多孔水凝胶研究进展
第19卷第4期2007年4月
化 学 进 展
PROGRESSINCHEMISTRY
Vol.19No.4 Apr.,2007
多孔水凝胶研究进展
*
卢国冬 燕青芝 宿新泰 刘中清 葛昌纯
(北京科技大学特种陶瓷粉末冶金研究室 北京100083)
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摘 要 水凝胶是亲水性而又不溶于水的高分子聚合物材料,因其独特的吸水、保水和仿生特性而受到材料科学和生物医学工作者的关注。将多孔结构引入水凝胶可以极大地提高其溶胀率、溶胀速率和刺激敏感性。本文结合作者实验室开展的波聚合法制备多孔水凝胶的研究工作,较全面地介绍了国内外多孔水凝胶材料的研究现状及其在生物医药领域的应用,并对其发展前景进行了展望。
关键词 水凝胶 多孔结构 成孔机理 溶胀性
中图分类号:O648117;TQ31412 文献标识码:A 文章编号:1005-281X(2007)04-0485-09
ProgressofPorousHydrogels
LuGuodong YanQingzhi SuXintai LiuZhongqing GeChangchun
(LaboratoryofSpecialCeramicsandPowderMetallurgy,UniversityofScience
andTechnologyBeijing,Beijing100083,China)
Abstract Hydrogelsconsistofathree-dimensionalnetworkofslightlycross-linkedpolymersthatcanabsorbwaterandswellreadilywithoutdissolving.Theyhavebeenofgreatinteresttobiomaterialfields,attributingtotheirparticularhydrophilic,bioniccharactersandpotentialtobebiocompatible.Theintroductionofporousstructurewilldramaticallyimprovetheirswellingability,waterabsorptionrateandstimulationsensitivity.Thisarticlereviewstheresearchprogressandbiomedicalapplicationsoftheseporoushydrogelsdomesticandabroad.Authors.workinpreparationofporoushydrogelsbyfrontalpolymerizationisreferred.Thepossibletopicsofporoushydrogelsinthefutureinvestigationarediscussed.
Keywords hydrogels;porousstructures;mechanismofporosityformation;swellingproperties
(与凝胶体积无关);网络的扩张引起聚合物链在溶剂中的运动。后一过程取决于互扩散系数,通常比溶剂扩散系数小几个数量级,因此膨胀速率主要取决于凝胶网络在溶剂中的运动,由互扩散系数来表征。传统无孔水凝胶溶胀中,其溶胀表征时间与凝胶表征长度的平方成正比,由下式表示:
t=LPD
2[9]
**
1 引言
水凝胶(hydrogels)是一种亲水性但不溶于水的高分子聚合物。它们在水中可迅速溶胀至一平衡体积而仍能保持其形状和三维空间网络结构,并在一定的条件下脱水退溶胀,是一类集吸水、保水、缓释于一体并且发展迅速的功能高分子材料。因其独特的吸水、保水及仿生特性,水凝胶被广泛应用于工业、农业、医药和生物工程材料领域
[1)8]
(1)
式中,t是凝胶溶胀表征时间;L是凝胶表征长度,球状或圆柱状凝胶中,L代表凝胶半径,而薄片状凝
胶中,L为片厚的一半;D是溶液中凝胶网络的扩散系数。
。
水凝胶溶胀过程中溶剂在凝胶中以两种方式进行渗透:溶剂分子直接扩散到网络的外表面或内部
收稿:2006年6月,收修改稿:2006年9月 *国家自然科学基金项目(No.50372008)资助**通讯联系人 e-mail:[email protected]
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化 学 进 展
