多剂量给药
第十章
多剂量给药
前
言
在临床用药实践中,有些疾病如头痛、偶 尔失眠、胃肠痉挛等,一次用药即可获得 满意的疗效,则采用单剂量给药的方案, 常用药物如镇痛药、催眠药、止吐药等 但多数疾病临床上,需要采用多剂量给药 的方案,方可达到有效的治疗目的。
多剂量给药的定义
多剂量给药又称重复给药,系指按一定剂 量、一定给药间隔、多次重复给药,才能 达到并保持在一定有效治疗血药浓度范围 之内的给药方法。 多剂量给药的原理对临床合理用药及制剂 设计都具有重要意义。
重复给药有两种情况
⑴ τ>7 t1/2 —— 实质上是单剂量给药 ⑵ τ较小 —— 药物在体内不断积累,经过一 定时间达到稳态,规定在 “ 等剂量、等间隔 ” 的条件下讨论
主要内容
§1. 多剂量给药血药浓度与时间的关系 §2. 平均稳态血药浓度 §3. 药物蓄积和波动程度
第一节
多剂量给药血药浓度 与时间的关系
第一节
一、单室模型静脉注射给药
多剂量函数
如按相同剂量和相等的给药间隔,多次重复给 药,在每次给予一定剂量时,体内总有前一次 剂量的残余,因此,体内总药量总要超过前一 次而不断积累。 随着给药次数增加,体内血药浓度逐渐趋向并 达到稳定状态,药物在体内消除速率等于给药 速率,即稳态血药浓度(坪浓度),如图1。
图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线
多剂量函数(r)公式推导过程
在第一次静脉注射给药后,经过t时间 (0≤ t ≤τ),体内药量X1→t的函数关 系式为:
X 1 = X 0e
− kt
第一次给药
当时间t=0时,体内最大药量为:
( X 1 ) max = X 0
当时间t=τ时(即经过第一个给药周 期),体内最小药量为:
( X 1 ) min = X 0 e
− kτ
第二次给药
当时间t=0时,体内最大药量为:
( X 2 )max = X0e
−kτ
+ X0 = X0 (1+e )
−kτ
当时间t=τ时(即经过第二个给药周 期),体内最小药量为:
( X2 )min = X0 (1+e )e
−kτ
−kτ
= X0 (e + e
−kτ
−2kτ
)
第三次给药
当时间t=0时,体内最大药量为:
− kτ − 2 kτ − kτ − 2 kτ
( X 3 ) max = X 0 (e
+e
) + X 0 = X 0 (1 + e
+e
)
当时间t=τ时(即经过第三个给药周 期),体内最小药量为:
− kτ −2 kτ − kτ
( X 3 ) min = X 0 (1 + e = X 0 (e
− kτ
+e
)e
+e
− 2 kτ
+e
−3 kτ
)
第n次给药
当时间t=0时,体内最大药量为:
( X n ) max = X 0 (1 +e
− kτ
+e
−2 kτ
+ ......+ e
− ( n −1) kτ
)
当时间t=τ时(即经过第n个给药周期), 体内最小药量为:
( Xn )min = X0 (e
−kτ
+e
−2kτ
+e
−3kτ
+......+ e
−(n−1)kτ
+e
−nkτ
)
令
r =1+e +e
−kτ
−2kτ
+......+ e
−(n−1)kτ
a
上式两边同时乘以e-kτ得:
r.e =e +
e
−kτ
−kτ
−2kτ
+...... e +
−(n−1)kτ
+e
−nk τ
b
将上述两式相减后,再整理得单室模型多 剂量静脉注射给药,多剂量函数公式为: a b
1− e r= − kτ 1− e
− nkτ
第n次给药
当时间t=0时,体内最大药量为:
( X n ) max = X 0 (1 +e
− kτ
+e
−2 kτ
+ ......+ e
− ( n −1) kτ
)
当时间t=τ时(即经过第n个给药周期), 体内最小药量为:
( Xn )min = X0 (e
−kτ
+e
−2kτ
+e
−3kτ
+......+ e
−(n−1)kτ
