恶唑烷酮类化合物的合成及抗菌活性
第14卷 第5期中国药物化学杂志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vol 114 No 15 p. 263Oct 12004
Sum 61
2004年10月 总61期
文章编号:1005-0108(2004) 05-0263-04
唑烷酮类化合物的合成及抗菌活性
翟鑫, 洪伟, 熊莺, 宫平
(沈阳药科大学制药工程学院, 辽宁沈阳110016)
摘 要:目的设计合成 唑烷酮类化合物, 并对其体外抗菌活性进行初步评价。方法以3,42二氟硝基苯为原料, 经多步反应合成目标化合物; 采用微量液体稀释法, 检测目标化合物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抑制和杀灭作用。结果与结论合成了10个新化合物, 经1H 2NMR 、MS 确证其结构。体外试验表明:化合物7f 的体外抗菌活性与对照药物利奈唑酮相当, 化合物7a 、8c 和8d 表现出一定的抗菌活性。
关键词:药物化学; 制备; 化学合成; 唑烷酮类化合物; 利奈唑酮; 抗菌活性中图分类号:R91415 文献标识码:A
近几十年来, 由于抗生素和抗菌药物的广泛
使用而导致细菌的耐药性逐年增强, 断出现[1], 的疗效降低, 菌药物, 已成为的要方向之一[2]。, 对绝大多数革兰阳性菌和部分厌氧菌有很好的抑制作用[3]。它具有独特的抗菌作用机制:可直接与靠近30S 界面的50S 核糖体亚单位结合, 阻止70S 起始复合物的形成, 从而通过抑制细菌在蛋白质合成初始阶段的转译达到抗菌作用。
利奈唑酮是由Pharmacia UpJohn 公司开发
, 2000
年在美国, 。参考文], 本文作者在保留其 唑烷酮母核、32位间氟取代的苯环结构的基础上, 对苯环42位和 唑烷酮母核52位进行了结构改造。在苯环42位分别引入了对甲氧基苯基哌嗪、吡咯和4H , 5H , 6H , 7H 2噻吩并[2,32d ]吡啶基团, 在 唑烷酮母核52位亚甲基上引入含硫取代基团, 以考察取代基的变化对抗菌活性的影响, 进而发现具有潜在抗菌活性的新化合物。参照文献的方法[5], 作者合成了10个未见文献报道的新化合物, 合成路线见图1
。
Fig 11 The synthetic route of the oxazolidinone derivatives
收稿日期:2004-04-01
作者简介:翟鑫(1978-) , 女(汉族) , 黑龙江哈尔滨人, 博士研究生,E 2mail :leixinjia@sohu1com ; 宫平(1964-) , 男(汉
族) , 新疆乌鲁木齐人, 教授, 博士生导师, 博士, 从事药物化学研究, Tel :(024) 23882925, E 2mail :gong2ping37@sina1com 。
—264—中国药物化学杂志第14卷
1 合成实验
化合物熔点采用毛细管法测定, 温度未经校正, 核磁共振氢谱用Bruker ARX -300仪测定, 质谱用Agilent 1100四级杆液相色谱2质谱联用仪测定。111 化合物2a ～2c 的制备
乙酯(40mL ×3) 提取, 合并有机层, 用无水硫酸
镁干燥。浓缩有机层, 得到油状物, 加入乙酸乙酯2正己烷(V ∶V =1∶1) 溶液80mL , 于50℃下搅拌, 得到3011g 乳白色固体5a , 收率75%。
化合物5b 、5c 按此方法制备。115 化合物6a ～6c 的制备
将化合物5a 4011g (011mol ) 溶于300mL DMF 中, 加入三乙胺2716mL (012mol ) , 搅拌。
在250mL DMF 中加入42甲氧基苯基哌嗪盐酸盐2219g (011mol ) 、3,42二氟硝基苯1114mL (011mol ) 、无水碳酸钾4917g (0136mol ) , 升温至80℃后搅拌反应6h 。将反应液倒入水中, 冷却, 放置过夜, 有淡黄色固体析出。抽滤, 水洗, 干燥, 得3114g 化合物2a , 收率95%。
分别以吡咯、4H , 5H , 6H , 7H 2噻吩并[2,32d ]吡啶盐酸盐为原料制得化合物2b 、2c [6], 制备方法同2a 。
112 化合物3a ～3c 的制备
将3311g (011mol ) 化合物2a 溶于冰浴冷却至0℃以下, 缓慢滴加甲烷磺酰氯1019mL (0114mol ) , 控制温度在0～5℃, 滴毕, 反应1h , 将反应液倒入水中, 冷却, 静置, 有白色固体析出。抽滤, 所得粗品用乙腈2水(V ∶V =7∶3) 溶
液220mL 重结晶, 得4411g 化合物6a , 收率92%。
6b 、6c 。17a ～将(7mL (0102mol ) 加入DMF 中, 搅拌, 室温下将化合物6a 2g (4mmol ) 的DMF 溶液约10mL 滴入反应液中。4h 后, 将反应液倒入水中, 冷却, 静置, 有白色固
二氧六环中, 415g 。于80(0) 肼, 有气泡产生h 变为无色, 反应结束。趁热过滤, 除去活性炭和铁粉, 减压蒸除溶剂, 有白色固体析出。水洗, 抽滤, 干燥, 得2912g 化合物3a , 收率97%。
化合物3b 、3c 按此方法制备。113 化合物4a ～4c 的制备
将化合物3a 3011g (011mol ) 溶于200mL 四氢呋喃中, 搅拌下加入1614mL (012mol ) 吡啶。冰盐浴冷却反应液至-5℃后, 缓慢滴加氯甲酸苄酯2114mL (0115mol ) , 滴加过程控制温度-3～-5℃。滴加完毕, 升至室温。约1h 后停止反应, 减压蒸除溶剂, 有白色固体析出, 抽滤, 用大量水洗固体, 真空干燥, 得3611g 化合物4a , 收率83%。