第19卷
水凝胶的用途主要由溶胀速率、溶胀率和机械强度等参数来表征。传统方法合成的凝胶虽然可以获得较高的溶胀率,但其溶胀动力学通常都相当缓慢,受材料选择和生产工艺的影响,水凝胶的溶胀和退溶胀时间可从几秒到数小时甚至数日
[10]
孔径分布的关键因素,对于温敏性水凝胶,通过改变溶胀温度可以调节凝胶的吸水量,从而获得不同孔径范围的微孔结构。另一方面,冷冻温度对孔的形成和结构也产生重要影响,不同冷冻温度下冰晶的成核及生长速率不同,温度低时成核快又多,则形成的孔径细小,导致凝胶密度增大
[15]
。实际
应用中,一般需通过减小尺寸来提高水凝胶的溶胀速率,这便极大地限制了水凝胶在药物控释、传输及组织工程等生物医学领域的应用。为了摆脱凝胶尺寸对水凝胶的溶胀P退溶胀速率的限制,扩展其在需要快速响应速率领域,特别是作为环境敏感性水凝胶方面的使用,向水凝胶中引入多孔结构是一种行之有效的方法。
在多孔水凝胶中,决定溶胀时间的尺度标准是孔间距而不是凝胶三维尺寸。当扩散路径缩小到足够短(毛细管道),并且孔间是相互连通的,溶胀液的传送速率将主要取决于毛细作用力,比起其在聚合物网络内的扩散过程要快得多。因此,多孔结构能够极大地提高水凝胶的溶胀P退溶胀速率。
多孔水凝胶这种快速溶胀P退溶胀速率受到研究者的广泛关注。目前有关水凝胶的研究集中在两个方面:一是多孔材料的制备研究;另一个是水凝胶材料的应用研究。本文结合作者实验室在多孔水凝胶方面的研究结果综述了近年来多孔水凝胶材料在制备和应用研究方面的进展,介绍了制备多孔材料的一种极具优势和应用前景的新方法)))自蔓延波聚合法。
[11]
。
冷冻干燥法制备的多孔温敏性水凝胶温度响应
[12,13]
速率较传统无孔凝胶大幅提高,为其在药物传输、吸水及传感器方面的应用提供了优势。其缺点在于制备的聚合物通常都是无定形态,结晶度很低,
[16]
而低的结晶度可能会降低某些药物的稳定性。Oxley等
[17]
对其进行了改进,提出了一种通过冷冻P
解冻制备多孔水凝胶的方法,以提高产物的结晶度。该法的致孔机理与前述的方法基本相同,区别在于制备中先将反应前驱体溶液低温冷冻,再紫外光(UV)辐照引发交联聚合,然后将聚合产物降至常温解冻。反复冷冻P解冻处理以提高产物结晶度,而后冻干产物获得多孔结构。用此方法制备的聚乙烯醇(PVA)多孔水凝胶
[18]
,经过反复冷冻P解冻的处理仍
能保持最初的多孔结构,结构稳定性好;随着冷冻P解冻循环周次的增加,凝胶的结晶度逐渐增加,其机
械性能也随之提高。212 相分离法
相分离法是通过各种手段使得反应溶液或聚合物水溶液产生不同的聚集相,形成聚合物富集相和聚合物贫相而发生相分离,除去溶剂相而在聚合物基体内留下孔洞。根据相分离的起因不同,又可以分为溶液聚合相分离法和热致相分离法等。21211 溶液聚合相分离法
该方法是利用某些聚合物在聚合溶剂中的不溶解性而产生聚合物相和溶剂相的分离,其制备原理是:在溶液聚合过程中,产生的聚合物因发生物理交联或化学交联而不能溶解于溶剂,从而与溶剂发生相分离;当转化率较高时,形成聚合物连续基体相包含溶剂分散相的结构,在接下来的干燥过程中,聚合产物溶剂挥发脱除,在聚合物基体内留下多孔结构。如果聚合物交联密度过高,在聚合初期便发生相分离,单个聚合物微球间联系不紧密,溶剂填充在球隙间,难形成孔结构。因此,通过控制聚合条件如单体和溶剂类型、单体P溶剂比、交联剂和引发剂用量等可以获得具有预期微观形貌的水凝胶。
Pradas等以水和乙醇为溶剂,Aroca等以甲醇为溶剂分别利用这种方法制备了聚羟乙基丙烯酸,[19]
[20]
2 多孔水凝胶制备
多孔水凝胶的制备途径有多种,按照其成孔机理可分为冷冻干燥法、相分离法、模板法、生孔剂法及发泡法等。
211 冷冻干燥法
冷冻干燥法是利用深度冷却的溶剂经真空升华而产生孔结构的原理来制备多孔水凝胶。首先将无孔凝胶进行吸水溶胀,然后进行低温冷冻,再经真空干燥,使冷冻固化的溶剂直接气化,从而在其原来的位置留下孔洞。这种方法操作简单,不需要附加化学药品,无需高温或加热,适用于包括均聚物和共聚物在内的多种多孔凝胶的制备。
[12)14]
Kato等以冷冻干燥方法分别制备了羟丙基纤维素(HPC)和聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)快速响应多孔温敏性水凝胶。通过对比冷冻干燥和真空干燥凝胶的微观结构,证明微孔结构形成于冻
