_中国药典_中溶出度检查方法的商榷_耿东升

稳定、可靠。

３　讨论

难以用单一的指标　　影响滴丸质量的因素有很多，

来衡量。本实验采用单因素考察与正交设计相结合的方法，选择溶散时限、丸质量变异系数、外观质量等几个量化指标来优化蒌蒿提取物滴丸的处方及工艺条件，使结果更可靠、合理、可行。

大部分中药滴丸载药量较低，故中药滴丸　　目前，

服用粒数仍较多，患者顺应性较差。本研究所制备的其载药量可达４从而减少了药蒌蒿提取物滴丸，０％，物的服用量。高载药量的中药滴丸制剂目前未见上市，究其原因主要包括２个方面：一是固体基质品种在一定程度上影响了中药滴丸的开发；二是的限制，

滴丸成形涉及到成形力的大小，这要求熔融液的表面张力尽可能大，冷凝剂的表面张力尽可能小，而目前冷凝剂的种类十分有限，因此，使滴丸基质的筛选范新辅料、新材料的发展与应围更狭窄。随着新技术、

用，必将为滴丸剂的发展提供更广阔的空间。参考文献：

［］中国高等植物图鉴：第４册１　中国科学院植物研究所．

［北京：科学出版社，Ｍ］．１９８７：５４０．

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ｅｘｔｒａｃｔｓｆｒｏｍＡｒｔｅｍｉｓｉｓａｓｅｌｅｎｅｎｓｉｓＴｕｒｃｚ（Ｌｕｖａｒｉｏｕｓ　　　　－ｇ）［］，（）：ｈａｏＪ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１０，１５７４９３４４９４６．－

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（）：信息，２００１，１１２６１２６３．－

（）收稿日期：２０１３０１０８－－

《中国药典》中溶出度检查方法的商榷

）耿东升（新疆军区联勤部药品仪器检验所，乌鲁木齐８３００６３

摘要：目的　剖析《中国药典》并就正文及附录中溶出度／释放度的２０１０年版二部中某些药品溶出度／释放度检查项目中的问题，

检查方法进行探讨。方法　查阅经胃肠吸收的所有固体制剂的溶出度检查内容及附录中溶出度／释放度的检查方法，发现问题并就部分相关项目与美国和英国药典进行比较。结果　正文某些药品溶出度／释放度检查内容中存在书写错误和操作欠规范等问题，药品溶出度／释放度的检查方法中的一些规定和要求值得商榷。结论　《中国药典》２０１０年版二部应当进一步完善药品溶出度／释放度检查方法。关键词：中国药典；药物溶出度／释放度检查；方法讨论：／ｄｏｉ１０．３９６９．ｉｓｓｎ．１００４２４０７．２０１３．０４．０３１－ｊ

（）中图分类号：Ｒ９４　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００４２４０７２０１３０４０４０９０３－－－

ＤｉｓｃｕｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｍｅｔｈｏｄｓａｂｏｕｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｓｔｉｎＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｏｅｉａ　　　　　　　　　ｐ

（，，ＧＥＮＧＤｏｎｓｈｅｎＸｉｎｉａｎＭｉｌｉｔａｒＲｅｉｏｎｔｈｅＪｏｉｎｔＬｏｉｓｔｉｃｓＤｅａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＤｒｕａｎｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｎｔｒｏｌＵｒｕｍｕ　　　　　　　　　　－ｇｇｊｇｙｇｇｐｇ　　　

）ｉ８３００６３，Ｃｈｉｎａ　ｑ

：，ＡｂｓｔｒａｃｔＯｂｅｃｔｉｖｅＴｏｏｉｎｔｏｕｔｓｏｍｅｒｏｂｌｅｍｓｏｆｄｒｕｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｒｒｅｌｅａｓｅｔｅｓｔｓａｎｄｔｏｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｍｅｔｈｏｄｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　－ｊｐｐｇ　