化合物4b 、4c 按此法制备。114 化合物5a ～5c 的制备
将干燥的化合物4a 4315g (011mol ) 溶于300mL 绝对四氢呋喃中, 冷却反应液至-78℃,
体析出。抽滤, 所得粗品用20mL 乙醇重结晶, 得到目标化合物7a 113g , 收率75%。
化合物7b 、7c 按此法合成。117 目标化合物7d ～7f 的制备
将氢氧化钠018g (0102mol ) 溶于1mL 水中, 加入乙硫醇115mL (0102mol ) , 室温搅拌10min 。然后滴加含2g (4mmol ) 化合物6a 的DMF 溶液20mL 。滴毕, 室温搅拌4h , 将反应液
倒入水中, 冷却, 静置, 有白色固体析出。抽滤, 所得粗品用乙醇23mL 重结晶, 得113g 目标化合物7d , 收率73%。
同法制得化合物7e ; 以化合物6a 和巯基乙醇为原料, 制得化合物7f 。118 目标化合物8a ～8d 的制备
将化合物7b 2g (615mmol ) 加入到15mL 冰醋酸中, 加1mL 水, 冰浴冷却至0℃, 搅拌下向溶液中加入30%(w ) 过氧化氢018mL (7mmol ) , 反应10h , 减压浓缩后, 加入20mL 水, 用氨水调p H 值910, 析出白色固体。冷却, 抽滤, 所得粗品用乙醇重结晶, 得117g 目标化合物8a , 收率80%。
氮气保护下搅拌, 缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液62mL (0111mol ) 。滴加完毕, 反应115h 。再滴加R 2丁酸缩水甘油酯16mL (0112mol ) , 反应1h 。然后使反应温度升至室温, 再反应4h 。反
应完毕后, 向反应液中加入饱和氯化铵水溶液86mL , 搅拌10min 后向其中加入乙酸乙酯86mL , 水40mL 。萃取, 分出有机层, 水层用乙酸
化合物8b ～8d 按此法合成。
所合成的目标化合物经核磁共振氢谱、质谱确认结构, 其理化常数及波谱数据见表1。
第5期翟鑫等: 唑烷酮类化合物的合成及抗菌活性—265—
2 体外抑菌、杀菌实验
采用微量液体稀释法, 对目标化合物进行了抗革兰阳性菌活性测定, 实验菌株为金黄色葡萄球菌(S taphylococcus aureus ,SA ) 和表皮葡萄球菌
(S taphylococcus epi derm i dis , SE ) 。用微量移液
器在96孔培养板上对倍稀释样品, 加入新鲜制备的菌液, 于37℃培养16～18h 后观察结果。测试结果见表2。
—266—中国药物化学杂志
T able 2 The antib acterial activity of the target compounds
第14卷μg/mL
MBC
Compd 1
S. aureus
MIC
S. epidermidis
S. aureus
S. epidermidis
7a 7b 7c 7d 7e 7f 8a 8b 8c 8d linezolid
>40>40>40>40>4010>40>402020215～510
5>40>40>40>401125>40>405>401125～2150
>40>40>40>40>40>40>40>40>4020～4040
10>40>40>40>40215～510>40>4010>40215
从表2中可知:化合物7f 的抗菌活性最好, 其抗表葡萄球菌的MIC 值为1125μg/mL ,MBC 值为215～510μg/mL , 活性与利奈唑酮相当。化合物7a 和8c 抗表葡萄球菌的MIC mL , 性, 对金葡菌的mL , 。参考文献:
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[3] Natesan S ,Deekonda S KK , et al . Synthesis of
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[5] Steven JB ,Douglas KH , Michael RB , et al . Synthesis
and antibacterial activity of U 2100592and U 2100766, two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment of multidrug 2resistant gram 2positive bacteri 2al infection[J].J Med Chem ,1996,39(3) :673-679. [6] Johannes SB. S ome substituted tetrahydroisoquinoline
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理及临床评价[J].山东医药化工,2001,20(4) :24-26.
Synthesis and antibacterial activities of
ne w oxazolidinone derivatives
ZHA I Xin ,HON G Wei ,XION G Y ing , GON G Ping
(School of Pharmaceutical Engineering , S henyang Pharmaceutical Uuniversity , S henyang 110016, China )