+e
−nkτ
)
( X n ) max = X
0
1− e ⋅ − kτ 1− e
− n kτ
− nk τ
( X n ) m in
1− e − kτ = X0⋅ ⋅e − kτ 1− e
多剂量给药血药浓度与时间的关系
多剂量静脉注射给药,第n次给药血药浓度Cn与
时间t 的关系? 等于
单剂量静脉注射给药, t 时间的血药浓度C
与多剂量函数的乘积,即:
1− e − kt C n = C0 ⋅ ⋅e − kτ 1− e
− nkτ
多剂量给药稳态血药浓度
按一定剂量、一定给药间隔,多次重复给 药,随着给药次数n的增大,血药浓度不断 增加,当n充分大时,血药浓度不再升高, 随每次给药作周期性变化,此时,药物进 入体内的速率等于从体内消除的速率,这 时的血药浓度称为稳态血药浓度,或称坪 浓度(plateau level),记为Css。
图1.单室模型n次静脉注射给药血药浓度-时间曲线
因为
1 − e − nkτ − kt lim Cn = lim(C0 ⋅e ) − kτ n →∞ n →∞ 1− e
所 以
lim Cn = Css
n →∞
1 − kt Css = C0 . .e − kτ 1− e
x0 −kt ⋅e 即 Css = −kτ V (1 − e )
含义:单室模型,多剂量静脉注射给药,稳态血药浓度
与时间的关系。式中:X0为给药剂量;k为一级消除速度常 数;τ为给药间隔时间;V为表观分布容积;Css为坪浓度。
稳态最大血药浓度
药物在体内达到稳态,任意给药间隔当
t=0时的血药浓度即稳态最大血药浓度。
ss Cmax 表示。 用
C
ss max
x0 = − kτ V (1 − e )
稳态最小血药浓度
药物在体内达到稳态时,任意给药间隔当
t=τ时的血药浓度即稳态最小血药浓度。
ss 用 Cmin表示。
C
ss min
x0 − kτ = ⋅e − kτ V (1 − e )
C 1 τ = ⋅ ln k C
ss max
ss min
ss max ss min
若以 C 和 C 作为治疗浓度的上、下限 范围,则根据此式,当T与k恒定时,对于治 疗浓度范围窄的药物,给药时间间隔τ的取 值应小 。
坪
幅
坪幅系指坪浓度的波动的幅度,即稳态最大浓
度与稳态最小浓度的差值。
X0 X0 −kτ C −C = − ⋅e −kτ −kτ V (1− e ) V (1− e )
ss max ss min
C
ss max
−C
ss min
X0 = V
X
ss max
−X
ss min
= X0
达坪分数
在临床用药实践中,人们常常在想,要经过多少 次静脉注射给药或经过多少个给药周期才能接近 坪浓度? 达到坪浓度的程度如何? 如果按半衰期给药,经过多少个半衰期,体
内药 物浓度才能达到坪浓度的90%或99%以上?
达坪分数可以回答以上问题。
达坪分数 系指n次给药后的血药浓度与坪浓度
相比,相当于坪浓度的分数,以
fss(n) 表示。
定义式:
− nkτ
f ss ( n )
Cn = C ss
1− e C n = C0 ⋅ ⋅ e − kt 1 − e − kτ
f ss( n) =1 − e
− nkτ
1 Css = C0 . .e − kt − kτ 1− e
达坪分数与半衰期个数的关系
0.693 t1 2 = k
代入
f ss ( n ) = 1 − e
−0.693 nτ t1 2
− nkτ
整理,得:
f ss ( n ) = 1 − e
说明:在一个给药周期内,任何时刻的达坪分数都一样。
整理,得:
2.303 nτ = − lg(1 − f ss (n ) ) k 即
通过 达坪分数 计算所需要 的半衰期
nτ = −3.32t1 2 lg(1 − f ss ( n ) )
例
题
例1.已知某药物半衰期为4h,静脉注射 给药100mg,测得初始血药浓度为 10μg/ml,若每隔6h给药一次,共8次, 求末次给药后第10h的血药浓度?