ｍａｃｏｏｅｉａ２０１０，ＰａｒｔⅡ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｉｔｅｍｓｏｆｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅｓｔｏｎｓｏｌｉｄｄｏｓａｅｆｏｒｍｓｆｏｒｏｒａｌａｎｄａｅｎｄｉｘｍｅｔｈｏｄｒｕｌｅｓｗｅｒｅａｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　－ｐｇｐｐｚｅｄ．Ｔｈｅａｒｅｄｏｅｉａｏｅｉａ．ＲｅｓｕｌｔｓｌｃａｒｅｆｕｌｌｉｔｅｍｓｗｅｒｅｃｏｍｗｉｔｈＵＳＰｈａｒｍａｃｏａｎｄＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒｍａｃｏＴｈｅｒｅａｒｅｓｏｍｅｗｒｏｎｉｎ　　　　　　　　　　　　　　ｙｙｐｐｐｇ　ｗｒｉｔｉｎａｎｄｎｏｔｒｏｅｒｏｅｒａｔｉｏｎｄｅｓｃｒｉｔｉｏｎｉｎｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｒｒｅｌｅａｓｅｔｅｓｔｓ．Ｉｔｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｔｏｄｉｓｃｕｓｓａｂｏｕｔｔｈｅｒｅｕｌａｔｉｏｎｓｉｎｄｉｓｓｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　－ｇｐｐｐｐｙｇ　　ｌｕｔｉｏｎｏｒｒｅｌｅａｓｅｔｅｓｔｓ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｍｅｔｈｏｄｓｏｆｄｒｕｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｒｒｅｌｅａｓｅｔｅｓｔｓｓｈｏｕｌｄｂｅｃｏｒｒｅｃｔｅｄ．　　　　　　　　　　　　　ｇ　

：；；ＫｅｗｏｒｄｓＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｏｅｉａｄｒｕｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｏｒｒｅｌｅａｓｅｔｅｓｔｓｍｅｔｈｏｄｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ　　　　　ｐｇｙ　　

中国药典》以下简称Ｃ２０１０年版二部（ｈ．ＰⅡ）　　《

收载的经胃肠道吸收的固体制剂有６其中要求７３种，做药物溶出度检查的制剂为４占６５３种，７．３１％。研个别口服制剂溶出度的检查内容存在笔究中发现，

误；其药物溶出度检查方法中的一些规定值得探讨。１　溶出度检查内容中的错误１．１　错写检查用片数　如碳酸锂缓释片释放度检查“时写：取本品１片，照释放度测定法”测定。

１．２　漏写所用溶出介质的体积　如右旋糖酐铁片、

灰黄霉素片、氢氯噻嗪片、盐酸洛美沙星片及胶囊。１．３　项下时间不规范　附录ⅩＤ释放度测定法的第一法规定，缓控释制剂至少采用３个时间取样。然

－１

·Ｌ而，硫酸亚铁缓释片在０盐酸溶液释放介质．１ｍｏｌ

中，设定的是２和６ｈ２个取样时间点；碳酸锂缓释片则－１

·Ｌ是分别在０盐酸溶液和ｐ的磷酸盐缓．１ｍｏｌ６．０Ｈ　

冲液释放介质中，各设定３ｈ２个时间点取样。

２　药物溶出度检查方法及其指标的商榷２．１　药物溶出度检查方法的商榷　药物溶出度实验在胃肠液环境和机械运动主要是模拟人口服药品后，

下，药物自药品中释放的过程。而机体的胃肠液的化学成分、物理状态、Ｈ范围以及胃肠各自运动的节ｐ都有其规律可律如胃和十二指肠的移行性复合运动，

］１２－

。现行Ｃ循和固定的数值范围［药物溶出ｈ．ＰⅡ中，

类酸或缓冲液中加入增溶剂或助溶剂占４．如达２％，·Ｌ－１盐酸－异丙醇那唑胶囊的溶出介质为０．１ｍｏｌ（）溶液；维Ａ酸片的溶出介质为ｐ３∶２Ｈ７．４的磷酸　

盐缓冲液－异丙醇７５∶２５溶液。第６类增溶剂加助溶剂，如来氟米特片的溶出介质为体积分数３０％乙醇

４］

·Ｌ－１十二烷基硫酸钠溶液［制成含５ｇ等。

度实验的设计在模拟机体胃肠环境和运动状态方面不太规范，有些实验似为增加药物溶解、为了“溶出度合格而设计，方法本身可能有悖机体生理过程，检查”

降低了检查药品质量的方法的科学性，甚至成为低质

３］

。具体如下：量药品合法上市的保护伞［

２．１．３　转速不尽相同　转速应模拟机体胃肠机械运

动的相对形式和状态。尽管普遍认为：篮法每分钟１００

－１－１

·ｍ）·ｍ转（记作１与桨法５和小杯法３００ｒｉｎ０ｒｉｎ５－１

·ｍ相当，但是Ｃｉｎｈ．ＰⅡ中药物溶出度检查中的转ｒ

－１

·ｍ（速不尽相同。篮法从３如布洛芬缓释胶０ｒｉｎ－１

·ｍ（；囊等）到１如盐酸小檗碱片等）桨法从２０ｒｉｎ－１－１

·ｍ（·ｍ如乙酰螺旋霉素胶囊）到１５０ｒｉｎ５０ｒｉｎ

－１

（；·ｍ（如卡马西平片）小杯法从３如富马酸比５ｒｉｎ［－１４］

·ｍ（。索洛尔片等）到１如地高辛片）００ｒｉｎ

２．１．１　实验装置选择时有随意　Ｃｈ．ＰⅡ规定口服

药品溶出度实验分篮法、桨法和小杯法。但是，篮法和桨法在搅拌轴或搅拌桨的作用下，其运动状态是不同的。Ｃｈ．ＰⅡ对药物溶出度检查使用哪一种方法没有相对统一的规定。篮法旨在固定药品在溶出杯的位置或防止药品尤其是胶囊崩解后黏附搅拌桨等时非此情形常常出现，如乙酰螺旋霉素胶所用。但是，