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对产物孔形态及孔径的影响。以水和甲醇为溶剂得到的多为闭孔结构,乙醇为溶剂易获得连通的多孔结构;孔径随交联密度提高而增大,甲醇为溶剂获得的孔径介于以水和乙醇为溶剂制备的多孔凝胶孔径之间。多孔水凝胶网络最大吸水量可达干重7倍
[19]
改性热致相分离法仅适于具有温度敏感性的多孔水凝胶的制备,限制了它的普及性,并且孔径大小及孔隙率的控制较为困难。213 模板法
近年来在材料制备技术研究中,从仿生构思出发的模板技术引人注目,而模板法由于孔的大小和形状由模板决定,只要制得合适的模板就能控制孔的大小和形状。由于其特定的尺度范围,模板法适用于制备孔径在2)50nm及以上的无机和有机多孔材料。按照模板材料的不同,模板制备多孔水凝胶又分为乳液模板法和表面活性剂模板法两类。21311 乳液模板法
乳液模板法通过制备中间相乳液液滴模板,在聚合过程中,模板液滴均匀分散在聚合物连续相中;聚合完毕,去除模板,留下与模板结构相同或相似的孔洞。用乳液模板法可以合成多种多孔亲水性聚合物,用作分离介质、催化剂载体、生物组织工程支架以及控释装置等。Imhof等
[27]
,比传统无孔凝胶吸水性(吸水量为干重2倍)
有显著提高。另一方面,随孔隙率增大,凝胶的弹性
[21]
模量减小,机械性能下降,限制了产品的应用。21212 改性热致相分离法
传统热致相分离法利用聚合物与某些稀释剂在高温(临界共溶温度以上)时形成均相溶液,降温时发生固-液或液-液相分离的特点,将聚合物在较高温度下溶解在适当的溶剂中形成均相溶液;然后冷却导致溶液相分离,形成富聚合物和富溶剂的双连续相;再将溶剂以适当的方式脱除得到开孔的聚合物多孔材料。这种方法可用于制备组织工程微孔薄膜或多孔支架,但却不适合制备具有低温临界溶解温度(LCST)的温敏性多孔水凝胶,如PNIPAAm和HPC等。当环境温度低于LCST时,这类水凝胶中的聚合物亲水基团通过氢键与水结合,使聚合物具有很好的吸水溶胀性;当温度接近或高于LCST时,水合水分子与聚合物链发生热分裂,增强了聚合物分子间的亲合力,高分子亲酯链间作用增强,聚合物微分子聚集,网络结构收缩,水分子被挤出,凝胶呈现出斥水性而脱水,因而具有温敏特性。
[24]
基于这一特点,Kabra等对热致相分离法进行了改进,提出改性热致相分离法,通过加热温敏聚合物反应溶液达到LCST温度以上,诱导反应溶液相分离,形成富聚合物和富溶剂的双连续相,而没有聚合的单体可继续聚合;反应后期,将体系降温至LCST以下而又保证聚合反应仍可进行;反应完全后冷冻干燥去除溶剂而在聚合物基体内留下多孔结构。控制体系达到LCST的时机是获得预期孔结构及快速刺激响应性的关键。
Kishi等以不同的升温速率加热反应体系来控制聚合物溶液发生相分离的时间,制备了具有不同孔形态和孔径的聚乙烯基甲醚(PVME)微孔温敏水凝胶。研究发现升温速率对孔结构的影响很大,适当的升温速率可得到连通孔结构,而过高或过低的升温速率获得的多孔凝胶均为闭孔结构,通孔结构凝胶的温度刺激响应速率远高于闭孔结构凝胶。Hirsch等发现适当延长聚合反应时间、控制反应温度可获得较好溶胀能力和机械性能的HPC多孔[26]
[25][22,23]
探索以液态胶体液滴
为模板(使胶体液滴悬浮于另一种不溶性液体中,并使用表面活性剂来稳定乳液)制备了聚丙烯酰胺(PAAM)大孔水凝胶材料。产物较好地复制了模板结构,凝胶孔径约1Lm。Partap等
[28]
以异辛烷中间
油相乳液为模板制备了藻酸钙多孔水凝胶。凝胶呈开孔连通的网络结构,孔隙率较高,但孔径范围很宽,从几微米到几百微米不等。这种方法通常需要大量的有机溶剂(其组成占反应总体积的75%)90%),容易造成环境问题和溶剂残留,因此限制了
[29,30]
其在生物材料领域的应用。
近年来,以无毒、无污染、来源较广的超临界CO2为乳液模板代替有机溶剂的制备工艺受到了广泛关注。Butler等
[31,32]
以高中间相(乳液液滴中间相
>74105%vPv)CO2P水超临界乳液为模板在不同压力和反应温度下引发单体聚合分别制备了孔连通性较好的PAAM和PHEA多孔水凝胶。他们首先在高压容器内通过强力搅拌,制备稳定的CO2P水超临界乳液,然后在一定温度下进行前驱体溶液的聚合反应;反应结束后,降压释放CO2气体而在聚合物内留下孔洞结构。通过调节中间相乳液的体积分数及表面活性剂的类型、分子量与用量,可以获得具有不同孔形态和孔径可控的多孔结构。由于CO2P水乳液液滴不是单分散的,获得的多孔结构呈现各向异性,因而不适于制备空间高度有序的多孔结构。[28]
