如何做好药物临床试验机构复核检查的准备工作

如何做好药物临床试验机构复核检查的准备工作

梁伟雄(广州中医药大学第二附属医院国家药物临床试验机构，广州

摘要：结合作者实际的工作经验和培训学习心得，阐述药物临床试验机构资格认定复核准备工作的体会，认为要顺利通过资格认定复核检查，应该针对本机构药物临床试验项目实施情况，组织学习、理解复核检查与资格认定区别，针对存在问题自查整改，特别注意伦理委员会和!期临床试验研究室的自查工作。关键词：药物临床试验机构；资格认定中图分类号：F#C

文献标识码：?

文章编号：&$$’%!BC’(#$&$)$&%$$!

国家食品药品监督管理局(GHI?)#$$!年

月前提出复核检查申请，GHI?将结合品种检查计划，及时安排复核检查。

这次复核检查的不同于之前的药物临床试验机构资格认定(简称“资格认定”)检查，资格认定是管理部门依照法定要求，对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，药物临床试验机构的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程(简称“GON”)等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。复核检查则是全面了解目前药物临床试验机构的基本现状，客观评估药物临床试验执行药物LMN情况，分析机构执行药物LMN方面存在的问题以及临床试验过程中存在的安全隐患。可以说资格认定只是看你能不能干，而复核检查是看你干得好不好。显然，这次复核检查是侧重药物LMN执行情况的检查和评估，侧重临床试验项目检查，以试验项目检查为核心，评估机构组织管理和专业组开展临床试验中实施药物LMN的情况，评估机构质量保证体系建立和运行等相关内容。另外，在之前的资格认定标准中，仅是检查该机构的临床试验方案和知情同意书批准是否获得伦理委员会批准，并没有专门针对伦理委员会进行检查和评价，这次复核检查为了进一步规范伦理委员会的审查工作，特别增加了伦理委员会的检查内容。!期临床试验研究室虽然在资格认定标准中有专门评定标准，并对申请的机构也进行了现场检查，但至今尚没有一

!明确复核检查的目的和范围

GHI?组织复核检查的目的主要是规范新药的临床研究行为，要求药物临床试验必须按照《药物临床试验质量管理规范》(简称“药物LMN”)实施，确保受试者安全和权益得到保障，临床试验的数据真实、可信。通过药物临床试验机构复核检查，全面评估机构各专业临床试验实施药物LMN的情况，针对药物临床试验项目，通过数据验证检查，从而为新药的科学审评提供支持。#$$!年度集中检查的范围主要是#$$B年&月&C之前公告的&$$多家药物临床试验机构以及所有通过资格认定的专业。此外，以上机构申报了@期临床研究室并已经通过现场检查者，也将通过这次现场复核检查对符合要求的予以正式认定。#$$B年&月&日之后GHI?公告的机构，也要求在《药物临床试验资格认定证书》有效期届满=个

收稿日期：#$$!%$!%&’

作者简介：梁伟雄(&!

家机构被正式认定，因此，在这次复核检查中也是作为复核检查的重点。

!针对存在问题自查整改

作为被批准的药品临床试验机构，其基本要求是执行药物A,6等相关标准开展药物临床试验。保证临床试验数据是真实性，完整性、可信性是机构日常工作。对于BC0D组织的复核检查理应认真准备，针对本机构存在问题自查整改，及时发现问题、制订整改措施。当然不仅仅是为了核查而准备，而是通过复核检查促使机构建设更加规范。笔者认为自查整改具体应包括以下几方面：!