４］

乙酰螺旋霉素片测定用篮法［等。囊测定用桨法等；

２．１．４　溶出度测定方法不规范　如红霉素肠溶片用

篮法，其胶囊用桨法；盐酸维拉帕米片的溶出介质为盐酸（溶液，其缓释片的溶出介质为水；格９→１０００）　列吡嗪片的溶出介质为ｐ７．４的磷酸盐缓冲溶液，Ｈ　其胶囊为ｐ相同规Ｈ７．８～８．０的磷酸盐缓冲溶液；　格的盐酸噻氯匹定片的溶出介质为水９其胶００ｍＬ，囊为水５法莫替丁片和胶囊，溶出度测定均用００ｍＬ；溶出介质相同，溶出度指标也一样，但设定的转篮法，

－１－１

·ｍ，·ｍ。片剂为１胶囊为５速不同，００ｒｉｎ０ｒｉｎ

２．１．２　溶出介质种类繁多　溶出介质应体现胃液和

肠液相对稳定的特性。英国药典在溶出度检查方法的通则中也指出：在证明ｐＨ变化不会影响溶出特性时，水是最常用的溶出介质；如果制剂中活性物质水建议使用低浓度的表面活性剂；应避免使溶性很差，用有机溶剂

。Ｃｈ．ＰⅡ中药物溶出度检查使用的溶出介质种类繁多，大体可以分为６类：第１类水占

［５］

有的缓释制剂也先期做酸中释放度检查，如盐酸氨溴

４］

。索缓释胶囊［

２．２　药物溶出度指标的商榷

２．２．１　药物溶出度检查方法的制定含糊　如关于肠

溶制剂，附录ⅩＤ释放度测定法的第二法，一方面规定要测定酸中释放量不大于制剂标示量的１０％和缓冲液中释放量应为标示量的７０％。酸中释放时间为；缓冲液中释放时间为４一方面又在“酸中２ｈ，５ｍｉｎ

“‘，除另有规定外’按下述方法释放量”测定后表述：

［４］

，测定等内容”导致酸中释放量测定可有可无，如对

第２类各种浓度的酸溶液占４包括盐３０．０％；２．２％，

酸溶液、醋酸溶液、盐酸氯化钠溶液以及人工胃液等。其中Ｈ＋浓度差别较大，如沙利度胺片所用的溶出介·Ｌ－１；质中的盐酸浓度约为０．而盐酸丙卡特２３ｍｏｌ·Ｌ－１。罗片溶出介质中的盐酸浓度约为０．０００７ｍｏｌ　第３类各种浓度和不同品种的缓冲液占１包括６．３％，醋酸盐、硼酸、枸橼酸缓冲溶液等，有的一种磷酸盐、

缓冲液的ｐ如法莫替丁片和胶囊Ｈ值都是千差万别，的溶出介质是ｐ尼美５的磷酸盐缓冲溶液；Ｈ值为４．舒利片的溶出介质是ｐ８的磷酸盐缓冲溶Ｈ值为８．液等。第４类各种浓度和品种的增溶剂或助溶剂溶液占７．包括十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基３％，、醚、聚山梨酯８三羟甲基氨基甲烷、乙醇、异丙醇等。０

－１

·Ｌ如洛伐他汀片和胶囊用的溶出介质为２十二烷０ｇ

氨基水杨酸钠肠溶片、红霉素肠溶片、红霉素肠溶胶囊、吲哚美辛肠溶片、柳氮磺吡啶肠溶片、盐酸左旋咪唑肠溶片、奥沙普秦肠溶片、奥沙普秦肠溶胶囊、奥美奥美拉唑肠溶胶囊和酮洛芬肠溶胶囊，拉唑肠溶片、

在酸中释放后只是肉眼观察所检查的片或胶囊应无附录ⅩＤ释放度测定法的第二法裂缝及崩解现象（

，未进行酸中释放量测定。同样，在测定缓无此内容）

“冲液中释放量规定：换磷酸盐缓冲液，继续运转４５”“‘，后又表述：或按各品种项下规定的时间’在ｍｉｎ

［４］

，造成取样时间的可变。如规定时间点取样测定”