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度的CO2乳液相既是成孔模板剂,又溶于水生成碳酸参加反应,释放配位Ca离子引发藻酸盐交联反应,因此作者称此法为反应乳液模板法(RET)。产物呈开孔连通网络结构,孔隙率较高,孔径分布范围较窄,且重复性较好,将在组织工程方面有所应用。
21312 表面活性剂模板法
具有一定浓度的表面活性剂溶于水或有机溶剂后,形成具有特定结构的液晶相,如层状相、六方相和立方相等,液晶的疏水胶束连续分散在溶剂相中。将聚合单体和引发剂等分散在液晶模板的溶剂相中,并引发聚合,产生模板相与聚合物相的分离;根据模板与聚合物骨架的作用强弱采取溶剂萃取或高温煅烧除去模板,得到与模板尺寸相当的孔穴,从而制备出与模板具有相似有序结构的多种多孔材料。
[33,34]
Antonietti等以自由基聚合法在不同的溶致液晶表面活性剂模板媒介中成功制备了一系列高度有序的多孔水凝胶,如PAAM、PNIPAAm和聚羟乙基甲基丙烯酸酯(PHEMA)等。多孔水凝胶形态随所用单体和表面活性剂类型而变化,呈现层状结构、花椰菜结构以及含有不规则孔的凝胶片或盘状凝胶;孔径在几百纳米到几微米之间。这类多孔有序凝胶有望作为尺寸选择薄膜等应用在现代材料科学领域。Zhao等提出了一种以表面活性剂为模板在微管道中合成快速pH和离子强度响应多孔水凝胶材料的方法,研究了凝胶的溶胀P退溶胀动力学。与传统无孔水凝胶相比,多孔结构使凝胶对pH值变化的响应速率提高了近1个数量级。
此外,使用混合表面活性剂模板
[36]
[35]
2+
越大,孔壁越薄,实验范围内凝胶孔径在几微米到20Lm左右。大孔PNIPAAm水凝胶具有更快的温度响应速率,反复溶胀性能也有提高。但以有机物PEG为生孔剂,在一定程度上限制了其在生物医药方面的应用。选用硅胶微粒和CaCO3等无机材料作为生孔剂,可弥补上述的不足。Serizawa等使NIPAAm单体在球状微米级尺度的硅胶微粒存在条件下进行交联聚合反应,反应结束后将产物浸入HF酸溶液洗除硅微粒,亦制备了具有多孔结构的PNIPAAm水凝胶。他们通过调节硅胶微粒的尺寸和用量,很好地控制了凝胶的孔隙率,并获得了较快退溶胀速率,产物机械强度也较好。
这种制法的不足之处在于:溶解、水洗、浸泡以及去除生孔剂等过程需耗费时间,延长了材料制备周期;产物中易残留少量未被洗脱的生孔剂;孔结构的开孔性较差
[39]
[38]
。
215 发泡法
发泡法利用某些化学物质与酸作用或高温下分解产生气体的特性,从而在聚合过程中形成气泡,气泡膨胀后在聚合物中留下孔洞,而获得多孔结构聚合物。聚合反应与发泡时间的协调一致关系是发泡剂法制备均匀多孔水凝胶的关键。
Chen等
[40]
以NaHCO3P酸为发泡体系制备系列
乙烯基聚合物多孔水凝胶,最大孔径达到300Lm,远大于微孔(10)100nm)和大孔(100nm)10Lm)水凝胶,称为超孔水凝胶。连通大孔管道的毛细作用力
极大地加快了溶剂扩散,溶胀速率比同尺寸传统凝胶提高了几个数量级。但这类超孔水凝胶机械强度较差,很难满足实际应用中承受压力的需要。Chen[41]
等对聚合体系进行了改进,添加羧甲基纤维素钠(Ac-D-iSol)制备了超孔水凝胶复合材料。Ac-D-iSol通过物理交联与聚合物体系形成互穿网络,能够减少干燥中多孔网络的收缩,添加剂较高的刚性也使凝胶的机械强度大大提高。这种超孔水凝胶复合材料具备了较好的溶胀性和机械性能,适于作为胃固位器件用于口服药物传输。
Kabiri等
[42,43]
,利用聚合
反应过程中不同模板剂聚集态变化引起的模板尺寸改变,可以调节凝胶的形态及孔径,获得具有更令人满意性能的产品。214 生孔剂法
在生孔剂存在的条件下制备凝胶,再用水或酸溶液将生孔剂浸泡、冲洗或溶解掉,而在其原有位置留下孔洞,从而获得多孔结构的方法称为生孔剂法。生孔剂是溶于水或酸而不溶于有机溶剂的物质,可以是微粉状的蔗糖、聚乙二醇(PEG)、NaCl、CaCO3和硅胶微粒等,在冷冻状态下水本身也可作为生孔剂。多孔水凝胶的孔径尺寸主要取决于生孔剂的粒径。
[37]
Zhang等以PEG为生孔剂制备了PNIPAAm大孔温敏水凝胶。PEG虽然不参加化学反应,但可以减缓反应的进行,并可使聚合物链发生相分离。G以丙酮和NaHCO3为双发泡剂制
备了超多孔超吸水凝胶,致力于合成具有快速溶胀速率和超吸水性的水凝胶材料。双发泡剂体系的使用使凝胶的孔隙率更高、吸水更快,在制备工业级快速溶胀超吸水聚合物方面具有潜在优势。
