突触可塑性分子机制的相关研究

医学综述2012年4月第18卷第8期M edical Recapitulate, Apr. 2012, Vol. 18, No. 8

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突触可塑性分子机制的相关研究

张永杰

1△

(综述) ,

唐冬梅, 徐桂萍

12※

(审校)

(1. 石河子大学医学院, 新疆石河子832000; 2. 新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科, 乌鲁木齐830000)

中图分类号:R338 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012) 08-1141-03

[3]

摘要:近年来, 突触可塑性在学习记忆中所产生的作用一直是人们关注的焦点。突触是神经信息传递的关键部位, 突触可塑性被认为是突触形态的改变、新的突触的形成及传递性能的建立, 突触可塑性是学习与记忆的细胞分子学基础, 其介导了神经兴奋性的传导, 对神经元突触可塑性和神经构筑产生了重要影响, 因而与学习记忆关系密切。现就突触可塑性分子机制对学习记忆的影响进行综述。

关键词:突触可塑性; 长时程增强; 学习记忆; 机制

Mole cular Mechanis ms of Sy naptic Plas ticit y Related Res earch ZHANG Yong-jie 1, TANG Dong-mei 1, XU Gui-ping 2. (1. Medical College of Shihezi University, Shihezi 832000, China; 2. Department of Anesthesiol-ogy, People ′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumq i 830000, China)

Abst rac t:In recent year s, r esear cher s ha ve paid close attention to the role of sy naptic plasticity in lear n-ing and memory. S ynaptic is a key part of neural infor mation tra nsmission, and synaptic plasticity is consid-ered as syna ptic changes, the new synaptic for mation and the establishment of tr ansmission per formance. S yn-aptic plasticity is the molecular ba sis of lea rning a nd memor y, which mediates the transmission of nerve excit-ability, and has a major influence on synaptic plasticity of neurons establishment, therefor e is closely rela ted to learning and memor y. Here is to ma ke a review on the molecular mechanisms of synaptic plasticity in lear n-ing and memory.

Key words :Sy naptic plasticity; Long-term potentia tion; Lea rning and memor y; Mechanism

个理想模型。有报道认

为LTP 可分为诱导和表达

[4]

两个阶段, LTP 的形成需满足三个条件:①突触前神经末梢释放兴奋递质。②突触后膜要有较强的去极化以去除M g 对N-甲基-D -天冬氨酸(N-m ethyl-D -aspa rtate, NM DA) 受体通道的阻滞。③递质与突触后膜上NM DA 受体结合打开离子通道使

2+

2+

突触可塑性即突触所变化的能力, 是指神经系统在外界环境的作用下, 突触的活动引起突触传递效率的异化或抑制, 从神经元到神经环路都有可能发生的某些适应性变化以维持其相对稳定。学习记忆的实质是信号转导和处理的过程, 而一切功能的产生都是以某种特定的结构形式为基础, 有报道称

[1]

突触可塑性正是学习记忆的机制。突触前和突触后积聚了许多可导致突触可塑性调节的信号分子, 这些分子在突触部位对于神经传递是很有必要的。1 突触可塑性与长时程增强

突触是神经系统功能活动及传递信息的结构基础, 有功能的神经元间的信息传递必须要有成熟的突触结构。突触功效的提高是通过促进突触前膜释放神经递质和提高突触后膜的反应性而实现的。广义的突触可塑性包括突触发育的可塑性、突触形态的可塑性及突触传递的可塑性, 其表现形式主要是长时程增强(long term potentiation, LTP) 。突触传递的LTP 一直被认为是学习记忆的神经基础之一, 是突触可塑性的功能指标, 也是研究学习记忆的理想模型。最早关于突触可塑性的报道是1973年Bliss 等进行家兔海马的实验, 用短串高频电脉冲刺激家兔海马通路时, 在齿状回观察到一种兴奋性突触传递长时间加强的现象, 称之为LTP 。它不仅为动物脑内活动依赖突触可塑性提供有力证据, 而且在突触水平上为研究学习记忆的神经机制提供了一

基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金(2011211A056)

[3]

[2]

Ca 内流。LTP 的维持需要满足四个条件:①突触前释

放递质增加。②突触后受体有效应性增加。③突触

[5-7]

后树突棘形态改变。④新的蛋白质合成。

2 突触前可塑性的结构基础及分子机制

突触前可塑性的结构基础主要有三个:突触囊泡、囊泡内的神经递质及突触活动区。突触囊泡的大小呈活动依赖性变化即活动越频繁, 囊泡越小。突触前囊泡数量与其释放的概率呈正比, 释放越多, 突触后的反应也增强。而囊泡内的递质浓度是相同

[8]

的, 囊泡体积越大其递质含量越多。突触活动区指在突触前膜的囊泡与电压依赖型钙通道蛋白紧密镶嵌成致密区, 其数量与面积大小可以改变, 并在发育后的神经活动中受调节而变化。突触活动区骨架蛋白RIM(突触前蛋白的一种) 作为突触前的主要骨架蛋白分子, 其结合了所有活动区蛋白质和突触囊

