肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型
肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型
肺癌在癌症的发病率和病死率中名列前茅，非小细胞肺癌（NSCLC ）占肺癌患者的75％一80％。近年来，有关NSCLC 的分子生物学研究发展迅速，为靶向治疗NSCLC 提供了可能。表皮生长因子受体（EGFR ）靶位备受国内外学者的关注。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI ），如吉非替尼和厄洛替尼等通过结合三磷酸腺苷的酪氨酸激酶结构域破坏EGFR 活性，所以EGFR-TKI 已成为治疗NSCLC 的常用药物，并取得了很好的疗效。但近年的研究结果表明，存在KRAS 突变的患者表现出TKI 原发耐药现象，所以，尽早判断肿瘤是否存在KRAS 突变至关重要。在临床中，寻求一种针对KRAS 基因突变的药物非常紧迫。
目前，治疗NSCLC 的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI 越来越受到研究人员的重视。EGFR-TKI 对携带EGFR 突变基因的NSCLC 患者具有显着疗效。研究结果显示，携带exonl8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI 敏感，但KRAS 基因突变会导致TKI 耐药。TRIBUTE 大型随机对照研究结果显示，存在KRAS 基因突变的患者生存时间明显缩短，提示KRAS 基因突变是影响TKI 药物疗效的不利因素。因此，确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR 基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。
一项国内的研究检测了150例NSCLC 患者肿瘤原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR 基因突变情况，结果发现，原发灶和转移灶中相关基因突变位点不完全相同，KRAS 和EGFR 基因突变位点在原发灶和转移灶中不一致率分别为6.7％（10／150）和8.7％（13／150）。Kalikaki 等发现，25例患者中原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR 基因突变位点不一致率分别为24％和28％，高于本研究结果。Schmid 等报道的96例患者中不一致率分别为26％和
6.3％。Monaco 等发现40例患者中22.5％的病例存在KRAS 基因突变位点不一致。本研究结果低于国外的研究结果，推测与人种差异有关。西欧国家NSCLC 患者人群中KRAS 基因突变率较高，在腺癌患者中甚至达到了30％～50％，但EGFR 基因的突变率低，仅为3％～8％。亚洲国家NSCLC 患者则相反，EGFR 突变率为30％～60％，KRAS 基因的突变率为24％。转移灶中的基因突变位点与原发肿瘤中的基因突变位点不一样的现象提示，在肿瘤进展过程中仍会出现基因突变。尽管目前具体的分子机制不明确。但不可否认这对于临床治疗具有指导意义，能够部分解释有些患者转移灶对EGFR-TKI 类药物具有较好的反应而原发灶无效这一现象。
另一方面，当使用靶向治疗时，不应忽略原发灶和转移灶可能存在基因突变位点不一致的现象。在靶向治疗前，建议对NSCLC 患者进行肿瘤组织活检，检测其原发灶和转移灶中基因突变情况，从而更好地选择适合靶向治疗的患者。综上所述，非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR 基因突变位点并不一致，这意味着对于已经出现转移的NSCLC 患者，确定这两种基因在原发灶和转移灶中的状态对是否选择靶向治疗具有重要的参考意义。
目前KRAS 抑制剂的研发正加快脚步，以法尼基转移酶抑制剂为代表的创新型KRAS 基因抑制剂Antroquinonol 已经进入了II 期临床阶段，并已经申请进入了美国FDA 快速审批通道。其中，I 期的临床结果已经得到了美国FDA 的认可，I 期临床研究中13位经过多种常规治疗方案失败的晚期非小细胞肺癌的患者，在无常规治疗方案的情况下，使用
Antroquinonol4周后，其中8位患者疾病得到控制，并且无严重不良反应的发生，显示其良好的耐受性和安全性。我们期待以Antroquinonol 为首的先进靶向治疗药物能够尽快上市，给患者带来生命的希望。