作者实验室自2003年开始研究自蔓延波聚合技术,发现用波聚合工艺制备多孔水凝胶可以[44)47]
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限制,不存在大量有机溶剂的使用和排放,无需长时间持续加热,一步合成多孔结构独块。
波聚合是指靠自身反应放热产生的热波维持反应进行,将单体转化为聚合物的制备方法。图1为波聚合过程示意图
[45]
生的气泡均匀性好,孔径稳定。图2为用波聚合工艺制备的具有蜂窝状和泡沫状两种结构的多孔聚丙烯酰胺水凝胶。蜂窝结构水凝胶的孔径约1Lm、孔壁厚约015Lm;泡沫结构的孔完全连通,孔壁厚在011Lm左右。压汞法测得的不同反应条件下制备的多孔凝胶孔隙度在70%)90%。直径10mm、高3mm的两种孔形态的圆柱状干胶在水中达到完全溶胀的时间分别为140min和80min,溶胀率分别为634gPg和481gPg。
波聚合与发泡剂法相结合制备多孔水凝胶不需要外界持续供热,无溶剂排放,并且反应设备简单,操作简便,是一种节能、无污染且低成本的多孔材料制备工艺,极具应用前景。
216 聚合物互穿网络法
互穿聚合物网络(interpenetratingpolymernetworks,IPN或IPNs)是由两种或两种以上聚合物通过网络互穿、交联缠结而形成的一类独特的聚合物共混物或聚合物合金。IPN特有的强迫互容作用,能使两种性能差异很大或具有不同功能的聚合物稳定结合,从而实现组分之间性能的互补;同时IPN的特殊细胞状结构、界面互穿和双相连续等结构形态特征,又使得它们在性能或功能上产生特殊的协同作用,因此IPN用作功能材料具有独特的优点
[49]
[48]
。以丙烯酰胺为聚合单体,
将
图1 波聚合过程示意图
[45]
Fig.1 Schematicrepresentationofafrontalpolymerization[45]
单体、发泡剂NaHCO3、引发剂和交联剂等溶解,配制成混合均匀的溶液;在试管型反应器的任意一端加热反应物,使引发剂受热分解产生自由基,进而引发单体聚合,并放出聚合热;聚合热向低温原料内扩散,形成狭窄的前沿反应区域,称为聚合波,反应波过后单体转化为聚合物。聚合过程中溶解的NaHCO3受热分解,产生CO2气体,气体在聚合物基体内形核、生长,产生多孔结构。由于聚合反应仅在波界面上发生,界面温度最高,因此NaHCO3的分解也发生在波界面上,与聚合反应同步。发泡剂NaHCO3是以分子状态分散在聚合体系内的,因此产
。用聚合物互穿网络法制备多孔水凝胶材料
的一般工艺是:首先制备单一水凝胶聚合物,然后配
制与上述聚合物网络能够互穿交联的前驱体反应溶液,将一定重量的水凝胶聚合物浸入前驱体溶液中,直至溶液全部被吸入凝胶;引发前驱体发生交联聚合,新形成的聚合物与原聚合物发生互穿,形成互穿网络;此互穿网络聚合物吸水溶胀后再经冻干处理,得到具有一定孔隙度的多孔网络结构。
Zhang等制备了IPN-PNIPAAm温敏性水凝
[51,52]2+
胶;DeMoura等利用藻酸钠与Ca离子在PNIPAAm水凝胶网络内部进行交联反应制备了藻酸钙-PNIPAAm互穿网络温敏性多孔水凝胶。这种凝胶具有传统PNIPAAm水凝胶所不具备的类似纤维状的多孔网络结构;互穿网络使水凝胶的机械强度明显提高,温度响应性明显增加。牛血清蛋白(BSA)控释试验结果表明IPN-PNIPAAm水凝胶能够实现药物的持续缓释;IPN水凝胶经过反复退溶胀P
[50]
图2 不同条件下波聚合发泡法制备的两种多孔水凝胶微观形貌 a:蜂窝状,b:泡沫状frontalpolymerization[48]
[48]
重溶胀仍能保持其控释速率,结构稳定性很好,这对实际应用将具有重要意义。217 其他制备方法
,
Fig.2 SEMofporouspoly(acrylamide)hydrogelspreparedby
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[53]
第19卷
新的制备工艺不断出现。Kang等提出用嵌段聚
[57]
表 1 智能水凝胶可能的外界刺激及响应举例
合物网络法制备多孔水凝胶。例如聚(E-己内酯)-聚氧乙烯-聚(E-己内酯)(PCL-b-PEO-b-PCL)三嵌段
聚合物中的PCL酯键能够在含015molPLNaOH的100e醇P水(体积比40P60)溶液中发生水解,从聚合物链中脱落,留下纳米孔洞。这种多孔PEO凝胶保留了羟基官能团,可进一步进行化学改性,并可用于
