗的患者，可以施行异基因骨髓移植。诱导HbF 合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段。

输红细胞是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞以避免输血反应。输红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上，保证其身心发育基本正常，避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生，这是因为纠正贫血和组织缺氧后，从胃肠道吸收铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂，如去铁胺(去铁敏，deferoxanine) 肌内注射或静脉滴注，可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染，应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时，特别是发生脾功能亢进时，可行脾切除术，但手术至少应等至6～7岁后进行。

3. 杂合子(β) 珠蛋白生成障碍性贫血 一般不需治疗，当有并发症加重贫血时，可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进，可考虑脾切除手术治疗。

饮食保健

饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。

预防护理

在婚配方面，应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血。在夫妻均为杂合子β珠蛋白生成障碍性贫血，应对胎儿进行产前基因诊断，避免纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。

鉴于本病缺少根治疗法，预后不良，故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生。

病理病因

1. α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα) ，合成足够的α珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因，则导致α珠蛋白生成障碍性贫血，临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目。若一个基因异常(α-/αα) 患者无血液学异常表现：若2个α基因异常(α-/α-或-/αα) ，红细胞呈小细胞低色素性改变，无显著性溶血和贫血；若3个α基因异常(-/α-) ，有代偿性溶血性贫血表现，如血红蛋白H 病；若4个α基因异常，无α珠蛋白链生成，导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。

2. β珠蛋白生成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白链。若自父母继承了异常β基因，则导致本病。自父母一方继承一个异常β基因，从另一方继承一个正常β基因，患者则为杂合子，即β珠蛋白生成障碍性贫血，有约半量β链合成，病情减轻。若自父母双方各继承一个异常β基因，则患者为纯合子，即β0珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少β链生成，病情严重。

检查方法

实验室检查：

1. α球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为轻～中度(Hb 50～100g/L)。红细胞呈低色素性，可见靶形红细胞。用煌焦油蓝染色，红细胞内HbH 包涵体呈灰蓝色圆形颗粒状。

(2)51Cγ标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命显著缩短。

(3)血清胆红素轻度增多：间接胆红素为主。

(4)骨髓象示红系显著增生：染色后可见红细胞内HbH 包涵体。

(5)血红蛋白电泳分析HbH 占5%～40%，HbA2减至1%～2%，HbF(包括微量：Hb Basts)＜3%，其余为HbA 。

2. 纯合子(β0) 珠球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为重度(Hb＜50g/L)。红细胞大小不均、呈低色素性，可见靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞。

(2)红细胞渗透脆性显著降低：当氯化钠浓度降至0.14%时，溶血尚不完全。有核红细胞、泪滴状红细胞及α链包涵体的红细胞，白细胞及血小板计数一般正常，

(3)外周红细胞和骨髓中幼红细胞经甲紫或煌焦油蓝染色后，可见呈颗粒状或粗糙不规则状的α链包涵体。

(4)骨髓象呈增生活跃状态：红系显著增多，铁染色显示含铁血黄素颗粒如铁粒幼细胞增多。

(5)血清间接胆红素、游离血红蛋白常增高：尿中尿胆原及尿胆素增多。

(6)红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短。

血红蛋白电泳或碱变性实验见HbF 显著增高，大多占血红蛋白的60%～90%，少数低于30%。HbA2可正常，减少或轻度增加。HbA 缺如(纯合子) 或少量(双杂合子) ，β链与α链合成比率为0～0.3。

3. 杂合子(β) 珠蛋白生成障碍性贫血 贫血属低色素性，红细胞大小不等，嗜碱性点彩细胞增多，靶形红细胞多少不一。红细胞渗透脆性降低。骨髓象示红系增生显著，铁染色显示铁粒幼细胞增多。红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短。放射性铁动力学研究可发现血浆铁转换率高，而循环血液中红细胞组合的放射性铁低，表明有骨髓内红细胞无效生成。血红蛋白电泳示HbA2增高(3%～8%)，HbF 正常或轻度增高，一般不超过5%。

其他辅助检查：

纯合子(β0) 珠球蛋白生成障碍性贫血，X 线检查显示骨质疏松，骨皮质变薄，骨髓腔变宽，骨小梁条纹清晰呈辐射直立毛发样排列，可有病理性骨折。

并发症

巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血。易发生感染成为常见死亡原因。严重贫血需长期反复输血，势必引起继发性血色病，导致心肌损害以及性幼稚症、甲状腺功能减低、肾上腺功能不全、糖尿病等内分泌功能障碍。心肌损害为另一常见死亡原因。

预后

1. α珠球蛋白生成障碍性贫血 预后较好，患者多可生存至老年。

2. 纯合子(β0) 珠球蛋白生成障碍性贫血 若缺乏良好输血及其他治疗条件者，患儿因严重贫血、继发感染而幼年夭折。即使有输血及治疗条件，患者大都在15～25岁之间死亡。继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。

发病机制

1. α珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因缺失，α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无α基因缺失，而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA 加工、mRNA 翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链缺乏。当α珠蛋白链缺乏时，没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA ，剩余的β链形成HbH(β4) ，而β亲氧力过高，不宜运输氧，且不稳定，发生沉淀，形成包涵体，引起溶血。当α链完全缺如时，胎儿期无HbF(α2γ2) 形成，仅有Hb Barts(γ4) ，而γ4有极高亲氧力，不能向组织释放足够氧，以致胎儿缺氧而死。

胎儿水肿综合征：胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子，即父母双方均为(--/αα) ，胎儿不幸继承了父母双方的α0基因，即4个α基因均缺失，无α链生成。正常胎儿HbF(α2γ2) 缺如，而γ链自行聚合形成Hb

Barts(γ4) 。Hb Barts的氧亲和力高，向组织释放氧很少，导致胎儿窒息死亡。本病胎儿大多在妊娠30～40周时成为死胎而流产。或早产后数小时而死亡。

血红蛋白H 病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--

/αα) ，另一方是α珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α) ，患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α) 导致了血红蛋白H 病。本病患者仅能生成少量α珠蛋白链，α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0) 。由于α链不足，无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体，即HbH 。HbH 不仅氧亲和力高，向组织释放氧少，而且不稳定，易在红细胞内发生沉淀形成HbH 包涵体，导致红细胞在脾内破坏。

2. β珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂，已知有50种以上的β基因突变可导致本病。这些基因突变大致可划分为5类：①基因片段缺失，导致β链合成缺如；②转录突变，单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内，降低β基因的转录，导致β链合成不足；③加工突变，即点突变发生在影响mRNA 加工形成的区域，导致β链合成缺如或不足；④终止密码突变，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA ，导致β链合成缺如；⑤移码突变，一个或数个(非3个或3的倍数) 碱基的缺失或插入，使β基因碱基排列发生框架移位，导致β链合成缺如。由于β链的不足或缺失，未能与β链配对的α链是不稳定的，会发生沉淀，在红细胞内形成α链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。本病的HbA(α2β2) 减少而HbF(α2γ2) 、

HbA2(α2δ2) 增多。HbF 增多的机制可能是会HbF 的红细胞(称F 细胞) 寿命较长缘故，HbA2增多的机制一是HbA 相对减少，二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故。