CD36与动脉粥样硬化
[文章编号] 1007-3949(2010) 18-07-0582-04
#文献综述#
CD36与动脉粥样硬化
靳文英综述, 陈红审校
(北京大学人民医院心脏中心, 北京市100044)
[关键词] CD 36; 动脉粥样硬化; 清道夫受体
[摘 要] CD36是在多种组织细胞上表达的跨膜糖蛋白, 属于B 族清道夫受体。单核巨噬细胞上的CD 36是吞噬摄取氧化型低密度脂蛋白的主要受体。除介导泡沫细胞形成外, CD 36还有促进凝血和单核细胞聚集, 促进炎症反应和氧化、凋亡等多种功能, 其表达可被高度调控, 是巨噬细胞泡沫化和动脉粥样硬化发生发展的重要因素。[中图分类号] R363[文献标识码] A
CD 36and Atherosclerosis
JI N W en -Y i ng , and C HEN H ong
(Cardiac Cen t er, P eople sH ' ospital of P eki ng Universit y, Be i jing 100044, Ch i na )
[KEY W ORDS] CD36; A the rosclero si s ; Scaveng er R eceptor [AB STRACT] CD 36, be l ongs to class B scavenger recept o r fa m il y , i s a trans m e m brane g lycopro te i n expressed on va -r i ous ti ssues . O n m ac rophag es , CD 36i s a ma jor scaveng er recepto r f o r ox i d i zed low density li poprote i n(ox -LDL ). In add-i tion to its s i gnificant roles i n atherosc leros i s , CD 36a lso exe rtsm ulti p l e ro l es i nc l ud i ng pro m oti ng coagulation andm ono cy tes accu m ulation , pro -i nfla mm a t o ry and anti ox i dan t ro l es , etc . T he express i on of CD 36i s h i ghly regulated by m any factors , and p lays an i m po rtant ro le i n the deve l op m ent o f athero sc l erosis . 动脉粥样硬化(a t herosc l e rosis , A s) 的病理生理一直是医学界和生物界研究的热点。CD 36是单核巨噬细胞表面的一种清道夫受体, 是单核巨噬细胞吞噬氧化型低密度脂蛋白(ox i d ized l ow density li poprote i n , ox-LDL ) 的主要受体。巨噬细胞通过CD36摄取大量ox -LDL 形成泡沫细胞, CD36的表达和调控可能是巨噬细胞泡沫化和A s 形成的重要因素。遗传性CD36缺乏者很少患动脉粥样硬化, 因此对CD36的表达和功能的调控可能是A s 治疗的重要靶点。
人类CD 36的基因定位于第7号染色体的q11. 2, 有15个外显子, 长32kb 。CD36含471个氨基酸残基, 由于糖基化程度的不同, 在不同细胞中分子量略有差别, 约为78~88kD a , 其氨基酸顺序与SR -B Ñ有30%的同源性。CD 36为单链跨膜蛋白, 其N 端和C 端各有一个跨膜的疏水区, 两末端的最后10个氨基酸位于胞内, 中间的长链则为胞外部分, 胞外区高度糖基化, 羧基末端富含脯氨酸和半胱氨酸[1, 2]。CD36的两个胞内末端具有棕榈酰化(pa l m itoylated) 半胱氨酸残基, 对CD36在胞膜脂筏和穴样内凹上的固定十分重要。
1. 2 CD 36的分布及基本功能
CD36存在于细胞膜的脂筏结构上, 对脂质的转运内吞和信号传导非常重要。在组织分布上, CD 36广泛存在于单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、视网膜色素上皮细胞和脂肪细胞以及A s 病变中。CD36可以与多种配体结合, 包括Ñ型、Ô型胶原、氧化和乙酰化的低密度脂蛋白、未经修饰的脂蛋白[高密度脂蛋白(HDL ) 、LDL 和极低密度脂蛋白(VLDL ) ]、长链脂肪酸、多聚阴离子磷脂、寄生疟原虫的红细胞、凋亡细胞以及细胞碎片等[1, 2]。T horne 等[3]发现CD36也可以摄取氧化型高密度脂蛋白(ox-HDL ) 。不同组织中表达的CD 36功能各异, 其主要配基和生理功能见表1。1. 3 CD 36表达的调控