临床试验机构首先要检查

目前机构管理人员组成是否合理，分工是否明确，因为资格认定后可能有人员变动、分工改变，现在这些管理人员是否都经过A,6及相关法规培训，是否都熟悉本单位药物临床试验全过程管理。如果达不到要求，则应尽快进行培训和学习。对所制定的管理制度、设计规范和BE6，应分析有无细化更新的必要，随着管理法规更新、药物试验要求的不同，是否仍然具有可操作性。我们已要求机构办公室、伦理委员会、临床专业组对原定的BE6进行了多项的补充和更新，以适应当前药物临床试验的实际需要。只有“有章可循”，机构自查时才可以按规章制度、BE6内容逐项检查到位。我们对已完成的临床研究药物的相关文件、病例观察表、临床试验总结、试验用药物的接收、发放、回收和返还的记录逐一检查，对保存的各种记录进行了溯源。如果某个药物临床试验过程中发生了严重不良事件，还要检查专业组是否能够按BE6和相关法规要求处理，处理过程是否有详细的记录。本机构规定已完成的试验资料保管在专门档案室，在研项目的试验资料则保管在各专业组，因此，要检查试验资料是否已经归档管理并完整保存，档案储存设施是否符合A,6的要求，是否有防虫、防火、防潮湿、防盗等安全措施。对自查时发现的问题，机构办公室立即进行处理，尤其是一些硬件设施的问题，通过努力基本都得以解决。!

我们采用机构办公室对专业

组的检查、科室内自查以及相关科室的交叉检查等方式进行临床专业组的自查。由于本机构临床专业近年发展很快，新增了不少科室，专业组自查时要注意参与临床试验的研究人员的组成和分工有无变动，目前

负责临床试验的主要研究者是否具有临床试验要求的专业知识和必要的试验技术，如果是新调整了专业负责人和研究人员，就让他们尽快参与药物A,6等相关法规和试验技术的培训。为此，本机构:;;!年F月还在院内办了一期药物A,6培训班，并对参加培训人员进行了必要的考核，如果达不到要求则不能发给培训证书。专业组自查时还要求检查与临床试验相关的仪器设备，必要的抢救设备和急救药品是否完备，是否已经制定有专业特点的抢救预案。已开展的药物临床试验的病例报告表G,3CH记录的数据与原始资料、申报资料是否一致，资料有无专人负责，保存条件是否符合要求。还要注意某些药物临床试验是否要求临床专业组临时储藏试验用药物，如果需要，有无专用的储藏设施，储存条件是否能够满足试验药物的保存需要，由于临床专业科室一般地方都比较狭小，储藏条件往往难以达到药物保存的要求，机构必须指导其尽快改进。!

由于临床试验的质量保证

体系至关重要，这次机构复核检查理应是重点，所以本机构和专业组都要求加以重视。首先要检查本机构、专业制定的临床试验质量保证体系相关的BE6，是否已经能够涵盖临床试验所涉及的重要环节，在数据采集的每一阶段是否都进行质量控制，试验中所有观察结果和发现是否都有人加以核实，本机构原来规定的“三级质控”要求专业组质控员、专业组负责人和机构办公室各自在药物临床试验过程中承担的责任是否落实I:J。对具体的临床试验项目，我们还要检查申办者有无派出监查员进行监查，如果有监查，每一次监查后是否撰写了监查报告，本机构的研究者对监查员提出的相关问题是否及时改正。只有研究者各司其职，严格遵循临床试验方案、药物A,6，通过自查、监察、稽查和视察才可以保证临床试验的数据和结果的质量。

!

本机构伦理委员会由于成立

时间较早，有些委员的年龄偏大，为了使伦理委员会的工作能够更好开展，我们及时进行了换届，改选了多名年富力强的委员。因此，对伦理委员会自查时，要重视委员及秘书，尤其是新近增加委员是否经过A,6或相关伦理学培训，有无培训记录或相关证书。为了提高本机构伦理审查的水平，本机构:;;!年还专门让伦理委员会主任和秘书以及院外的委员参加国内有关伦理学的培训班学习，使他们对伦理审查

的工作程序和审核要点更为熟悉，培训回来后，对原有的管理制度和伦理审查工作相关的#$%不够完善的地方也及时进行了补充或更新。我们检查伦理委员会审核记录时，要看其与审核项目是否对应，对临床试验项目的审查有无详细记录、投票结果是否保存完好。对于临床试验时间超过&年的试验项目，还要求伦理委员会进行跟踪审查，这一点往往容易被忽视而缺少审查记录，自查时我们也特别注意。对伦理委员会的所有文件都要求单独、完整保存，不符合要求的地方进行了重新整理存档。!