[54]
选择分离和药物释放。Sannino等提出以反相法(PIT)和凝胶洗除法(GLT)制备多孔水凝胶生物材料。PIT法是利用一种易与水互溶而又不使聚合物网络溶解的溶剂,迅速将水从已经溶胀的无孔凝胶中提取出来,使得聚合物基体内产生孔洞,继而形成连通的微观孔隙来获得多孔结构。GLT法是将化学溶胶溶液分散于物理凝胶(如琼脂糖)基体相的缝隙处,再引发缝隙处的溶胶溶液发生化学交联,形成聚合物网络;将物理凝胶熔融除去,从而获得多孔网络结构。他们分别用PIT和GLT法制备了羟乙基纤维素和聚丙烯酰胺多孔水凝胶,结果表明GLT法获得的孔结构更具可控性,孔隙度更高,孔径分布更均匀。
Table1
stimuluspHtemperature
Examplesofpossibleenvironmentalstimuliand
response
chemicalPbiochemical
(stimulatesorinhibitsreactionsorrecognitionprocesses)
phaseseparation(precipitation)shape(shrinksorswells)surface(becomesnon-wetting)
permeability(increasesordecreasessharply)mechanical(hardensorsoftens)
optical(clearsuporopacifies,becomescolored)electrical(generatessignal,electrochemicalreactionoccurs)
responseswithintelligenthydrogels[57]
specificsubstancesolventorsaltselectricalfieldphoto
mechanicalstress
高新技术研究前沿领域之一。迄今为止研究最为普遍的是pH和温度敏感性水凝胶,在实际应用中往往对这类水凝胶的刺激响应速率有着特殊的要求。多孔结构的引入能够加快其响应速率,将能够进一步提高其使用性能。下面就目前已开展的多孔水凝胶在生物医药领域的应用情况进行综述。311 生物医学工程应用
31111 组织培养与移植
全世界几乎每年都有上百万人由于事故或疾病
3 水凝胶的应用
自1960年Wichterle和Lim
[55]
以交联法制备了
等原因而使某些器官或组织遭到损伤或破坏,临床上进行组织或器官移植成为治愈这些创伤的重要手段。但由于受体数量大,可被接受的天然替代体来源又非常有限,通过组织工程技术合成替代物对受损器官进行修复、移植或再生处理的办法成为解决上述问题必要而有效的措施。
目前,利用某些聚合物支架(如PGA,PLA和PLGA等)进行组织或器官移植治疗已经达到或接近临床应用
[58,59]
聚羟乙基甲基丙烯酸酯水凝胶以来,水凝胶由于其亲水性和生物相容性的优势越来越受到材料学界和
[2]
生物医药界的关注和重视。水凝胶的超强吸水和保水特性使其被广泛用作工业超强吸水剂和农业土壤保水剂;水凝胶又具有优良生物相容性,与疏水聚合物相比,亲水性的水凝胶同被固定的酶或细胞的相互作用极弱,固定在水凝胶中的生物分子的活性能够长时间保持。
根据水凝胶对外界刺激的应答情况,可将其分
[6,56]
为两大类:一类是/传统的0水凝胶,这类水凝胶对环境的变化如温度和pH等的变化所引起的刺激不特别敏感;第二类是/环境敏感0水凝胶,又称为/智能型0水凝胶。智能型水凝胶能够对温度、pH值、压力、溶剂、光强、电P磁场强度等一种或几种参量变化所引起的刺激产生应答,自身的物理化学性质会产生可逆变化,表1为部分常见环境刺激因素
[57]
及水凝胶可做出的响应举例。
智能性水凝胶这种特殊的响应特性,在药物释放、蛋白质分离、组织培养、酶固定化、信号传感等方面有着广泛的应用前景。由于其应用研究涉及众多。但这类聚合物支架通常需要手术切
开足够大的开口才可将移植体植入患者体内。采用可注射型水凝胶作为细胞基质,通过对人体最小侵入的方式完成细胞传输和组织修复,是取代上述外科创伤性手术的良方。
水凝胶作为组织工程基体的一大优势在于它本身与人体细胞外基质具有相似的结构,能够与细胞膜受体的肽配位体共价结合,从而刺激凝胶基体内细胞的黏附、扩散和生长。多孔水凝胶的孔结构可作为活细胞的载体,为细胞的渗入、生长扩散提供场所,为组织生长所需营养物质与组织代谢物提供通道
[2]
[1]
[1]
。多孔水凝胶在组织工程及药物传输中已有大量的应用,其中作为培植新组织支架的应用[60]