CD36与配基结合后可激活多条信号传导通路, 包括多种细胞因子、丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen -acti va ted prote i n k i nase , M A PK ) 家族、核因子J B (NF-J B) 及活性氧簇(reacti ve oxygen spec i es , ROS) 等[1, 2]。CD 36的表达是高度可调控的, 在不同组织细胞中可被多种配基介导的信号传导通路调控。
1 CD36的生物学特性
1. 1 CD36的结构
清道夫受体介导的脂蛋白的摄取是A s 中泡沫细胞形成的重要环节, 清道夫受体包括A 族清道夫受体(scavenger re -cepto r -A, SR-A ) 和B 族清道夫受体(SR-B) 。SR-A 可以无限制地摄取修饰的LDL [如ox -LDL 、乙酰化低密度脂蛋白(acety lated lo w-density lipopro tein , ac -LDL ) 等],造成细胞内胆固醇酯聚积最终形成泡沫细胞。S R-B 主要包括S R-B Ñ和CD36两种亚型。SR-B Ñ是高密度脂蛋白(h i gh -dens i ty lipopro tein , HDL ) 的主要受体, CD36虽与SR-B Ñ有30%的同源性, 但CD 36结合修饰脂蛋白的作用却与SR-A 相似
[1]
。
[收稿日期] 2010-02-11 [修回日期] 2010-04-09
[作者简介] 靳文英, 博士, 医师, 研究方向为脂质代谢及其与心血管疾病的关系, E -m ail 为jj w yy @si n a . co m 。通讯作者陈红, 教授, 博士研究生导师, 主要从事动脉粥样硬化的基础研究及诊断治疗, E-m ail 为chenhong0418@yahoo . co m. cn 。
其中核激素受体超家族中的过氧化体增殖物激活型受体C (perox iso m e pro life rato r acti vated recepto r -C , PPAR C ) 是调节CD 36表达的关键因子, 多种信号通路最终都通过PPAR C 调控CD36的表达, 敲除PPAR C 的情况下几乎检测不到CD36的表达[4]。单核细胞中, ox -LDL 与CD36结合, 被内吞加工切除部分酯键释放出其中的9-羟基十八碳二烯酸(9-hydroxyoctadecad i eno ic aci d , 9-HODE ) 和13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE ), 通过蛋白激酶C (protei n ki nase C , PKC ) 、蛋白激酶B(pro te i n k i nase B , PKB) 以及p38MA PK 等途径激活核受体家族的PPAR C , PPAR C 与视黄醇受体(retino i d X re -cepto r , RXR ) 形成的二聚体是CD 36受体的启动因子, 调节CD 36mRNA 的转录, 在转录水平上调CD 36的表达。CD36表达的增加进一步导致巨噬细胞摄取ox-LDL 增加, 促进泡沫细胞的形成。并且ox -LDL 介导的CD 36表达上调是巨噬细胞向泡沫细胞转化所必需的
[1,2]
成起非常重要的作用。使用CD 36特异性抗体OKM 5封闭CD36结合位点可以使单核细胞摄取ox -LDL 的能力降低50%
[9]
。CD 36在正常动脉壁上的巨噬细胞内表达很低, 但
在A s 斑块中心的泡沫细胞则高度表达。F ebbra i o 等[10]证实CD36的低表达延缓A s 病变的形成, CD 36基因敲除小鼠的巨噬细胞吞噬ox-LDL 能力显著降低, CD36和A poE 双基因敲除小鼠高脂饮食后主动脉弓斑块比A poE 单基因敲除小鼠减少了76. 5%, 并且双基因敲除小鼠的单核细胞摄取的ox -LDL 较对照减少了60%。采用干细胞移植方法在A poE /CD36双基因敲除小鼠中重新导入CD 36可使A s 病变面积增加2倍多[11]。同理, M a rleau 等[12]将CD36的配体EP80317注入A poE 敲除小鼠体内来拮抗CD 36的作用可使病变斑块面积显著降低达51%。
近年来人体内CD36的研究越来越多, 存在有CD36缺陷的人群其血糖和血脂紊乱的发生率增加, 循环中可溶性CD36与糖代谢和胰岛素抵抗相关[13]。有报道CD36的基因多态性与成人代谢综合征相关[14]。T eupser 等[15]证实冠心病患者外周血CD14(+) 单核细胞CD 36的表达明显增加。有症状的颈动脉粥样硬化斑块患者的血浆可溶性CD 36水平升高, 并且其水平与斑块稳定性相关[16]。以上研究均提示CD36在A s 的发生发展中有重要作用, CD36有促A s 的作用, 抑制CD36功能可作为A s 治疗的靶点之一。2. 2 CD 36致动脉粥样硬化的作用机制
