WHO乳腺肿瘤组织学分类-9月1日

WHO 乳腺肿瘤组织学分类（2003）的进展

郑荫松（陕西省妇幼保健院病理科，西安710003）

2003新分类与上版（1981）相隔22年后成功制订，有很大变化和进展。

1、新分类的特点：

（1）依据全面，多学科综合研究成果，代表了当代医学科学的发展水平。

（2）项目设置细致，分类合理，重点突出，乳腺肿瘤增设为八个大项，上皮性肿瘤分列24个小项，特殊型浸润癌18种，各有特征，一目了然。

（3）分类标准明确，（分级、分期、分型）力争量化，易于掌握，具有较大可重复性。

（4）紧密结合临床，严格界定恶性概念范围，避免过度治疗，实用性较强。

（5）保留不同意见，如DIN 与DCIS 的双写报告；设立微浸癌，又指出为有争议的概念等。

2、新分类的重大变化：

（1）转变观念：遗传学进展，临床随访提示：乳癌的发生发展非单一的线性模式，而是更为复杂多变，更不可当作生化反应中的级联关系（如凝血过程），各阶段可以停顿，停止，浸润癌不一定都经历所有阶段。

（2）乳腺癌概念：界定为浸润癌方为真正的恶性或癌。

（3）项目调整：将原位癌自恶性肿瘤划归为癌前病变。

（4）不设早浸癌项，对立项称微浸癌又指出基本按原位癌对待。

（5）新分类的乳腺癌全为浸润性癌，分为两大类，非特殊型（浸润性导管癌附五个亚型），特殊型（18种）。

3、浸润性导管癌（非特殊型）：

（1） 常见性：是乳腺癌的最大一组50-80%。

（2） 起源：主要为TDLU ，“浸润性导管癌”系保留的传统名称。

（3） 组织学：不同病例变化显著不同，细胞学，组织学变化多样，关键是缺乏特殊型癌的规律的结构，80%伴有导管原位癌改变。

txt=图1.12 A 浸润性导管癌，Ⅰ级。 B 浸润性导管癌，Ⅱ级。C 非特殊性浸润性导管癌，Ⅲ级， 缺乏腺管分化。注意有大量核分裂像，其中部分为病理性核分裂像。

（4）不同类型癌：

①混合型癌：非特殊型构象

图1.13 混合型浸润性导管和小叶癌。可见肿瘤中两种明显不同的组织生长方式，左为导管癌，右为小叶癌。

②多形性癌：怪异瘤巨细胞>50%，余为腺癌或腺癌伴梭形，鳞形分化，少见，高度恶性，易误认为肉瘤。

图1.14 浸润性导管癌：多形性癌。A 缺乏明显结构的低分化癌细胞，容易误当作肉瘤。

B 免疫组化检测，瘤组织表达角蛋白 (AE1/AE3和LP34) ，证实为上皮性来源。

③伴破骨巨细胞癌：已证明巨细胞为组织细胞（CD68阳性）。

图1.16 A 浸润性导管癌伴有间质破骨样巨细胞和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。B 低度恶性浸润性导管癌，间质中有明显的多核巨细胞。

④伴绒癌特征的癌：罕见，血清βHCG 升高，60%非特殊型癌细胞中HCG （阳性），但组织学上呈绒癌特征者仅几例报道。

图1.17 伴有绒癌特征的癌。A,B 带有模糊核的多核瘤细胞围绕呈簇的单核瘤细胞，伸展其不规则和延长的胞浆突起，与绒癌的双向生长方式类似。B 在这种高度恶性的癌组织中，可见病理性核分裂像。