解:因为:
1 − e − nkτ − kt C n = C0 ⋅ ⋅e − kτ 1− e
代入数值后得:
Cn = 10(
1− e
−8×
0.693 ×6 4
1− e
0.693 − ×6 4
)e
−
0.693 ×10 4
= 2.86(ug / ml )
答:末次给药后10h血药浓度为2.86μg/ml。
例
题
例2.已知某抗生素具有单室模型特征,表观分
布容积为20L,半衰期为3h,若每6h静脉注射给 药1次,每次剂量为1000mg,达稳态血药浓度。 求:①稳态最大血药浓度? ②稳态最小血药浓度? ③达稳态时第3h的血药浓度?
解: ①稳态最大血药浓度 因为
C
ss max
x0 = V (1 − e − k τ )
1000 20(1 − e
0.693 − ×6 3
所以
C
ss max
=
= 66.7(mg / L) )
②稳态最小血药浓度 因为
C
ss min
x0 = ⋅ e − kτ V (1 − e − k τ )
所以
C
ss min
=
1000 20(1 − e
0.693 − ×6 3
×e )
−
0.693 ×6 3
= 16.7(mg / L)
③达稳态时第3h的血药浓度 因为
C ss x0 = ⋅ e − kt V (1 − e − k τ )
1000 20(1− e
0.693 − ×6 3
所以
Css =
×e )
−
0.693 ×3 3
= 33.3(mg / L)
答:稳态最大、最小、达稳态时第3h的血药浓度分别为66.7,16.7,33.3mg/L.
例3.试求给药时间为4个半衰期时,达坪分数是
多少?要使体内药物浓度达到坪浓度的99%,需要 多少个半衰期? 解: 因为
f ss ( n ) = 1 − e
− nkτ
所以 因为 所以
f ss ( 4 ) = 1 − e −0.693×4 = 0.9375 = 93.75%
nτ = −3.32t1 2 lg(1 − f ss ( n ) )
nτ = −3.32t1 2 lg(1 − 0.99) = 6.645t1/ 2
答:给药时间为4个半衰期,可达坪浓度的93.75%;达 到坪浓度的99%,需要6.645个半衰期。
单室模型血管外给药
多剂量血管外给药血药浓度 与时间的关系
具有单室模型、一级吸收特征的药物,若给药剂量 为x0,给药周期为τ,n次给药后的血药浓度Cn与 时间t(0≤t≤τ)的函数关系,可在单剂量给药 后的血药浓度与时间的函数关系式中,将每一个 指数项乘以多剂量函数,即得:
k a Fx0 1 −
e 1− e − kt Cn = ( ⋅e − ⋅ e −kat ) − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
− nkτ
− nk aτ
重复给药血药浓度与时间的关系
− nkτ
1− e Cn = C0 ⋅ ⋅ e − kt 1 − e − kτ
1 − e − nkτ r= 1 − e − kτ
单剂量
C = C0 .e
−kt
单室模型血管外给药
多剂量
k a FX 0 1 - e - nkτ -kt 1 - e - nkaτ -ka t Cn = ( ⋅e - kτ (一)血药浓度与时间的关系kaτ ⋅ e ) V (k a - k ) 1 - e 1- e
单剂量
k a FX 0 C= e − kt − e − k a t V (k a − k )
(
)
稳态血药浓度
多剂量血管外途径给药与静脉注射给药一样, 若按一定剂量、一定给药周期多次重复给药, 随着给药次数不断增加,体内药物不断积蓄, 当n充分大时,血药浓度逐渐趋向并达到稳定状 态, 如图2:
一个给药周 期的AUC
图2. 按一定剂量、一定间隔时间口服 或肌肉注射药物的体内药量图
稳态血药浓度公式
k a FX 0 1 − e 1− e − kt ⋅ e −kat ) lim C n = lim ( ⋅e − n→∞ n → ∞ V ( k − k ) 1 − e − kτ 1 − e − k aτ a