2. 2. 1 促进凝血和介导单核细胞的黏附 CD36是血小板的胶原受体, 介导血小板与胶原结合, 诱导血小板聚集和分泌。CD36也是血小板凝血酶敏感蛋白(t hro m bospond i n , T SP ) 的受体, CD36-TSP 的相互作用促进血小板的聚集和血小板与单核细胞的黏附, CD36还可介导ox -LDL 诱导的血小板活化[17]。新近H a rb 等[18]报道CD36信号通路介导单核
。
ox -LDL 激活PPAR C 促进CD 36的表达, LDL 无此机制, 而H DL 则通过使PPAR C 磷酸化而抑制CD36的表达。此外, 多种调节因子可以影响CD36的表达, 除ox -LDL 外, 已证实9-HODE 、13-HODE 、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF ) 、佛波酯、肿瘤坏死因子(TN F ) 以及IL-4、噻唑烷二酮类等可以促进CD36的表达; 脂多糖、地塞米松、C 干扰素、转化生长因子B 、他汀类和HDL 可以下调CD 36的表达[1, 2]。近来发现, 高糖和胰岛素可以诱导CD36的表达[5, 6], 晚期糖基化终产物可以抑制单核细胞CD36的表达[7], 狼疮患者的血清可显著增加体外培养的单核细胞CD 36的表达水平[8], 提示CD 36可能参与代谢综合征及自身免疫疾病中A s 的发生发展。
表1. CD 36的配基与功能
组 织心血管系统
配 基
凝血酶敏感蛋白1(内皮细胞) 胶原
免疫系统
修饰的红细胞疟原虫感染的红细胞镰刀状红细胞凋亡细胞
脂质代谢
ox -LDL , o x -HDL (单核细胞) 长链脂肪酸(骨骼肌细胞, 脂肪细胞) 晚期糖基化终产物
相关疾病抗血管生成
(抑制肿瘤) 出血倾向
/疟疾
镰刀状红细胞贫血
免疫功能动脉粥样硬化糖尿病原发性心肌病
肥胖
学习记忆
纤维状B 淀粉样蛋白(小胶质细胞)
老年痴呆
巨噬细胞向A s 病变部位的黏附聚集以及血管壁的炎症反应。而Pa rk 等[19]的研究证实CD 36参与介导人和小鼠巨噬细胞向动脉壁下的迁移聚集。
2. 2. 2 介导泡沫细胞形成 CD 36在巨噬细胞上与A 族清道夫受体类似, 可以无限制地摄取ox -LDL (即不受负反馈抑制) 形成泡沫细胞。有研究报道, 在氧化或乙酰化修饰的LDL 代谢中, CD 36和SR-A 的作用约占75%~90%
[20]
。在
CD36和S R-A 双缺失的小鼠巨噬细胞中几乎没有任何修饰脂蛋白胆固醇的积聚, 说明这两种受体在巨噬细胞摄入修饰LDL 的过程中起决定性作用。SR-A 识别的是ox -LDL 中的载脂蛋白, 而CD 36识别的是ox -LDL 中的磷脂。研究表明SR-A 主要摄取ac -LDL , 而CD 36是摄取ox -LDL 的主要受体。巨噬细胞通过CD 36受体途径摄取的ox-LDL 占总摄取量的40%
[9]
。单核巨噬细胞表面的清道夫受体CD 36识别
2 CD36与动脉粥样硬化
2. 1 CD36参与动脉粥样硬化的发生发展
CD 36和SR-A 是摄取修饰LDL 的主要受体。遗传性CD 36缺乏者很少患动脉粥样硬化, 这些人群的单核细胞与ox -LDL 的最大结合力比正常人单核细胞低40%~50%
[9]
和内吞ox-LDL , 同时内吞的CD 36激活PPAR C , 诱导CD 36表达从而刺激其自身的摄取[1], 这种无限制的摄入造成胆固醇酯在细胞内的不断积聚, 最终导致泡沫细胞的形成。ox -LDL 与CD36结合后尚可激活一系列炎性因子的表达, 包括TNF 、白细胞介素1B (IL -1B ) 、I L-6、干扰素(IFN ) 等, 促进细胞凋亡。
,
提示CD36的表达对巨噬细胞的泡沫化、粥样硬化斑块的形
584
2. 2. 3 CD 36与炎症 CD36与ox -LDL 结合诱导一系列信号通路的活化, 激活核因子J B , 诱导多种炎性细胞因子的表达。A s 病变中表达的多种炎性介质可以调节CD36的表达, M-CSF 、TN F -A 和I L-4等均可上调CD 36的表达。CD36还是髓过氧化物酶(m yeloperox i dase , M PO ) 修饰脂蛋白受体。通过M PO-H 2O 2-NO 2系统, 单核细胞可以反应性地将LDL 转化为可被巨噬细胞高度摄取的NO 2-LDL 。CD36是识别吞噬NO 2-LD L 并形成泡沫细胞的主要受体[1]。