⑤伴黑色素瘤的癌：罕见，非特异型癌+恶黑，两种细胞可互相移行，应注意鉴别转移性恶黑或皮肤源性恶黑。

（5）免疫组化：70-80%ER阳性，15-30% erbB2阳性。

（6）遗传学：浸润学型导管癌与特殊型浸润癌遗传学改变显著不同，浸润型导管癌又表现为不同的遗传学特征，cDNA 微排已证明可有不同特征。

（7）分级：规定统一应用Bloom 和Richadson 提出不断修改的patley &Scarff的半定量分级法（表1）

表1乳腺癌组织学半定量分级法

组织形态表现 评分（分）

腺腔形成

占肿瘤的大部分（>75%） 1

中等程度（10%—75%） 2

少和无（

核多形性

小而规则一致的细胞 1

中等大小及异型性细胞 2

明显异型性细胞 3

核分裂记数

取决于显微镜视野（注） 1~3

组织学分级

1级一高分化 3~5

2级一中分化 6~7

3级一低分化 8~9

注：3种不同显微镜视野核分裂记数测量举例

视野直径（㎜） 0.44 0.59 0.63

视野面积（㎜） 0.152 0.274 0.312

核分裂记数（每10HPF ）

2

1分 0~5 0~9 0~11

2分 6~10 10~19 12~22

3分 ≥11 ≥20 ≥23

注意：①评判腺管和腺泡时，只有具有明确的中央空腔时，才被计数。

②评判核的多行性，是邻近乳腺组织正常上皮细胞状况作参考标准，核仁的大小及数量是有用的附加特征。

③核分裂计数，应排除细胞凋亡的核固缩和核深染，应以标准化固定视野区域或网格系统计数。

小结:浸润型导管癌新版诊断标准明确, 解决了以往诊断的难题. 不再使用不规范诊断名称, 单纯癌、硬癌。

4、特殊型浸润性乳腺癌

（1）原有特殊类型乳腺癌，改变不大者此处不再赘述。

（2）充实了浸润性小叶癌，近年发病率增高，分为实体型、腺泡型、多形型和混合型。 免疫组化（70-95%）ER 阳性，增殖率偏低，多形型者erbB 2可过表达，但低于IDC ，E-Cadherin 表达在小叶癌中有重要意义和作用。

图1.20 原位和浸润性小叶癌，位于视野左侧和下部的大细胞为浸润性瘤细胞。

图1.21 A 浸润性小叶癌。 B 在小叶癌细胞中，典型的缺乏E-Cadherin 表达，而内陷的正常小叶则具有免疫反应。 C 大量的印戒细胞和胞浆内腔(靶环样分泌) 。

图1.22 A 对比图B ，经典性小叶癌细胞形态一致，呈单行排列。B 浸润性多形性小叶癌具有多形性、非典型性细胞核。

（3）增列了神经内分泌型癌项

分型：实体型、不典型癌、小细胞癌/燕麦细胞癌、大细胞神经内分泌癌四个亚型。 诊断标准：神经内泌阳性瘤细胞>50%.

免疫组化：CK 7阳性、CK 20阴性、区别于肺小细胞癌转移（两项均阴性）。

E-Cadherin100%阳性，区别于小叶癌，GCDFP 15阳性，ER 、PR 过表达支

持为乳腺原发癌。

图1.33 神经内分泌癌。A 瘤细胞围绕管腔呈有极向排列，一些细胞显示类癌样嗜酸性

颗粒。B 免疫组织化学染色CgA 呈阳性。

图1.34 乳腺神经内分泌癌。腺泡状生长方式，可见梭形细胞呈圆形实性巢团分布，浸

润致密的胶原性间质。

（4）新增六种特殊型浸润癌：

①浸润性筛状癌：预后极佳，类似导管内筛状癌，80%伴筛状型导管原位癌。

图1.25 浸润性筛状癌。左侧筛状型DCIS 呈圆形结构，右侧不规则并成角的浸润性癌组织分布不规律。

②浸润性微乳头状癌：不多见，多伴早期淋巴结转移（>70%），60%瘤旁血管内瘤栓。 图1.38 浸润性微乳头状癌。A 注意明显的血管浸润，瘤细胞簇中央空腔中偶见核固缩。