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利用水凝胶的亲水膨胀性和多孔性来构建适于神经组织生长的人造细胞外基质是神经组织修复办法之一。末梢神经组织损伤后,神经轴突通常可以再生,但当断裂长度超过10mm时,神经组织一般不能自发修复
[62]
[61]
料等。1994年由师昌绪和朱丽兰等主编的5材料大辞典6中曾强调该水凝胶可用作临床诊断治疗和植入材料。深圳富华整形外科医院从1997年10月到2000年4月,采用新型软组织填充聚丙烯酰胺水凝胶材料矫正乳房、面颊、颞部、下肢、臀部和外生殖器等,共2279例。大量的病例证明该填充剂能安全有效地矫正人体软组织缺陷,总体并发症1197%,经处理痊愈,近期效果良好。该材料的临床应用中,手术方法及手术前后的处理对手术效果也有一定影响。
31112 人工角膜
许凤兰等
[8]
[5]
。以相分离法或生孔剂法制备的
甘油基甲基丙烯酸甲酯及聚N-羟丙基甲基丙烯酰胺多孔水凝胶具有高度多孔的结构,将胶原质注满多孔凝胶基体后,基体能够诱发脑神经组织在聚合物移植体孔结构内的生长来修复和再生神经组织,孔结构亦可作为模板控制再生神经组织的形状。神经组织的长入和功能化主要依赖于水凝胶的微观几何形状、孔隙度、孔径分布和孔的连通性,这些因素与水凝胶的制备方法密切相关
[19,61]
用纳米羟基磷灰石(HA)与聚乙烯
。
此外,以冻干P解冻法及生孔剂法制备的PHEMA微孔水凝胶因其高度的亲水性而具有良好的生物相容性,已被应用在软骨移植中
[19,63]
醇(PVA)制备了一种新型人工角膜,光学中心采用柔韧透明的PVA水凝胶,周边支架采用纳米HA与PVA复合的多孔水凝胶,光学部分和支架部分通过互穿网络结构结合实现永久性的连接。进行裂隙灯和组织学观察的动物实验表明,该复合人工角膜的生物相容性好,人工角膜支架与宿主角膜组织可生物性愈合,表明其具有很好的临床应用前景。31113 酶载体材料
水凝胶材料可以吸收大量水分(酶催化反应一般需要水分子的存在),而又不会破坏聚合物材料原有的网络结构,这一特性使其极利于充当固定化酶的载体。聚丙烯酰胺水凝胶在某一临界条件附近时,随临界条件的微小变化,凝胶溶胀体积等性质会发生急剧的突跃性变化,其变化梯度可达几十到几百倍。此时由于消溶胀作用凝胶的孔洞可变大或变小,从而造成水凝胶内外水分子扩散途径的/开0或/关0。由此可用于固定化酶、物质的分离和药物控释等。
在固定化酶应用中,酶载体的选择主要涉及到以下关键因素:载体材料的稳定性及生物相容性;载体材料可结合酶的最大能力以及载体材料与底物的
[66]
竞争力等。考虑到上述因素,付建伟等提出基于溶胀性能、机械强度和固定化酶活力3个重要性能指标的智能高分子水凝胶固定化酶载体材料优选模型。在丙烯酰胺中引入具有生物相容性的共聚单体2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、聚合稀释剂、生孔剂聚乙二醇(PEG6000)以及交联剂N,Nc-亚甲基双丙烯酰胺,通过对载体材料配比条件的优化,合成了性能优良的P(AM-co-HEMA)智能多孔水凝胶载体材料。该多孔水凝胶载体溶胀性能良好,机械强度可控,用其固定牛血红蛋白,催化小分子底物H2O2,1,。软骨
基质中除含蛋白多糖水凝胶外,还有Ò型胶原纤维贯穿于其中。模仿这一结构,日本研究人员利用N,N-二甲基甲酰胺与水混合作为溶剂,制得了多孔的聚乙烯醇水凝胶,孔径均匀,含水量为20%,拉伸模量达到17MPa,可作为软骨组织的修复替代
[63]
材料。
藻酸盐多孔水凝胶具有良好的生物相容性,冷冻干燥法合成的孔径为70)300Lm的藻酸钠多孔海绵,能够作为细胞培养载体。这种细胞支架具有良好的机械性能,在培植纤维原细胞90天后仍很好地保持了骨架形态,且可在生物活体内降解,适于大批量培植细胞。但细胞对这种材料的黏附性一般较差,而精氨酸、氨基乙酸和冬氨酸(简称为RGD)均含有缩氨酸,能够与细胞很好地黏附。利用这一特点,Loebsack等
[65]
[64]
将藻酸钠与RGD耦合后发泡制备
了孔隙率为78%的藻酸盐-RGD多孔水凝胶球。将水凝胶球包埋在鼠皮下组织6个月进行活体移植研究,结果显示细胞与基体黏附较好,并在孔内生长,建立了良好血管床组织结构;基体与周围活体组织相容性较好,对生物体侵入性小,能够使移植细胞长时间存活并生长。这项研究表明藻酸-RGD多孔水凝胶材料可作为修复组织和器官损伤的软组织培养载体。