− nk τ − nk aτ
当n → ∞时,Cn →Css
k a Fx0 1 1 −kat − kt ( Css = ⋅e − ⋅e ) − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
稳态最大血药浓度与达峰时
注意:n次血管外给药,体内C-t关系曲线,与n
次静脉注射给药C-t曲线不同。 静脉注射给药,稳态最大血药浓度在每次给药的 开始;血管外给药由于有一个吸收过程,每一给 药周期内,峰浓度不是紧跟在给药之后,而是在 两次给药时间内的某一点。(见图2)
血管外给药 稳态最大血 药浓度与时 间的函数曲 线仍为单峰 曲线,如图:
单峰 曲线
血管外给药求稳态最大血药浓度与达峰时,实 际是求函数极大值。
求达峰时
k a Fx0 1 1 −kat − kt ( ⋅e − ⋅e ) 因为: Css = − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
将上式求一阶导数,令一阶导数等于零,则函数取 得极大值,求得达峰时(tmax):
t max k a (1 − e ) 1 ] = ⋅ ln[ − k aτ ka − k k (1 − e )
k a (1 − e − kτ ) 2.303 = ⋅ lg[ ] − k aτ ka − k k (1 − e )
− kτ
或
t max
单室、血 管外多次 给药、 达 峰时计算 公式
求峰浓度
t max
k a (1 − e − kτ ) 1 ] = ⋅ ln[ − k aτ ka − k k (1 − e )
代 入 得:
k a Fx0 1 1 − kt ( Css = ⋅e − ⋅ e −kat ) V (k a − k ) 1 − e − kτ 1 − e − kaτ
ss C max
k a Fx 0 e − kt max e − k a t max ( ) = − − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
因ka>>k
C
ss max
Fx0 e ( ) = − kτ V 1− e
− kt max
单室、血管 外多次给药、 峰浓度公式
稳态最小浓度
当t=τ时
k a Fx0 1 1 − kt ( Css = ⋅e − ⋅ e −kat ) − k aτ V (k a − k ) 1 − e − kτ 1− e
ss Cmin
k a Fx0 e − kτ e − kaτ = − ( ) − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
因为
C
e − kτ e − kaτ e − kτ − e − k a
τ 1 1 − = = − 1 − e − kτ 1 − e − k aτ (1 − e − kτ )(1 − e − kaτ ) 1 − e − kτ 1 − e − k aτ
ss min
k a Fx0 1 1 = − ( ) − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
C
ss min
k a Fx0 1 1 = − ( ) − k aτ − kτ V (k a − k ) 1 − e 1− e
∵ ka>>k,在τ时吸收基本完成,e-kaτ→0,则上 式可简化为:
C
ss min
Fx0 e = ( ) − kτ V 1− e
− kτ
含义:单室模型,多次血管外给药,稳态最小 血药浓度计算公式。
第二节
平均稳态血药浓度
本节主要内容
一、单室模型平均稳态血药浓度 二、血药浓度波动程度
平均稳态血药浓度的概念
多剂量给药达稳态血药浓度后,并不是一个 常数,而随每个给药间隔时间的变化,稳态 血药浓度亦有波动。 稳态血药浓度Css仍然是时间t(0≤t≤τ) 的函数。应找出个特征值来反映重复给药后 的血药浓度水平。
平均稳态血药浓度的通式