2. 2. 4 CD 36与氧化型高密度脂蛋白 有证据显示单核巨噬细胞上的清道夫受体CD36也是ox -HDL 的结合受体[3]。CD 36不能增加巨噬细胞对HDL 或LDL 的摄取, 但CD 36显著增加巨噬细胞对ox-HDL 的摄入, 使巨噬细胞泡沫化增加并进一步发生细胞凋亡。通过CD36摄入的ox -HDL 可能是巨噬细胞泡沫化和A s 发生发展的重要途径之一。
I SSN 1007-3949Ch i n J A rterioscler , V ol 18, No 7, 2010
脂肪酸氧化产物如4-羟基壬烯酸(4-hydrox ynonena , l 4-HNE ) 和已醛、2, 4-癸二烯醛(2, 4-D ecad iena, l 2, 4-DDE) 则显著抑制CD36的表达。从木槿中提取的花青素可以抑制CD36介导的ox-LDL 的摄取, 从而减少泡沫细胞的形成[29]。新近报道一种新型的抗氧化剂SS 肽类可以下调CD 36的表达, 抑制氧化脂质的毒性, 显著降低再灌注心律失常的发生和心肌梗死面积, 并且减少小鼠缺血性脑损伤的程度和梗死面积[30]。
Stew art 等[31]在COS7和CHOK 1细胞中表达了与人IgG 1的F c 片段相融合的可溶性CD36胞外部分, 该重组受体抑制了单核细胞对ox -LDL 的黏附, 一种生长激素释放肽H ex are li n 可以竞争性结合CD 36并拮抗CD 36介导的ox -LDL 的摄取, 已证实H exare li n 或其结构类似物EP80317治疗可以显著减少动脉粥样硬化病变[12]。综上所述, CD36是抗A s 疾病治疗的重要靶点之一, 下调CD 36的表达或拮抗其受体作用均是重要的药物靶点。因CD36分布广泛且功能机制多样复杂, 难以预期以其为靶点研发的药物临床疗效和副作用。但随着对CD36表达调控机制的深入研究, CD 36将在相关药物研发中起重要作用。[参考文献]
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3 以CD36为靶点的抗动脉粥样硬化治疗
ox -LDL 是泡沫细胞形成和A s 发生发展的重要因素, 但抗氧化治疗并不能取得临床疗效。CD36是氧化脂蛋白的重要受体之一。大量证据证实CD36在A s 发生发展的重要作用, 提示CD 36是治疗A s 疾病的重要靶点之一。3. 1 已上市药物
有报道匹伐他汀可以抑制THP-1细胞和小鼠巨噬细胞上CD36的表达[21]。Puccetti 等[22]证实高胆固醇血症患者服用阿托伐他汀6天后血小板CD 36表达明显降低。Fuhr -m an 等[23]检测了阿托伐他汀治疗后细胞摄取ox -LDL 的能力, 发现从高胆固醇血症患者体内分离的单核细胞衍生的巨噬细胞摄取ox -LDL 的量显著较治疗前降低, CD36上调水平也相应降低。最近报道在2型糖尿病患者中, 阿托伐他汀治疗8周可以显著下调单核细胞CD36的表达[24]。已报道其他一些治疗药物也可影响CD36的表达, 如治疗浓度的阿司匹林可以上调单核细胞衍生的巨噬细胞CD36的表达
[25]
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PPAR C 是调节CD 36表达的重要核受体, 但在体内, PPAR C 信号通路对CD36的调节及其对脂质代谢的影响是复杂的。PPAR C 激动剂(如TZD ) 治疗并不促进脂质蓄积, 相反, PPAR C 激动剂发挥抗A s 的作用, 这与PPAR C 有另外的靶点有关, PPAR C 可以激活肝X 受体(liver X receptors , LXR ), 促进三磷酸腺苷结合盒转运体A 1(AT P bi nding cas -se tte transpo rter 1, A BCA1) 的表达从而加速脂质外流。
非饱和脂肪酸及其氧化产物也可以调节人巨噬细胞CD 36的表达, 一些抗氧化剂可以降低CD36的表达从而抑制ox -LDL 的摄取。P ietsch 等[27]证实鱼油中的活性成份二十碳五烯酸(e ico sapentaeno i c acid , EPA ) 和二十二碳六烯酸(docosahex aeno i c ac i d , DHA ) 可以使人单核细胞CD 36的表达显著降低。而V a llve 等[28]发现, EPA 和DHA 可以增加THP-1细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞上CD 36的表达, 但
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(此文编辑 许雪梅)
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