降糖药吡格列酮合成方法的比较与评价

・实验研究・

２０１０年１０月第７卷第３０期

降糖药吡格列酮合成方法的比较与评价

师建华ｔ，孟歇２，高扬２

（１．西安交通大学继续教育学院，陕西西安７１００６１；２．西安交通大学医学院药学系，陕西西安７１００６１）【摘要】本文对降糖药吡格列酮的合成方法进行了归纳整理，对其操作步骤和特点作了概括总结，并分析了每种合成方法的特点．提出了汇聚式的合成路线是适合工业化的绿色环保工艺，可根据具体生产的实际情况选择适当方法。ｆ关键词】吡格列酮；合成路线；评价【中图分类号】Ｒ９７８．７

【文献标识码】Ａ

【文章编号】１６７３－－７２１０（２０１０）１０（ｃ）－０２４－－０４

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毗格列酮（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，１），化学名为５一【４一ｆ２一（５一乙基一２一吡啶）乙氧基１苯甲基卜２，４一噻唑烷二酮『５一【４一【２一（ｅｔｈｙｌ一２一

方法１：由２一羟乙基一５一乙基吡啶（２）与对氟硝基苯（３）在钠氢存在下在ＤＭＦ或ＴＨＦ中缩合得２一【２一（４一硝基苯氧基）乙基卜５一乙基吡啶（４）（收率为６２．９％），４经钯碳催化加氢网、雷尼镍，或铁粉阎还原得４一『２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基１苯胺（５），５在氢溴酸水溶液中经偶氮化，在氧化亚铜催化下，与丙烯酸甲（乙）酯（６ａ，６ｂ）发生米尔文芳基化（Ｍｅｅｒｗｅｉｎａｒｙｌａｔｉｏｎ）反应得３一●仁ｆ２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基１苯基１＿２一溴丙酸甲（乙）酯（７ａ，７ｂ），７与硫脲（８）反应得５一【４一ｆ２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基】苄基～２一亚胺基卜噻唑烷二酮（９），溶剂为甲醇或异丙醇，温度范围为８０一１０００Ｃ（收率为５２．３％），９在盐酸、硫酸、氢溴酸等矿酸存在下水解脱亚胺基得盐酸吡格列酮（１・ＨＣｌ）（收率为７８．８％），见图２。该法中７可不经分离直接与８缩合得９。９也可不经分离直接水解脱去亚胺基，成盐得１的盐酸盐［６－。７１。

ｐ河ｄｙｌ）ｅｔｌｌｏｘｙｌｂｅｎｚｙｌ］一２，４一ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｌ，商品名：瑞彤、

安可拓。别名：ＡＤＤ一３８７８。ＣＡ收录号：１１１０２５蛳一８，临床用

其盐酸盐。该药是日本武田公司开发的噻唑烷二酮类降糖药．１９９９年首次在美国上市。其主要作用机制为高选择性地激活过氧化物酶体增生物激活受体（ＰＰＡＲ）－－＇ｙ，增强外围组织对胰岛素的敏感性，调节胰岛素应答基因的转录，降低胰岛素抵抗，控制血糖的生成、转运和利用，从而降低血糖，临床主治２型糖尿病１１－２１。分析吡格列酮化学结构（图１），综合其相关文献四，结合逆向合成推理。根据其骨架构建方式将其合成方法分为两大类。即“（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ”和“Ａ＋（Ｂ＋Ｃ）”，本文将依此对１的合成方法进行归纳总结和评价比较。

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吡格列一的化学结构

１。（Ａ＋Ｂ）＋Ｃ”合成法

根据“（Ａ＋Ｂ）”片段于“Ｃ”片段的构建方法不同，即按成噻唑杂环和两片段连接的先后顺序，本法又可分为以下两类：

１．１先连接后成噻唑杂环

通过构建噻唑烷杂环把“（Ａ＋Ｂ）”片段和“Ｃ”片段连接起来。一般选硫脲为原料，需要脱亚胺基。

【通讯作者１盂歌（１９６８．３一），河南开封人，博士，副教授．硕士生导师，从事

药物合成与构效关系研究，现就职于西安交通大学医学院药学系药物化学教研室。

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２０ｌｏ年ｌｏ月第７卷第３０舻————————二————————一・实验研究・

该法采用了价格昂贵的对硝基氟苯为原料，工艺路线也较长，由于原料对氟硝基苯易聚合，且采用水解方法制备吡格列酮，使得产品中杂质含量较高。且难以纯化，且在前期反应使用了易燃易爆的钠氢，给工业化生产带来了难度。