B 淋巴结转移。C 外周细胞的细胞膜表达EMA 。

③嗜酸性细胞癌：>70%嗜酸性细胞组成（抗线粒体阳性），应与大汗腺癌相区别。

图1.55 嗜酸细胞癌。注意结节的边界清楚，细胞具有丰富的嗜酸性胞浆。

④腺泡细胞癌：类似腮腺泡细胞癌，瘤细胞酶类（抗淀粉酶、溶菌酶）表达阳性。

图1.59 腺泡细胞癌，细胞胞浆呈颗粒状。

图1.60 腺泡细胞癌。注意缺乏核的非典型性。

图1.61 腺泡细胞癌，免疫组化染色瘤细胞呈溶菌酶阳性。

⑤富于糖原透明细胞癌：>90%含糖原的透明细胞组成，应用酶组织化学有助于鉴别诊断。 图1.62 富于糖元性癌。A 瘤细胞有丰富的透明胞浆和相对一致的圆形核，呈实性生长，伴有分枝状血管。B 注意在浸润癌附近的一个导管中，可见典型的导管上皮移行为透明细胞。

⑥皮脂腺样癌：极少见，非起源于皮肤皮脂腺的皮脂腺样癌，生物学行为不清。瘤细胞表达全角蛋白，ER 、PR 可阳性。

小结：新老合计，现有18型特殊型浸润性乳腺癌，各有特征，分类细致而不显繁琐。

5、上皮增生性病变与癌前期病变的进展。

把原位癌从恶性肿瘤划出放入癌前病变范畴，把有关上皮增生性病变这个难题，分别独立列项：包括小叶性肿瘤、导管内增生性病变，导管内乳头状肿瘤及良性上皮增生。涵盖了从正常上皮至良性增生—不典型增生—癌前病变谱系的变化特征，分类清晰，进展较大。

5.1小叶性肿瘤/瘤变

定义：涵盖TDLU 以细胞小且粘附松散为特征的所有异型性增生(异型小叶和小叶原位癌) 。

性质：遗传学已证明其肿瘤性本质，是发生浸润癌的危险因素，但非必然前趋因子。新分类只保留了小叶原位癌名称，生物学行为分级为2，性质已划归癌前病变。

形态学特征：小叶结构保存、病变局限TDLU 内，75%有终末导管Paget 病样侵犯。 分类：传统的（A 型）为经典型、（B 型）为多形型。

LIN 三级分级法：尚待认证，病变严重者指出可诊断为LIN3级。

免疫组化：大多有ER 、PR 阳性，罕有erbB 2表达，P53阴性，E-Cadherin 通常为阴性。

随访：仅有少数妇女为非确定的癌前病变，只是发展为浸润癌的一个危险因素。

处理：避免临床过度治疗，当前提倡终生随访。

图1.74 早期小叶肿瘤。A 末梢导管小叶单位中可见少量瘤细胞，快速观察切片时很容易遗漏。B 用E-cadherin （棕色）和CK34BE12（紫色）进行双重免疫组化染色，显示小叶中有少量瘤细胞。这些早期病变在观察HE 染色切片时往往被遗漏。

图1.75 小叶肿瘤。A 上皮层下可见增生的瘤细胞疏散排列（派杰样生长方式）。B 典型瘤细胞E-cadherin 染色呈阴性。C CK34BE12免疫组化染色显示胞浆阳性。