目前我国临床试验机构对

试验用药物管理大致有两种形式，一种是中心管理，机构专门设立试验用药物的药库和药房，由药房工作人员负责发药；另一种专业组管理，将试验用药物储藏在专业组，由专业组人员负责发药。本机构主要是采用前一种的管理模式。不管何种管理模式，自查时都必须强调试验用药物有专人负责管理，有专房、专柜保存药物，符合药物要求的保存条件’温度、湿度(，本机构的临床试验用药物保存的库房都已经设置有温、湿度计，但检查时还要察看温度、湿度记录是否完整，如果某些临床试验药物需要由专业组临时管理时则特别要注意规范的管理。此外，试验用药物接收、分配、回收和销毁的记录都要检查其记录是否详细，剩余的药物数量与临床试验实际情况是否相吻合。

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!期临床试验由于

是初次进入人体的临床试验，具有很高风险，故对!期临床试验研究室的资格认定更为严格，所以自查时要高度重视。本机构对!期临床试验研究室的自查主要内容包括：临床研究人员情况、临床研究和分析测试情况以及既往承担项目情况等。首先要求!期临床研究人员都接受过药物)*%和!期临床临床试验研究技术的培训，具有参加过!期临床试验人体耐受性、人体药物代谢及生物等效性的研究经历。所制定的制度和#$%应进行必要的更新和完善，自查时如果发现!期临床研究人员达不到以上要求者应及时调整。

检查!期临床试验病房及基本设施时，可根据本机构具体承担的任务来设置!期病房和病床数。病床数要求：一般人体耐受性试验*+张；人体药代动力学试验*,&张；人体生物等效性试验*&-张。本机

构!期临床试验病房现有&.张病床，而且是相对独立的。!期临床试验病房设置有受试者的活动和休息场所以及专用生物样品采集室等设施。为了确保受试者的安全，本机构对!期临床试验病房的抢救设施都认真进行了检查，检查内容包括：!期临床试验病房的床头设备带，紧急呼救系统、心电监护仪、呼吸机、除颤器、抢救车等，现场要检查这些仪器设备是否处于正常状态，临床研究人员是否可以熟练使用。

检查/期临床试验分析测试实验室时，要求它能满足定量分析要求，目前实验室均配有专用计算机及数据分析处理软件。现场检查时我们要求仪器设备处于可使用正常状态，并保存有完整的使用和维修记录。对/期临床试验项目分析自查涉及的内容很多，主要包括：/期临床试验用的标准品的管理’标准品来源或接收记录、使用登记及保存情况，标准溶液及试剂配制、储存情况(是否符合要求；方法学是如何建立、确证与实施的，是否符合相关指导原则；生物样本的运送、接收、存放的记录是否完整；生物样本的测定方法是否符合要求；制定的实验室质量保证体系’各种规章制度和#$%(是否完备；试验数据、原始图谱是否可以溯源等。要求!期临床人员对以上问题进行认真自查，发现不足，及时纠正。还要求!期临床人员对近0年承担!期临床试验项目数量、类别进行了整理和总结，相关文件资料都要准备就绪，以便接受#123派出的复核检查组的现场检查。

为了接受#123的复核检查，本机构开展了一系列的自查整改工作，并在&--!年,,月接受了复核检查，专家组对本机构的建议和运行给予高度评价。相信药物临床试验机构的复核检查对于机构建设会有规范和促进作用，药物临床机构通过认真准备、自查整改，机构的管理水平、硬件设施、制度建设也将得到进一步提高，对确保受试者权益和安全，切实提高药物临床研究质量无疑是有益的。参考文献：

4,5国家食品药品监督管理局培训中心6药物临床试验现场检查培训

班讲义4*5，&--!6

4&5宋苹，唐雪春，梁伟雄6建立“三级质控”体系，提高药物临床

试验质量4756中国新药杂志，&--8，9.’

’编辑：梁进权(