方法２：由２和磺酰氯（ＭｓＣＩ，ＴｓＣｌ）在二氯甲烷溶剂中三乙胺的作用下磺酸化反应得２一（５一乙基一２一吡啶基）乙基磺酸酯（１０ａ，１０ｂ），磺酸酯１０和４一乙酰胺基苯酚（１１）反应得到４一『２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基】乙酰胺基苯（１２）（收率为５１．３％），水解脱除乙酰基得５，由５同“方法１”得ｌ的盐酸盐（收率为５９％）网，见图３。

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２若直接参与成酚醚反应则需要很苛刻的反应条件，因而有必要对其进行活化。该法使用２的甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯为原料，磺酸酯的形式活化了２的醇羟基，增加了成酚醚反应的活性，虽然避免了危险试剂氢化钠，采用了较短的工艺路线，但在制备ｌ时仍采用水解方法，也同样会使产生的杂质不易除去。

方法３：磺酸酯１０与对硝基苯酚（１３）在碳酸钾作用下，在乙腈中取代成醚得４。４经还原得５。由５同“方法１”操作得ｌ的盐酸盐髓，见图４。

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圈４方法３合成路线圈

该法特点基本同“方法２”。但对硝基苯酚容易氧化聚合，使杂质更加难以除去。１．２先成噻唑杂环后连接

通过构建杂环外双键的方式，将把“（Ａ＋Ｂ）”片段和“Ｃ”片段连接起来，一般选用２，４一噻唑烷二酮为原料，需要对杂环外双键进行还原。

方法４：磺酸酯ｌＯ与４在氢氧化钾作用下发生取代反应，得４一【２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基１苯甲醛（１５），酚醚醛１５与２。４一噻唑烷二酮（１６）在乙醇中哌啶催化下，发生脑文阁缩合（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）反应，得５－【４－【２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基１－苯亚甲基卜２，４－噻唑烷二酮（１７），１７经钯碳催化氢化．也可在硼氢化钠或硼氢化钠和氯化钴作

万方数据

用下［１０．－１”，还原得１（收率为６５％）ｔＬ硼，见图５。

若用氯化钴、二乙酸钴、丁二酮肟配位钴盐还原１７得ｌ，虽可避免钯碳催化还原的高温高压苛刻条件，产率较好。但后处理较为繁琐，需分离钴盐嗍，不适合工业化。

该法中磺酸酯和对羟基苯甲醛反应溶剂为脂肪族氯代烷烃、芳香烃、醚、水、乙酸乙酯、ＤＭＦ或混合溶剂，在碱存在下．反应在非水相有机溶剂中进行，需２５～３０ｈ才可完成。由于存在侧链的消除反应，生成杂质２一乙烯基吡啶，会降低产率，影响下一步产物的纯度。反应也可在水溶液和非水溶液中进行。但需要相转移催化剂，黏稠状的产物会加剧非均相混合．影响收率（５０％．．６０％）和下一步产物的纯度。双键还原需昂贵催化剂及高温高压条件。这些都制约着该法在工业上的应用。

采用乙醇或异丙醇分别替代２和１４缩合反应的溶剂甲苯和下一步脑文阁缩合反应的溶剂甲苯和乙酸乙酯，可减少侧链的消除反应，减少２一乙烯基吡啶的生成。但缺点仍是钯碳催化氢化还原压力需５０

ｋ咖ｍ，温度需１１０℃，产率为

６６％．杂质很多，需进一步纯化，难以工业化。

钴盐催化还原的特点是需制备硼氢化钠钴配合物。或需要半咕啉，吡啶钴肟，氯吡啶钴肟，维生素Ｂ，：等，也可采用铝锂氢还原双键．或用碳烷基化合成１，但所有这些方法都需要繁琐的后处理过程及高温高压的苛刻条件。收率较低，使用有毒和昂贵的试剂，工业应用受限。

总之，该法工艺路线较长，后期对主原料１７消耗很大，生产成本相对较高。

方法５：２与４＿氟苯甲腈（１８）在钠氢作用下得４一【２一（５一乙基吡啶一２一基）乙氧基１苯甲腈（１９），１９经雷尼镍和甲酸提供氢源还原得５，产率为３０％，由５按“方法４”中操作可得１嗍。见图６。

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本法由５与６缩合得７，７经ＤＭＦ中钯黑催化加压氢化。还原得ｌ的收率＜２０％。也可用钯碳乙酸溶剂体系将７还