图1.76 小叶肿瘤。CK5/6免疫组化染色，阳性的上皮之间可见派杰样瘤细胞浸润，形态类似于网状纤维染色。

图1.77 小叶肿瘤。A 腺泡中度膨大，充满瘤细胞，轮廓清楚。B 三叶草型，小叶肿瘤的典型形态。瘤细胞使小叶膨大并外拉小叶内末梢导管，形成三叶草或项链形状。

5.2导管内增生性病变

定义：指一组细胞学和组织学多样性增生，局限于TDLU ，伴不同程度发展为浸润癌的风险性。

内容：①普通型导管增生；②平坦型上皮不典型性（新增成份）；

③不典型性导管增生；④导管原位癌

分级：采用导管上皮内瘤变（DIN ），同时认为应保持传统命名，规定两种命名分级同时应用，双写报告。（表2）

表2 导管内增生性病变的分级

传统名称 导管上皮内瘤名称

普通型导管增生（UDH ） 普通型导管增生（UDH ）

平坦型上皮非典型性 导管上皮内瘤1A （DIN1A ）

非典型性导管增生（ADH ） 导管上皮内瘤1B （DIN1B ）

导管原位癌（DCIS 1级） 导管上皮内瘤1C （DIN1C ）

（DCIS 2级） 导管上皮内瘤2 （DIN2 ）

（DCIS 3级） 导管上皮内瘤3 （DIN3 ）

5.2.1普通性导管增生（UDH ）

定性：为良性，特征为二级腺腔，及中心细胞水流状排列。(表3)

表3普通型导管增生形态特点

组织学特点 细胞学特点

不规则的开窗样生长 多细胞型

周边窗孔 上皮细胞形态多样

细胞搭桥样生长(伸长或扭曲) 细胞边界不清

细胞排列水流样 核形态多样

细胞核分布不均或核重叠

风险性：轻微升高（1.5—2.0倍），约占2.6%，间隔14.3年。

免疫组化：高分子量CK 阳性，E-Cadherin 阳性，ER 稍高，CyclinD1增高，TP53阴性。 遗传学：7%显示非整倍体，1/3有LOH （基因杂合性丢失），新分类定稿后CGH （相对基因组杂交），发现少部分为ADH 之前驱病变。

图1.80 普通型导管增生。A 华丽型。低倍镜特点为不规则腔隙分布于周边。B 增生细胞可形成上皮桥，上皮桥由梭形、伸展的细胞组成。C

异质性细胞在导管内呈实性增生。注

意梭形细胞和周边的不规则腔隙。D 导管内增生，多数细胞为CK5阳性，偶见阴性细胞。

5.2.2平坦型上皮不典型性（新增不典型病变）

定义：可能为肿瘤性导管内变化，DIN 1A。

特征：原有上皮被单层或3~5层轻度不典型细胞取代。

风险性：有的可进展为浸润性癌。

遗传学：70%显示至少一个位点LOH 。

图1.81 扁平型上皮非典型增生。末梢导管小叶单位伴有扩张的腺泡，并有絮状分泌物。腺腔内衬1-3层单一性非典型性细胞。

图1.82 扁平型上皮非典型增生。CK34BE12免疫组化染色，内衬小导管的瘤细胞为阴性，而腺腔表面残存的上皮细胞则呈强阳性。

5.2.3非典型导管增生(ADH)

性质：普遍认为是导管内肿瘤性增生，DIN 1B。

形态学：单一型细胞增生和细胞均匀分布为特征，细胞相似于低级别DCIS 。

风险性：进展为浸润癌中度升高（4~5倍），约占3.7~22%，间隔8.3年。

免疫组化：ER 罕有表达，TP53阴性，高分子量CK 90%阴性，可与UDH 阳性区别。 遗传学：50%ADH具有同侧乳腺浸润癌相同的LOH 模式，强烈支持ADH 是后者前趋病变。

诊断：用量化方法区分ADH 与低级DCIS 未达成共识。体会ADH 应仅适用于高度疑为原位癌，但恶性特征又显不足的病变。

图1.85 非典型性导管增生。A 两个相邻的导管呈扁平型上皮非典型增生，部分为筛状结构。B 扁平型上皮非典型增生，其中部分为筛状结构，由一致的圆形细胞构成。可见微小钙化。