多孔聚丙烯酰胺水凝胶是良好的注射用软组织填充医用生物材料,在整形外科中有着广泛应用。早在1990年出版的5化工百科全书6描述到该水凝胶可用于药物的控制释放和酶的包埋、蛋白质电泳()
#492#
化 学 进 展
第19卷
化小分子底物方面的优越性。312 药物控释应用
长期以来,有关控释给药系统的研究主要集中于控制药物在体内的缓慢恒速释放,以延长给药时间,获得稳定的血药浓度。近年来人们逐渐认识到,某些疾病(如糖尿病和心律失常)具有一定的生理周期,保持恒定的血药浓度并不利于疾病的治疗;另外,持续保持高浓度的血药浓度会造成受体敏感性降低和细菌耐药性产生。同时,研究发现人体的许多生理功能和生理化指标,如心率、体温、激素的血浓度水平呈生物节律性变化,因而某些治疗药物(如多肽、蛋白质、激素、疫苗等)的给药模式应与生理节律相协调,即以一种可调控的方式释药。这样一种新型的给药系统)))智能给药系统应运而生,它能够敏感地响应外界环境的刺激,在合适的时候自主释药至靶部位
[67,68]
感特性保证了药物仅在胃肠内的酸性环境中释放,避免了因在其他部位提前释放而造成的损失;另一方面,在酸性环境中(pH=110)进行的抗生素释放实验表明,多孔凝胶膜载体将3h内药物的释放率提高到了7312%(传统凝胶膜释药率仅为31168%),且释药速率也显著提高,实现了药物快速而持续的释放,从而克服了药物释放因空腹时间短的限制,将成为酸性环境中进行抗生素释放的良好载体。但目前多孔水凝胶作为药物控释载体的应用研究仍处于实验室阶段,尚有许多实际工作要做。
4 结语
水凝胶以其优良的亲水和缓释性能而广泛应用于工农业生产及生物、医药领域,多孔网络结构的形成,又进一步提高了材料的使用性能,扩展了材料的应用领域;多孔水凝胶作为组织工程材料和药物控释剂所表现出来的优异性能使其受到各国研究者愈来愈多的重视,新的制备方法不断出现,对材料结构的控制能力不断提高。但是,多孔水凝胶的有关理论研究,如不同制备工艺中关于气泡的形核和生长机理还不太清楚,孔结构的准确控制还有待提高,而且目前的制备工艺还限于实验室小试样的研究。国内对多孔水凝胶的研究主要集中于制备工艺,对其作为生物医用材料的应用研究还不够深入。未来多孔水凝胶的研究趋势是:继续研究和开发新型制备方法,进一步优化制备工艺,提高产物结构的可重复性,消除或减少反应条件(如反应物中含有机溶剂)的负作用,以期获得性能(如孔隙度、孔径、机械性能和溶胀P退溶胀性能等参数)优良的产品;探索适合工业化生产的多孔水凝胶制备工艺,为其走向实际应用提供材料基础;同时加强多孔水凝胶的相关理论研究,用于指导和优化制备工艺。
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。
智能水凝胶由于其特殊的环境自响应特性而成为这种给药系统最主要的载体,其中的温度和pH敏感性水凝胶应用较多。将孔结构引入水凝胶控释载体中,增大了目标药物与载体的接触面积,能够为被控释的药物提供更宽广的流通路径;孔结构的毛细作用更促进了药物的吸收与释放,从而提高了载体材料的控释速率和控释率。此外,通过制备大孔径的水凝胶载体还可以解决无孔载体难以实现的大尺寸药物分子(如某些大尺寸蛋白质分子)的释放。
PNIPAAm水凝胶是一种研究最多的温敏性水凝胶,它在LCST附近能够发生体积相转变,进行水溶性分子的释放,因此可通过控制环境温度达到控释药物的目的。传统无孔PNIPAAm水凝胶的药物控释率较低,Cheng等
[69]
以生孔剂法制备了
PNIPAAm大孔水凝胶,并与传统无孔PNIPAAm凝胶进行牛血清蛋白(BSA)控释对比研究。当温度在LCST以下(25e)时,前一载体中吸收的BSA在70h内几乎全部释放,而后者的释放率仅为40%左右,且不再进一步释药;当温度在LCST以上(37e)时,前者可在1h内达到释药高峰(BSA拟控释量的50%),而后者释药缓慢得多,在70h内仅释放了15%左右。这表明,多孔温敏凝胶不仅具有传统无孔温敏凝胶的药物控释性能,而且释药性更为优异,药物的控释速率和控释率更高。
Risbud等
[70]
以冷冻干燥法制备了壳聚糖-PVP
(polyvinylpyrrolidone)pH敏感型多孔水凝胶药物载
体膜,用于口服抗生素在胃肠中控释研究。这种药,
第4期
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卢国冬等 多孔水凝胶研究进展
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