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・实验研究・

原得ｌ，收率＜１０％，杂质较多ｆ１日，均不适合工业化。

方法６：化合物５一乙基一２一乙烯基吡啶（２０）与ＮＢＳ和异丁醇于常温下反应得２一溴一１一（５一乙基－２一吡啶基）乙醇（２１），２１在碳酸钾作用下脱去溴化氢得化合物５一乙基一２一（环氧乙基一２一基）吡啶（２２），２２与化合物１４在ＤＭＦ中碳酸钾作用下生成４—２－（５一乙基吡啶．２－基）一２－羟乙氧基１苯甲醛（２３），２３与化合物１６在甲醇中哌啶催化下回流反应得（Ｚ）一５一【４一【２一（５一乙基吡啶一２一基）一２一羟乙氧基】苯基亚甲基卜２，４一噻唑烷二酮（２４），２４在还原剂作用下得５一【４一【２一（５一乙基吡啶一２一基）一２一羟乙氧基１苄基１．２，４一噻唑烷二酮（２５），２５与三氯化磷在氯仿溶剂中常温发生氯代反应，得５一【４一【２一氯代一２一（５一乙基吡啶一２一基）乙氧基１苄基卜２，４一噻唑烷二酮（２１），２６在金属锌作用下还原脱氯得１１１１．见图７。

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该法虽然避开了侧链的消去反应。但是步骤较为冗长，不适合于工业化大生产。２“Ａ＋（Ｂ＋Ｃ）”合成法

根据“（Ｂ＋Ｃ）”片段的构建方法不同，即按照成噻唑杂环和连接反应的先后顺序，本法也可分为两类。２．１先成噻唑杂环后连接

方法７：对羟基苯甲醛（１４）和１６在哌啶作用下，缩合生成５一『（４一羟苯基）亚甲基卜２，４一噻唑烷二酮（２７），用甲苯蒸馏分水装置可提高收率约１０％。反应时间可缩短为５ｈ。２７经高温高压条件下钯碳催化氢化。得５－［（４一羟苯基）甲基卜２，４一噻唑烷二酮（２８），减少钯碳用量不利于２７氢化反应顺利进行。降低压力到７ＭＰａ虽也能顺利反应，但反应时间增加，副反应较多；降低反应温度，虽能减少副反应产生，但反应速度较慢，反应不完全。还可用雷尼镍１１司或硼氢化钠对２７还原得

２８【嗍。２８成钾盐后再与磺酸酯（１０ａ或１０ｂ）反应得１口１，见图

８。

采用该法合成重要中间体２８，不仅反应步骤较少，路线较短，钯碳催化还原反应选择性较好，原料廉价易得，较高，且采用主原料和辅料对接方法，减少主原料消耗，降低生产成本，且副产物等废物污染较少。产品比较容易与反应产生的杂质相分离，可提高了纯度和质量。是环境友好的绿色方

万方数据

２０１０年ｌＯ月第７卷第３０期

法．该法总收率为３７％。催化氢化的催化剂钯碳用量虽大，成本高，但可回收。反应需在高压釜中进行，对设备要求较高，若条件许可。该法不失为一种良好的合成工艺。

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圈８方法７合成路线盈

方法８：以对羟基苯胺（２９）为起始原料，通过重氮化和米尔文芳基化反应。与丙烯酸甲酯（６）反应，生成２一溴代一３一（４一羟基苯基）丙酸甲酯（３０），ａ一溴代丙酸甲酯３０再与硫脲反应环合得５一（４一羟基苄基）一２一亚胺基噻唑烷．４一酮（３１），Ｈ～

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圈９方法８合成路线图

该法所用原料均为常用试剂，但３步反应总收率仅约１０％，推测收率低的原因可能是由于酚羟基的影响所致阎。文献［２３１报道了类似的合成方法，但所用原料对香叶基氧基苯方法９：以对甲氧基苯胺（３２）为起始原料，用亚硝酸钠应得到２一溴一３一（４＿甲氧基苯基）丙酸甲酯（３３），３３与８缩合得２－亚氨基－５一（４－甲氧基苄基）噻唑烷＿４一酮（３４），３４经酸解

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该法是在“方法８”基础上，采用甲基化试剂３２替代２９．原料结构看似复杂，但３２稳定性较好，中间体３４在４０％ＨＢｒ