[9]

泡间的相互作用, 并调节着囊泡释放。剔除大鼠RIM-1的神经元后可导致突触可塑性的相应改变, 如在海马CA1区兴奋性神经元的囊泡释放减低, 而抑制性神经元囊泡释放却稍有增多, 另外含有苔藓纤维突触的LTP 被完全抑制, 表示突触前囊泡释放的

[10]

递质参与了突触可塑性的表达。突触前神经递质释放的关键因素是突触前膜和囊泡膜的结合, 这种结合需要依赖可溶性NS F 附着蛋白受体核心复合体的形成。所以, 介导囊泡结合和参与囊泡内吞的分子(如钙离子感受器、各种酶类、S O 蛋白、囊泡蛋白、突触小蛋白等) 都可能参与调节神经递质释放和形

[11-12]

态发生。研究发现, 在大鼠突触前神经元内注入S NAP-29重组蛋白, 可通过结合突触融合蛋白1

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来抑制可溶性NS F 附着蛋白受体核心复合体的解

聚, 并影响突触活动的持续性。也有研究显示[13]

, 在LTP 的形成过程中, 当Ca 2+

进入到突触后膜, 激活一氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作为逆信使扩散到突触前膜, 进而诱导出突触前结构, 调控突触的发生和棘突的形成; 激活鸟甘酸环化酶或二磷酸腺苷-核糖转移酶, 调节相关递质的合成和释放, 并通过某些方式使突触前膜神经递质释放增多, 导致突触传导增强, 此即突触后分子以逆信使形式参与突触前可

塑性。根据研究报道[14-15]

, 一氧化碳、花生四烯酸、血小板激活因子等都有可能是影响突触前可塑性的逆行信使。

3 突触后可塑性的结构基础及分子机制

突触后可塑性的结构基础是在突触后膜胞质侧的一种超微结构-突触后致密物(postsyna ptic density, PS D) , 突触后致密物是电镜学家于20世纪50年代命名, 其是突触后膜细胞骨架纤维特化区域, 突触前膜末端的活性区域与突触后膜的细胞骨架相对应, 其功能为细胞黏附性的调节、受体聚集的控制和受

体功能的调节[16]

。突触后致密物包含有神经递质受体、细胞骨架和信号分子, 在突触可塑性中起重要作用。在LTP 形成过程中已经发现PS D 的厚度、长度与面积增加, 并推测PSD 的变化可能是突触效能增强的物质基础。另外, 在不同的神经元或不同的神经通路及不同部位的突触连接, 其PS D 表现形式不同, PS D 可塑性不仅包括PS D 的厚度, 还包括PS D 的长度、弯曲度、面积大小及是否穿孔与穿孔大小等。

项旭映等[17]

用体视学方法探讨了LTP 的诱导及维持中突触形态变化, 结果显示LTP 诱导阶段的主要形态学变化是PSD 增厚, 其维持阶段的主要形态学基础是突触界面曲率增大及穿孔突触数目增多。

N MD A 受体是目前已知的最重要的突触强度长时程修饰作用“触发器”, N MDA 受体在学习记忆形成中的关键作用已经证实, 且海马LTP 是研究学习记忆较好的分子模型, 因此N MD A 受体对学习记忆的探讨主要集中在对LTP 的研究上[18]

。研究表明, N MD A 受体与LTP 的诱导、表达及AM PA 受体的突

触关系密切, 进而影响突触可塑性双向调节功能[19]

。LTP 是突触可塑性的一种模式, NM DA 受体与递质结合后, 导致细胞内级联反应, 触发神经元内的一系列生化反应, 最终改变突触后膜的性质, 建立LTP 。LTP 可分为诱导和表达两个阶段, LTP 的诱导以突触后膜变化为主, 主要包括突触后膜除极, NMD A 受体激活, 导致Ca 2+

内流[20]

; LTP 的表达是由突触前膜和突触后膜共同参与的, 主要包括突触前膜递质释放增加, 突触后膜受体与递质作用增加, 突触形态学

变化使突触的整合效应增加, 逆行信使向突触前释放。一般认为LTP 的诱发需要NM DA 受体参与, 有研究报道[21]

, NM DA 受体是分布于神经元突触后膜上的特殊离子通道, 是化学、电压双门控通道, 即不但需要电压信号通道, 也要有适当的递质存在才能开放, 主要对Ca 2+

通透性强, 而对K +

和Na +

仅有一定的通透性。在静息状态下, 突触前释放的兴奋性氨基酸可以作用于NM DA 受体及非NM DA 受体, 而这时K +

和Na +

不可通过NMD A 受体通道, 而可通过非N MD A 受体通道, 膜电位在静息水平时不能使Mg 2+

移开, NMD A 受体因受到阻滞而不能开放。当刺激信号使突触后膜除极后, 堵塞通道的Mg 2+

就能

移开, 通道开放。此时Ca 2+

大量进入胞内与钙调蛋

白(CaM ) 结合, 结合后的复合物Ca 2+

/CaM附着于自动抑制序列的邻近序列, 除去后者并与钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的催化结构域结合, 钙调蛋白依赖