盐酸左旋咪唑肠溶片在磷酸盐缓冲液中的运转时间

基硫酸钠溶液；甲睾酮片用的溶出介质是乙醇溶液（５）；而２００５０ｍ→１ｇ的醋酸甲羟孕酮片的溶出介质为

溶液；双氢青蒿素片用的溶出介异丙醇－水（４０∶６０）质则为１．５ｇ·Ｌ－１氢氧化钠－乙醇４∶１溶液。第５

。为６０ｍｉｎ

２．２．２　药物溶出度的允差规定较随意　药物溶出的快慢和多少，反映药物起效的快慢和作用的强弱。缺乏制定一个合乎生理Ｃｈ．ＰⅡ中药物溶出度检查，

和药理的溶出度指标或指标范围，随意性较大。如普通固体制剂盐酸丙卡特罗片的溶出度指标是１０ｍｉｎ药物溶出达８非诺贝特片则为６５％以上；０ｍｉｎ溶出达６更有甲苯咪唑片为１０％以上；２０ｍｉｎ溶出达使用的都是桨法和溶７５％以上。同样是阿苯达唑片，

·Ｌ－１盐酸溶液９出介质为０．１ｍｏｌ００ｍＬ，Ｃｈ．ＰⅡ在

－１

·ｍ、转速为７溶出时间为４规５ｒｉｎ５ｍｉｎ条件下，

［］

定药物累积释放量应为标示量的６而美国药５％４；－１

·ｍ、典（则是在转速为５溶出时间为３ＵＳＰ）０ｒｉｎ０

溶出度检查只要“有动有液有温”就行，应针对胃肠环、“、境来考虑：怎样“动”动”的频率和幅度；什么“液”“液”的性质和浓度，转变药物溶出的单一化学思维模式，强化药物溶出的人体生理过程意识。

３．２　规定首选和基本的检查方法　方法的制定不能

太模糊，应当相对规范。如能用桨法的不用篮法；转溶出介质以简单为原则，表面活性剂速应相对固定；

应有种类和浓度限制，避免使用乙醇、异丙醇等有机溶剂；药物溶出／释放的时间范围及其药物累积溶出／释放量应有相对统一的推荐标准，特别是主药相同的片剂和胶囊之间、缓控释制剂之间以及肠溶制剂之间的药物溶出／释放度检查等，更应一致。

３．３　加强药物溶出度实验方法的研究　应当强化药物溶出度检查方法与药物在机体的生理过程相统一、药物溶出度结果评价与药物疗效相统一的意识，通过必要的生理学、药剂学及药理学实验研究，确认现行药物溶出度检查中存在的不符合内容，提出解决这些问题或克服困难的方法，使得通过体外药物溶出度检能够发现药品生产工艺的差异和可能改变药物在查，

胃肠道吸收的特性而出现的“同药不同效”的问题，为国家药品集中采购中鉴别药品质量的优劣、建立简便易行的科学方法奠定理论基础。参考文献：

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（）收稿日期：２０１３０１０７－－

要求药物累积释放量应不少于标示量的ｍｉｎ条件下，

［］

使用的都是桨法和１８０％５。同样是来氟米特片，００

－１

·ｍ，ｒｉｎＣｈ．ＰⅡ采用的是体积分数３０％乙醇制成

·Ｌ－１的十二烷基硫酸钠溶液９含５ｇ００ｍＬ作为溶

出介质，规定溶出４５ｍｉｎ后药物累积释放量应为标

［］

而Ｕ示量的７５％４；ＳＰ则采用水１０００ｍＬ作为溶　

出介质，要求溶出３０ｍｉｎ后药物累积释放量应不少［］于标示量的８０％５。对于缓控释制剂，Ｃｈ．ＰⅡ的附

只明确“至少采用３个录ⅩＤ释放度测定第一法中，

，时间点取样”没有要求每个时间点的药物累积释放

６］

。英国药典则说明并规定缓释制剂溶出的量范围［

第一时间点是防止药物快速释放，累积释放量应控制在药物标示量的２第二时间点是要确定０％～３０％；药物释放的类型，累积释放量应控制在药物标示量的最后一个时间点是要确保药物几乎完全释５０％左右；

［］

其累积释放量应不低于８放，０％６。在Ｃｈ．ＰⅡ中，硫酸庆大霉素缓释片第１时间２ｈ要求释放４５％～而氨茶碱缓释片第３时间也是最终时间６ｈ要７０％，

［］

求是释放５０％以上４。３　对改进药物溶出度检查方法的几点建议３．１　药物溶出度检查方法的制定　应当进一步强化与人体胃肠功能相符的意识。不能简单地认为药物