5.2.4导管原位癌（DCIS ）

定义：新分类归属癌前病变，保留原名（DCIS ），新名导管上皮内肿瘤（DIN ），具有发展为浸润癌的趋势，又非必然如此。

风险性：发展为浸润癌的相对危险性为正常妇女10倍。

亚型：根据组织结构特征，常见的有粉刺型、实性型、筛状型、微乳头型（可多象限）、附壁型（平坦型），少见的变型有大汗腺样型、神经内分泌型、印戒细胞型等。

分级：根据核级、结构、坏死分为低、中、高三级。

低级导管原位癌（DIN1C 级）高分化，单一型、小细胞、低核级、无坏死为特征，诊断意见不一，专家组提出最低标准。（表4）

表4 低级DCIS 的最低标准

细胞学图像

①单一的一致圆形细胞群

②轻微的核/质比例上升

③等距离高度器官化的细胞核分布

④圆形核

⑤核深染(可有可无)

组织学图像

拱形、筛形、实体和（或）微乳头状模式

中间级导管原位癌（DIN2级）中分化，类似低级DCIS ，但可有腔内环死，中核级，可有微小钙化。

高级导管原位癌（DIN3级）低分化，由高度不典型细胞组成，可为单层细胞，更多为多样构形构成、高核级、多伴有大量坏死及无定形微小钙化。

小叶癌化：DCIS 广泛时，呈小叶样结构，多与粉刺型共存，勿误为小叶原位癌（E-Cadherin 阴性）或浸润性癌（间质有浸润，肌上皮消失）。

遗传学；异倍体见于7%UDH、13~36%ADH，30%低级DCIS 和72%高级DCIS 。

免疫组化：实体型DCIS ，E-Cadherin 阳性而高分子CK （34βE12）阴性，而区别于小叶肿瘤（两种结果与DCIS 完全相反）。

图1.89 低级别导管内原位癌。A 微乳头型，导管纵切面可见多个微乳头。B 微乳头型。微乳头缺乏纤维血管轴心，一致的细胞排列呈柱状，核为圆形。C 筛状型。多个相邻的导管膨胀，单一性一致的细胞呈筛状增生，腔圆，分布规律。D 筛状型。高度一致的细胞具有圆形核，等距离分布呈筛网状。

图1.91 DCIS ，中等级别（DCIS 2级）。这是最常见的典型中等级别DCIS ，特点为筛状结构和管腔内坏死。

图1.94 高级别导管内原位癌。A 多个管腔有无定形的微小钙化，周边上皮细胞增生。B 粉刺型。增生细胞有显著核非典型性和核分裂像，管腔内有坏死。C 扁平型。明显非典型性细胞取代了正常乳腺上皮。D 扁平型。高度间变细胞取代正常乳腺上皮层。E 扁平型伴有明显核多形性。F 扁平型。高度间变细胞取代正常乳腺上皮层，但无明显管腔内增生。