Abstract :AimTo design and synthesize a series of new oxazolidinone derivatives and evaluate their antibac 2terial activities i n vit ro primarily. Method Ten target compounds were synthesized in several steps with the starting material 3,42difluoronitrobenzene and their antibacterial activities i n vit ro against S t raphylococcus aureus and S t raphylococcus epi derm i dis were examined respectively. R esults and conclusion The structures of the ten new compounds were confirmed by 1H 2NMR and MS. Pharmacological tests showed that com 2pound 7f has the same potent antibacterial activity as that of the control drug linezolid and compounds 7a , 8c and 8d also have some antibacterial activities.
K ey w ords :medicinal chemistry ;preparation ;chemical synthesis ;oxazolidinone derivatives ;linezolid ;antibac 2terial activities
Table of contents 257
Synthesis and anti 2inflammatory activ 2ity of hydroxamic acid and acyl urea derivatives of
p 2(methanesulfonyl )
phenylpropenoic acids
AO Gui 2zhen ,ZHAN G Y i 2hua ,J I
Hui
Ten new compounds hydroxamic acids and acyl ureas of p 2(methanesulfonyl ) phenylpropenoic acids were obtained. Six of them exhibited marked anti 2inflammatory activity comparable with that of CMC 2Na in xylene 2induced mice ear swelling model , and Ⅴ3, Ⅴ5showed remarkable anti 2activity com 2parable with that COX
22in 2hibitor rofecoxib 2edema model (P 05. 43GI side effects than that of di 2(P 0. 05) .
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Synthesis and antibacterial activities of new oxazolidinone derivatives ZHAI Xin ,HON G Wei ,XION G Y ing
, G ON G Ping
T en new oxazolidinone derivatives were synthesized and their structures were confirmed by 1H 2NMR and MS. The results of in vitro antibac 2terial activities test indicated that compound 7f has the same potent an 2tibacterial activity as that of the control drug linezolid ,and compounds 7a ,8c and 8d als o have s ome activities.
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Studies on the synthetic procedure of a novel ketolide ,cethromycin
ZHEN G Zhong 2hui ,SHI He 2peng ,J IN Jie ,L IU J un
Cethromycin (AB T 2773) was synthesized through oximation ,es 2terification , alkylation , deprotection , reduction , cyclic carbamata 2tion ,hydrolyzation ,oxidation ,deprotection from erythromycin A. The reaction conditions are moderate and the operation is conve 2nient ,the total yield was 30%.The improved procedure was appli 2cable to industry with low consumption.
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