多剂量给药达稳态后,在一个剂量间隔时间内 (t = 0→τ),血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时 间τ所得的商称为平均稳态血药浓度 C ss 。
Css
∫ =
τ
0
C ss (t )dt
τ
=
AUC 0→τ
τ
ss ss 注:C ss 不等于 C max、C min 的算术平均值或几何平均值。
单室模型静脉注射给药平均稳态血药浓度计算公式:
C
ss
=
∫ τ0 C
τ
SS
dt
=
∫
∞ 0
C dt
τ
=
X 0 Vk τ
C
ss
X 0 = Vk τ
X 0 = 0 . 693 V ⋅ t1 2
⋅τ
=
X V
0
× 1 . 44 (
t1
2
τ
)
t1/2/τ称为给药频数。若t1/2=τ,则
C
ss
= 1 . 44
X
ss
X V
0
= 1 . 44 C
t1 2 )
0
= X 0 1 .4 4 (
τ
可通过调整剂量和给药时间间隔获得理想的平 均稳态血药浓度
(二)血管外给药平均稳态血药浓度
∫τ0 C SS dt ka FX 0 e - kt e - ka t ( ) dt = ⋅∫ - k aτ 0 V ( k − k ) 1 - e - kτ τ 1- e a 1
τ
C ss =
τ
C ss
FX 0 = Vk τ
0
C ss
FX = V
× 1 . 44 (
t1 2
τ
)
X
ss
= FX 0 × 1 . 44 (
t1 2
τ
)
单室模型平均稳态血药浓度
单室模型静脉注射 给药平均稳态血药 浓度计算公式: 单室模型血管外给 药平均稳态血药浓 度计算公式:
x0 Css = Vkτ
Fx0 Css = Vkτ
第三节 重复给药体内药量的蓄积 血药浓度波动程度
一、重复给药体内药量的蓄积 二、血药浓度波动程度
一、重复给药体内药量的蓄积
重复给药时,由于多次给药,导致药物在体内不断蓄积,最 终达Css,不同药物蓄积程度不同,,如对其不加以计算, 则很可能导致中毒。 蓄积系数: 又叫蓄积因子或积累系数,系指稳态血药浓度与第一次 给药后的血药浓度的比值,以R表示。
1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最 小血药浓度的比值表示
ss min
C R= ( C1 ) min
单室静注
ss C min 1 R= = (C1 ) min 1 − e − kτ
单室血管外给药
ss C min 1 R= = (C1 ) min (1 − e − kτ )(1 − e − k aτ )
若ka>>k, 且τ 值较大,则 e
− k aτ
→ 0
1 R= 1 − e − kτ
2.以平均稳态血药浓度与第一次给药后的 平均血药浓度的比值表示
C ss R= C1
单室静注
X0 Vkτ
C ss 1 R= = = X0 1 − e− kτ − kτ C1 (1 − e ) Vkτ
当τ=1/2 t1/2时,R=3.4 当τ=t1/2时, 当τ=2 t1/2时, R=2 R=1.33
τ↑ R↓
单室血管外给药
ka − k Css R= = ka (1−e-kτ ) − k(1−e-kaτ ) C1
若ka﹥﹥k,
且τ值较大,则
Css 1 R = = −kτ C1 1−e
3.以稳态最大血药浓度与第一次给药后的 最大血药浓度的比值表示
ss C max R= (C1 ) max
单室静注
ss C max R= (C1 ) max
X0 1 V (1 - e - kτ ) = = X0 1 - e - kτ V
4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度
X X
X ss X0
ss 0
单室静注
C ss V = X0
X0 ×V t1 / 2 C ssV 1 V kτ = = = = 1.44 X0 X0 kτ τ
蓄积系数比较有意义,从公式,已知药物的半衰期, 可计算任意τ内的蓄积系数 τ越小,蓄积程度越大 τ相同时,半衰期较大的药物容易产生蓄积
血药浓度波动程度