２．２先连接后成噻唑杂环

３ｌ经酸水解后得２８．后同“方法７”得１阎。

胺或对叶绿基氧基苯胺需经两步合成，且试剂价格较贵，不适用于大量合成。

及氢溴酸重氮化后。与丙烯酸甲酯（６）进行米尔文芳基化反得５＿（纠圣基苄基）＿２，４－噻唑烷二酮（２８），总收率为２０．４ｑ＃，由

２８按“方法７”操作得１，见图１０。

２０１０年１０月第７卷第３０期—————————————————————————————————————一・实验研究・

中加热回流，反应过程中甲氧基和亚胺基分别转化为羟基和酮基，两步反应“一锅法”进行，操作简便。另外，２８还可直接从水溶液中析出，大大简化产品的纯化方式。

方法１０：酪氨酸（３５）经ＨＢｒ重氮化并与丙烯酸作用，生成２一溴－４一羟基苯丙酸（３６），３６与８反应得５－［（４一羟基苯基）甲基１－２一亚氨基－４一噻唑酮（２２），２２经酸性水解得５一『（４一羟基苯基）甲基卜２，４一噻唑烷二酮（２８）搿嘲，由２８后按“方法７”操作得１．见图１１。

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圈１１方法１０合成路线图

该法采用酪氨酸为起始原料，但原料同样是容易氧化的酚羟基化合物，产率较低，不适合工业化生产。３结论

在对上述吡格列酮十种合成方法的基本步骤和特点进行分析基础上，可知“方法７”是一种汇聚式合成工艺，其总反应步骤较少，终产物收率较高，对环境较为友好，比较适合现代化工业化生产。

【参考文献】

【Ｉ】方玲．新的胰岛素增敏剂——吡格列酮啊．中国临床药学杂志，２００２，１Ｉ

（１）：５９－６１．

【２】丁世英，申竹芳，谢明智．胰岛素增敏刺噻唑烷二酮类的研究进展ｍ．药

学学报．２０００．３５（９）：７１５－７２０．

【３】钮冈安，孙来玉，倪生良．盐酸毗格列酮合成路线图解【耵．中国医药工业

杂志，２００７，３８（１）：５７８．

【４１崔军民，张孵洁，苏天铎，等．噻唑烷二酮类药物吡格列酮盐酸盐的合成研究ｍ．应用化１，２０１０，３９（ｉ）：８０－８２．

【５】楼晨光，高丽梅，宋丹青．盐酸吡格列酮的合成田．中国新药杂志，

２００５，１４（１０）：１１８７－１１８９．

【６１ＭｅｇｕｒｏＫＦｕｊｉｔａＴ．Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｕ肥唧．ＥＰ：

１９３２５６Ａ１．１９８昏旬９－＿０３．

【７】ＳｏｈｄａＴ＇ＭｏｍｅｓｅＹ，ＭｅｇｕｒｏＫ

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ｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ田．ＡｎｍｅｉｍＦｏｍｅｈ，１９９０，４０（１）：３７－－４２．

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唑烷二酮的制备方法【Ｐ１．ＣＮ：１４５９４５０，２００３—１２－０３．

【ｌｌ】王法平，李晓翔．５一ｆ４＿２一（５一乙基一２一吡啶基）乙氧基】苯基甲基］－２，４－

噻唑烷二酮的制备方法【Ｐ１．ＣＮ：１６０３３２３，２００５－０４—０６．【１２】Ａｄｉｙａｍａｎ

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ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ２，４－ｔｌａｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ硼．０ＴｇＰｒｅｐＰｍｃｅｄｈａｔ，２００８，４０

（６）：５７２－５７４．

【２ｌ】杨可锋，戴立育，陈英奇．盐酸吡格列酮的合成新方法研究叨．有机化

学．２００４，２４（８）：８９０－８９２．

【２２】ｌｉｊｉｍａＬＯｚｅｋｉ地ＯｋｕｍｕｒａＫｅｔａＬＢｅｎｚｏｘａｚｏｌｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｐｒｅｐａｒａ—

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ｔｈｅｒｅｏｆｆＰ】．ＥＰ：０２８３０３５ＡＩ，１９８８－－０９－２１．

【２３】ＳｏｈｄａＴ，ＭｉｚｕｎｏＩ（’ｌｍａｍｉｙａＥ，ｅｔａ１．Ｓｔｕｄｉｅｓ

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［２４１马慧勇，金宏山，王燕，等．５一对羟基苄基一２。４一噻唑烷－＇ｉｇ的合成ｍ．

合成化学．２００７．１５（１）：８２—８４．

【２５】张瑞仁，曲有乐，王旭．２，４一辔唑－－ｍ的合成田．中国医药工业杂志，

２００２，３３（１２）：５７８．【２６】ＣｈｈａｂａｄｓＶＣ，Ｐａｎｄｙａ

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（收稿日期：２０１０－０８—１０）

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