5.3导管内乳头状肿瘤

新分类单独列出“导管内乳头状肿瘤”一项。

起源：可发自于从乳头，至TDLU 导管系统任何部位。

分为五型：

①中央型多为大中导管、孤立单发、良性。

②周围型源于小导管、乳腺周边、多发性、很少溢液、风险性稍高。

③非典型多发生于周边多发性乳头状瘤，少见于单发性中心型导管内乳头状瘤。

④导管内乳头状癌

⑤囊内乳头状癌

5.4良性上皮增生

新分类设“良性上皮增生”一项，包括内容广泛。

5.4.1腺病及其变型；包括硬化性腺病，大汗腺腺病，盲管腺病、微腺性腺病，腺肌上皮腺病。

5.4.2单独列出“放射性疤痕/复杂性硬化性病变”一项

名称众多：病灶小的称放射状疤痕，大的称复杂性硬化性病变。

形态学：由良性改变混合构成，腺病为其主要成份，很易误为乳腺癌。

性质：虽为良性病变，但已证实在预后上具有癌前病变的性质，随病变大小，继发癌的危险性增加。

图1.118 放射状疤痕。放射状疤痕中央可见两个小管结构，周围组织透明变性。注意萎缩的肌上皮层。

图1.119 伴有放射状疤痕的硬化性腺病。

图1.120 放射状疤痕，中央为纤维性疤痕，周围上皮增生。

5.4.3腺瘤

传统各型腺瘤：管状腺瘤、泌乳腺瘤、大汗腺腺瘤（伴大汗腺化生的结节性腺病）、多形性腺瘤（同唾腺混合瘤）。

新增“导管腺瘤”，定义为界限清楚的良性腺体增生，位于（至少部分位于）导管腔内，其同义词为硬化性乳状状瘤。

性质：全为良性，无癌变倾向。

6、肌上皮病变

独立列项：新分类将其与上皮性肿瘤并列为八个大项之一，足见肌上皮病变之重要性，以往WHO 分类中尚未提出过。

细项包括；肌上皮增生、腺病、良性瘤及恶性瘤。

肌上皮增生症：肌上皮高度增生，梭形或立方形，推挤腺上皮萎缩。

腺肌上皮腺病：少见的的腺病亚型，由圆形或不规则增生腺管组成，伴明显肌上皮局灶性增生，肌上皮胞浆丰富透明。

腺肌上皮瘤：由不同显型的肌上皮增生，呈实性巢团状分布，少数病例的肌上皮或腺上皮可发生恶性变。

恶性肌上皮瘤：由梭形肌上皮细胞构成，浸润性生长，核分裂活跃，一般不超过3~4/10HPF。

7、间叶肿瘤

新分类中列出三种与肌纤维母细胞有关的病变，即肌纤维母细胞瘤（良性），纤维瘤病和炎症性肌纤维母细胞瘤，后两者生物学行为编码为1，提示属交界性肿瘤或不能定性的病变，值得注意。

8、纤维上皮性肿瘤

传统的纤维腺瘤及叶状肿瘤无明显改变。新增了“导管周围间质肉瘤（低度恶性）”，生物行为编码为3，特征为围绕导管可见高密度、浸润性生长的梭形细胞增生，导管腔为开放性，梭形瘤细胞核分裂至少≥3个/10HPF。

图1.153 导管周围间质肉瘤，低级别。A 围绕开放性导管可见高密度、浸润性生长的梭形细胞增生。B 高倍镜下，肿瘤性梭形细胞中核分裂至少为3个／10HPF 。

9、恶性淋巴瘤

在乳腺肿瘤分类中，首次作为一个单项列出，包括弥漫性大B 细胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤、结外MALT 型边缘区B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤。

10、新分类刊出国际肿瘤疾病分级及医学统一性名称编码（Morphology Code of the International Classification of Disease for Oncology and the systematized Nomenclature of Medicine ）以保证国际间医学统计的一致性。

ICD —O 编码为0、1、2、3。0级为良性，1级为交界性或生物学行为末定，2级为原位癌或DIN3级，3级为恶性肿瘤。

新分类还对乳腺癌的TNM 分期进行了规定，并对临床TNM 分期和病理（PTNM ）分期进行了对比。

总之，新分类是一个进步很大、细致、合理、科学的分类，充分反映了现代病理学的进展，我们应认真学习，重新认识，用于临床工作中去。

参考文献

1、Tavassoli F A, Devilee P ·WHO Classification of tumours, Pathology & Genetics, tumours of the breast and female genital organs, Lyon: IARC Press, 2003.

2、WHO: Histological typing of breast tumours 2nd ed, International histological of

tumours.

Geneva: WHO 1981.

3、Scarff, R·W. et al. Histological Typing of breast tumours. WHO.Geneva 1968.

4、龚西騟，WHO 乳腺肿瘤组织学分类（2003）简介，临床与实验病理学杂志，2004. 2. 20 (1) 5—10.

5、阚秀. 读WHO(2003)乳腺肿瘤组织学新分类. 诊断病理学杂志.2004. 6. 11 (3) 135—137.

6、回允中等译Stephen S. Sternberg 主编诊断外科病理学第三版319-379页, 北京大学医学出版社2003.1.

7、沈镇宙，邵志敏，现代乳腺肿瘤学进展，上海科学技术文献出版社，2002. 4月第1版.

现在通讯地址：中国陕西杨凌农业高新科技示范区

邮编：712100

病理科