稳态血药浓度亦有波动,因为稳态血药浓度是 时间t(0≤t≤τ)的函数。 有些药物的有效血药浓度范围很窄,若血药浓 度波动很大,则已引起中毒,或达不到有效的 治疗目的。 因此,了解血药浓度波动情况,对设计合理的 给药方案有重要意义。
血药浓度波动程度表示法
目前并不采用最高血药浓度与最低血药浓度的绝 对差反应波动情况,而是采用该差值与标准值的 比值来反应血药浓度波动程度,由于采用的标准 值不同,表示方法亦不同。常用的有: 波动百分数(FI) 波动度(DF) 血药浓度变化率
波动百分数(FI)
波动百分数(fluctuation percentage,FI):
系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差,与稳态 最大血药浓度的百分比,用FI来表示。
ss ss Cmax − Cmin ×100% FI = ss Cmax
即 FI = (1 − e − kτ ) ×100%
从上式可看出,FI为t1/2与τ的函数,一般t1/2为常数, 则通过调整τ来调节波动百分数,若减小τ,则波动百 分数将减少。
波动度(DF)
波动度(degree of fluctuation,DF)
系指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度 差,与平均稳态血药浓度的比值,用DF表示。
ss ss Cmax − Cmin DF = Css
即:
DF = kτ
血药浓度变化率
血药浓度变化率 系指稳态最大血药浓度与稳
态最小血药浓度差,与稳态最小血药浓度的百 分数,即: ss ss Cmax − Cmin × 100% 血药浓度变化率 = ss Cmin
即
1 − e − kτ 血药浓度变化率 = ( − kτ ) ×100% e
上述三种方法所用基准不同,但都反映出多剂 量给药达稳态血药浓度时的浓度波动程度。
若血管外给药,存在吸收过程,上述表达
ss 式相对复杂,Cmax与tmax和ka密切相关。
随ka变小(吸收变慢时)则波动程度变小。
注意
开发研制缓控释制剂的重要目的之一是减小体内 药物浓度波动的程度。 利用缓释、控释技术,控制药物释放速度,可以 使药物吸收速度减慢,降低体内药物浓度波动程 度,保证临床用药的安全性和有效性,减少毒副 作用。 因此,波动程度是评价缓控释制剂的重要质量指 标之一。
第四节
负荷剂量
一、负荷剂量
临床药物治疗希望建立一个安全、有效的稳态血药浓 度,若按常规给药方法从开始用药至达血药浓度需要 较长时间,如磺胺嘧啶t1/2为17h,达稳态血药浓度的 90%,需要3.32个t1/2,即达56h。 在临床用药实践中,为尽快达到有效治疗目的,通常 首剂量增大,使其很快达到有效治疗血药浓度,以后 再按给药周期给以维持剂量,使血药浓度维持在一定 有效治疗浓度范围,那么首次给以较大的剂量,称为 “负荷剂量” 或“冲击量” ,亦称“首剂量” ,常 ∗ 用 x0 表示。
单室模型平均稳态血药浓度
目的:单室模型静脉注射给药负荷剂量后,经过一个给药 周期时的血药浓度C1*,等于稳态最小血药浓度Cssmin,
X −kτ ss C = ⋅ e = Cmin V
* 1
* 0
C
ss min
X0 = ⋅ e − kτ V (1 − e − kτ )
1 x = ⋅ x0 − kτ 1− e
∗ 0
1 R= 1 − e − kτ
x = R ⋅ x0
∗ 0
单室模型药物 静脉注射给药负荷剂量求算
静脉注射给药负荷剂量求算:
1 x = ⋅ x0 − kτ 1− e
∗ 0
当τ= t1/2时,则:
∗ x0 =
1 1− e
− 0.693 ⋅t1 2 t1 2
⋅ x0
τ = t1/ 2
x = 2x0
∗ 0
单室模型药物 血管外给药负荷剂量求算
1 ⋅ x0 x = − k aτ − kτ (1 − e )(1 − e )
∗ 0
若τ值较大,ka>>k时,则上式可化简为:
1 ⋅ x0 x = − kτ 1− e
∗ 0
同理当
τ = t1/ 2
x = 2x0
∗ 0