过渡金属催化的碳氢活化反应进展

钯催化的碳氢活化反应进展

[摘要]：碳-碳键构筑是有机合成化学的重要研究内容。过渡金属催化的有机合成反应是碳-碳键形成的重要方法，已经得到了深入研究并成为广泛被使用的构筑碳-碳键的有利工具。例如，过渡金属催化的Heck反应、Suzuld-Miyaura偶联反应、Stille偶联反应和Sonogashira偶联反应等。然而，这些反应都需要对底物进行卤化或金属化等预活化步骤，因此过渡金属催化的由C-H键直接构筑C-C键的方法就成为高效构筑C-C键的有效途径，相关研究引起了人们的极大兴趣，成为当前有机合成的研究热点。碳氢键的反应活性和反应选择性是相关研究的关键所在。

[关键词]：C-H键活化 钯催化 分子内 分子间

一、概述

过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成的重要工具。利用交叉偶联反应可以高效高选择性地构建碳-碳键、碳-杂键等化学键。然而，这些传统偶联反应都是基于官能团之间的转化，参与反应的底物( 如有机金属试剂与芳基或烯基卤代物、拟卤代物等) 均需要经过预先制备或者预先活化，因此整个过程既不原子经济也不绿色。

碳-氢键是构成有机化合物的最基本化学键之一。直接利用C-H键选择性地官能团化是有机化学家们长期追求的目标。由于C-H键具有较高的键能、相对稳定且极性很小等基本结构特征，直接地官能团化遇到的第一个问题就是反应活性很低。另外，同一个有机化合物分子内通常有很多种化学性质不同的C-H键，如何实现其中的某一类C-H键的转化而不影响分子中其它的C-H键和官能团，这就涉及到C-H键活化过程中的选择性问题。C-H键活化，就是在一定的条件下，对一种有机化合物中的某一C-H键反应性增强或切断实现定向化学转化。

碳氢活化反应既可以发生在分子内进行，也可以发生在分子间。分子内的碳氢活化反应由于体系对反应位置自由度的限制使得反应具有区域选择性(Scheme

1.1)。分子间碳氢活化反应由于催化剂和C-H键反应的时候具有更大的自由度使得该类型反应有更大的挑战性（Scheme 1.2）。

Scheme 1.1

Scheme 1.2

不同的过渡金属对于碳氢活化反应有不同的催化效果，其中铑、钌、钯是应用最为广泛，研究最为活跃的几种。另外锰、铁、钴、铜、镍等第一过渡周金属也引起了越来越多的关注。下面将着重介绍钯催化的碳氢活化反应研究进展。

二、钯催化碳氢活化反应

2.1分子内碳氢活化反应

分子内碳氢活化被广泛用于有机合成中，合成了大量复杂的稠环体系。其 反应机理也被广泛研究报道。

Ames在上世纪八十年代最早报道了分子内的直接芳基化(Scheme 2.1.1)[1a]。在DMA中，以Pd(OAc)2做催化剂，Na2C03做碱，170 oC下，可以将多种取代的2-溴苯基苯醚转化成取代的二苯并呋喃。供电子基以及吸电子基取代的底物都可以良好的产率得到相应的产物。并且，利用碘代苯基苯胺和碘代苯基苯基酮，可以高产率得到相应的咔唑和芴酮[1b]。

Scheme 2.1.1

2004年，Fagnou课题组对分子内芳烃的直接芳基化的范围和局限进行了广泛的研究[2a]。他们的反应条件提高了催化活性，使得之前报道的不反应或者反应很差的底物可以在非常低当量催化剂下高产率的进行反应(Scheme 2.1.2)。利用0．1 mol％Pd(OAc)2，配体l和K2C03，在DMA中，145 oC下，以96％的产率得到二芳基目标产物。除了目标产物，也观察到有少量的溴氢化副产物。作者认为反应活性的提高可能是由于大位阻、缺电子的配体易于从金属钯上解离，因而使得芳烃更容易络合。

Scheme 2.1.2

前述催化体系对于芳基溴的直接芳基化非常有效，但是对于芳基氯的直接芳基化只得到非常低的产率或者不发生反应。为了解决这个问题，2005Fagou[2b]发展了采用富电子的氮杂卡宾[12]配体的新反应条件(Scheme 2.1.3)。利用1-3mol%

Scheme 2.1.3

催化剂3和K2C03，在DMA，130oC下，以优秀的产率得到多种取代的五元、六元环。

2006年，Fagou发展了有效的广泛的分子内芳基化催化体系[2c]。该体系可以使芳基氯、溴、碘进行芳基化，合成多种五元、六元碳环或杂环二芳环化合物：醚类、胺类、酰胺、烷基和烯基取代的底物反应不受影响；两边芳基部分带有多种供电子或缺电子取代基的底物也可以优秀产率高区域选择性的得到目标产物；高立体要求的底物也可以顺利的进行直接芳基化(Scheme2.1.4)。

Scheme2.1.4

2008年，Chang等报道N-(2-卤苄基)吡咯高效率钯催化环化反应(Scheme

2.1.5)，该反应经由串联苄卤活化和芳基C-H键活化[3]。

4

Scheme 2.1.5

2.2分子间碳氢活化反应

1998年，Miura揭示了2-苯基苯酚和萘酚的选择性芳基化反应(Scheme 2.2.1)。各种不同取代的卤代芳烃在二价钯催化下，于Cs2CO3的DMF溶液中加热至100 oC,通过控制加入的卤代芳烃Cs2CO3的量可以选择性地得到单或双芳基化的产物[4]。

Scheme 2.2.1

随后，在2001年Miura报道了利用醇导向基团的α,α-二取代芳基甲醇同卤代芳烃的直接芳基化(Scheme 2.2.2)[5a,b]。

Scheme 2.2.2

在研究过程中，他们发现一个竞争反应。该反应中sp2-sp3 C-C键断裂释放出丙酮，然后进行了芳基-芳基偶联(Scheme 2.2.3)[5c,d]。

Scheme 2.2.3

Miura也研究了芳基酮的羰基导向的芳基化(Scheme 2.2.4)[6,7]。在Pd(PPh3)

4

和Cs2C03存在下于回流的邻二甲苯中，苄基苯基酮同溴代芳烃的反应，生成多 种三芳基取代产物。

Scheme 2.2.4

最近，钯催化的利用醛基作为导向基团对芳烃进行芳化的反应也被报道(Scheme 2.2.5)。用大位阻富电子的氮杂卡宾做为配体，Pd(OAc)2催化下多种苯甲醛衍生物可以被富电子或缺电子的卤代芳烃以良好至优秀的产率进行芳基化

[8]。作者还发现氯代芳烃可以选择性生成单芳基化产物，而溴代芳烃则生成双芳基化产物。

Scheme 2.2.5

关于非官能团化的芳烃的C-H键活化反应的报道非常少，Dyker报道了甘菊环的芳基化反应(Scheme 2.2.6)，并且揭示了甘菊环的偶极性质增强了其反应活性

[9]。

Scheme 2.2.6

三、总结

碳-氢键活化是有机合成中最具有挑战性的课题之一，受到化学家们的广泛关注。寻找环境友好的催化剂体系进行碳-氢键活化从而构建碳-碳键、碳-杂键具有重要的理论意义和应用价值。虽然，至今在该领域已取得很多突破性进展，在下一阶段，有机化学家面临的最大挑战将是如何活化非活性的碳-氢键以及解决其化学转化的选择性问题。

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