性蛋白激酶Ⅱ发生活化后变为不依赖于Ca 2+

/Ca M 的形式, 且转移到PSD 内形成复合物参与N MD A 受体磷酸化的调节, 从而启动一系列的生理生化反应最终形成LTP 产生学习记忆, 此即学习记忆形成的经典途径[22]

。4 结 语

随着研究的深入, 突触可塑性的发生、维持机制、生理功能及其对机体的影响等已经有了较多的研究, 对其分子机制的研究也有了较大的进步, 有些因素已经证明对突触可塑性的形成有促进作用, 但其机制还不明确。影响学习记忆的调节因素很多, 关于突触可塑性亦存在一些疑问:①NDM A 受体在突触后学习记忆的调节中已有很多相关报道, 但其在突触前是否对学习记忆也有调节作用有待深入研究。②突触可塑性达到哪种程度的变化可对学习记忆功能产生损害目前尚未明确。总之, 突触可塑性的产生及功能可能是多种因素共同作用的结果, 但起主导作用的因素目前还不清楚, 有待在今后的研究中进一步关注。参考文献

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收稿日期:2011-10-13 修回日期:2011-12-26 编辑:伊姗

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核因子κB 及其S UMO 化调控与糖尿病肺改变

朱 贺

1△1

, 陈思娇

1※

(综述) ,

宋金丹

2

(审校)

2

(中国医科大学附属第一医院干部工作医疗部老年医学研究室, 医学分子生物学研究所

卫生部细胞生物学重点实验室, 沈阳110001)

中图分类号:R587. 1 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2012) 08-1143-04

摘要:核因子κB(NF-κB ) 是一种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子, 受到外界刺激时可被激活进入细胞核参与炎性反应。小泛素相关修饰物(S UMO) 广泛存在于真核细胞中, 包括S UM O1、S UMO2、SUMO3和SUMO44个成员。S UM O 可以与靶蛋白(如I κB) 结合, 对其进行SUMO 化修饰, 间接调控NF-κB 转录。近年来研究发现, NF-κB 在糖尿病及其并发症的发生、发展中起着重要作用。现就NF-κB 的结构, 信号通路及其调控以及与糖尿病肺脏改变的关系进行综述。

关键词:核因子κB; 小泛素样修饰蛋白化; 糖尿病; 肺脏

Sumoylat ion Co nt rol o f NF-κB and Diabet ic Lung Changes ZH U H e 1, CH EN Si-jiao 1, SONG Jin-dan 2. (1. Teaching and Res earch Office for G er iatr ic Dis ease of Cadr es M edical W ork; 2. M edical Molecular

B iology Resear ch Institute of China Medical Univers ity, Key L abor ator y of C ell Biology of M inis try of Health, the Firs t Affiliated Hospital of C hina Medical Univer sity, S henyang 110001, China)

Abst rac t:The nuclear factor kappa B(NF-κB) is a kind of nuclear transcription factor, which exists in v arious of cells w idely. When it is stimula ted by the externa l wor ld, it will get into nucleus to participate in in-fla mmation. The small ubiquitin-r elated m odifier(S UMO) exists in eukar yotic cells widely, which ha s four m ember s:SUMO1, S UM O2, SUMO3and SUMO4. SUMO can bond with the ta rget protein, and make it su-moylation, indir ectly control the transcr iption of NF-κB. Accor ding to the r ecent studies, NF-κB plays a sig-nificant r ole in the dev elopment of the diabetes and its complications. Here is to make a review on the str uc-ture and the signa l pathway of NF-κB, and the contr ol of NF-κB, and its cor relations with the diabetic lung changes.

Key words :Nuclear factor kappa B; Small ubiquitin-related modifier; Diabetes; Lung

生化级联反应与靶蛋白结合, 也可以由S UM O 酶直接介导蛋白与蛋白相互作用, 对NF-κB 信号通路相关因子进行转录调控, 并且SU M O 化修饰酶作为构架蛋白, 可与一些蛋白相互作用, 进而对N F-κB 信号通路进行调控。随着糖尿病发病率不断的上升, 人们对糖尿病及其并发症的研究也越来越重视, 因此深入研究多种机制之间的相互作用为糖尿病的发病机制提供科学的依据。

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核因子κB(nuclear fa ctor kappa B, NF-κB) 是一种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子, 其参与多种疾病的发生、发展, 并其与糖尿病的发病机制密切相关。小泛素相关修饰物(sm a ll ubiquitin-rela ted m odifier, S UM O) 可参与NF-κB 信号通路的调节, 通过

基金项目:辽宁省科技厅科学技术计划项目(2011225020)

1 NF-κB 信号系统

NF-κB 于1986年首次被S en 等发现, 因结合

在免疫球蛋白轻链基因增强子上的B 细胞而得名。NF-κB 可双向调控一系列基因的表达, 这些基因的表达产物在炎症和自身免疫等反应中起重要作用。1. 1 NF-κB 结构和组成 NF-κB 大部分以同源或异源二聚体的形式存在于真核细胞中, 该家族主要