普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(征求意见稿)

附件2

普通口服固体制剂溶出曲线

测定与比较指导原则

一、概述

为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工

作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的

意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。

本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体

制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶

出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因

此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。

体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批

间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致

性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多

条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相

似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临

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床疗效差异的风险。

三、溶出试验方法的建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和

区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常

数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等

试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能

验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其

必要性和可行性。

溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分

钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，

转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说

明。

（二）溶出介质

溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的

环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性

剂、酶等添加物。

1.介质的选择

应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药

物的pH-溶解度曲线。

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在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐

选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH

值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药

物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的

各种pH值溶出介质的制备方法见附件1。

当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依

据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等

因素对药物及辅料的影响。

2.介质体积

推荐选择500ml、900ml或1000ml。

（三）溶出曲线的测定

1.溶出曲线测定时间点的选择

取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、

120分钟，此后每隔1小时进行测定。

2.溶出曲线考察截止时间点的选择

以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。

（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。

a. 一般在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间不超过2小时。

（2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

（四）溶出条件的优化

在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到

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85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。

优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。

表面活性剂浓度推荐在0.01％～1.0%(W/V)范围内依次递

增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用

人工胃液和人工肠液。

（五）溶出方法的验证

方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属

性、线性、范围和耐用性等。

四、溶出曲线相似性的比较 溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子

（f2）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出

量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片

（粒）的均值。

计算公式：

f250lg{[1(1/n)t1(RtTt)2]0.5100} n

Rt为t时间参比样品平均溶出量；

Tt为t时间受试样品平均溶出量；

n为取样时间点的个数。

（一）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求

相似因子（f2）法最适合采用3～4个或更多取样点且应满

足下列条件：

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1.应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲

线进行测定。

2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以

溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时

间点不超过1个。

3.第1个时间点溶出结果的相对标准偏差不得过20%，自第

2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差不得过10%。

（二）溶出曲线相似性判定标准

1.采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，一般情况

下，当两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50时，可认为

溶出曲线相似。

2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于

85%时，可认为溶出曲线相似。

五、其他

（一）溶出曲线相似性的比较应采用同剂型、同规格的制剂。

（二）当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采

用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。

附：溶出介质制备方法

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附

溶出介质制备方法

一、盐酸溶液

取表1中规定量的盐酸，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

二、醋酸盐缓冲液

取表2中规定物质的取样量，用水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。

匀，即得。

三、磷酸盐缓冲液

取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中规定量的0.2mol/L氢氧

化钠溶液混合，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。

至1000ml。

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0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml。

以上为推荐采用的溶出介质配制方法，如有必要，研究者也可根据具体情况采用其他的溶出介质以及相应的配制方法。

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