关于直接接触药品的包装材料和容器标准的一些建议

关于YBB标准问题的一些建议

孙所长：

你好！2013年1月8日在广州增城开会，得知国家要对YBB标准作较大的调整和修订，我们作为药包材企业非常高兴，原来的YBB标准确实存在很多问题，我们生产药包材企业不知如何处理。趁YBB标准修订之际，就目前YBB标准的一些方法和指标提出我个人的意见，供你们调整和修订时参考。

1、 我个人认为目前药品包装用复合膜中的正已烷的不挥发物指标不合理，原来的标准YY0236－2006的正已烷的不挥发物完全按食品包装用复合膜的卫生标准GB9683-1988，实验时的提取温度为室温，但改为YBB标准后，在指标不变的情况下，提取温度从室温提高到58℃。我个人认为这样不妥，主要理由主要如下：

⑴提取温度从室温提高到58℃没有依据。我们查询了国内外的很多标准，未发现有58℃的提取温度，据小道消息，当初是想把所有的提取温度都统一为70℃（我个人认为将水、65%乙醇的提取温度改为70℃也没有依据，不过一般产品都能合格，所以也没有很大意见），但做实验时发现70℃正已烷已沸腾，正已烷的沸点为68℃，降低10℃，58℃就这样来的。作为一个相对性的比较判断，提取温度定为58℃没问题，但作为一个国家标准，如没特殊情况，一般要求检测方法和条件必须和现有的国内和国外标准一致（指标值可调整），这才是符合标准的内在意义，这样也才有利于各实验数据的比对。

⑵提取温度从室温提高到58℃后，正已烷溶出物的指标应定多少，我们没发现有相关的验证实验。同一产品，常温提取和58℃提取之间是有很大差异的，一般人一看，指标还是30，以为没变，但从我们的研究结果来看，由于温度的提高，YBB标准比食品包装用复合膜的卫生标准GB9683严了约3倍(具体见附件《食品和药品包装用复合膜溶出物的检测和控制探讨》) 。

⑶食品包装用复合膜进行正已烷的不挥发物检测的原因是模拟复合膜装油时的溶出物情况，药品包装用复合膜一般用于包装口服固体制剂，固体制剂与包装材料的相互作用很微，同时口服固体制剂是“油”的很少，实际应用在58℃的场合更少，将药品包装用复合膜中的正已烷的不挥发物指标控制太严，现实中没有意义。

⑷由于药品包装用复合膜中的正已烷不挥发物指标控制太严，在药品包装用复合膜标准的执行过程中的正已烷不挥发物常常不合格，对于80um以上的单层PE袋基本上无法生产出合格的产品。

2、我个人认为目前药品包装用复合膜中的重金属检测用的70℃ 2小时水的浸泡液不合理，食品包装用复合膜则采用室温2小时的4%乙酸浸泡液，药品包装用复合膜中的重金属检测改为70℃ 2小时水的浸泡液，未看见有相关的实验方法验证。一般来说，水很难将重金属溶出的，用4%的乙酸更为合理。有实验结果表明，相同的样品，4%乙酸2小时的浸泡液中重金属的含量要比60℃ 2小时的水浸泡液中重金属含量高。详细见附件的《干性食品包装纸中重金属迁移量测定影响因素的系统研究》，该文章对重金属迁移量测定影响因素做了系统研究。

对于药品包装用复合膜中的一般卫生性能的指标和检测方法，我个人认为可以按照食品包装用复合膜标准的有关规定，如果通过充分论证，食品包装用复合膜标准的某些指标太低，可以提高指标值，但检测方法和检测条件最好和食品包装用复合膜标准一致。

食品包装用复合膜标准GB9683标准已修订，标准已更名为：“食品安全国家标准 复合袋、膜”，该标准由上海所的蔡荣负责修订，具体情况可以和他联系，该标准的讨论稿见附件。

2、 我个人认为将药品包装用复合膜中的苯类溶剂残留都定为小于0.01mg/m2太严，GB9683

标准修订后，该标准规定溶剂残留总量为10 mg/m2，苯类为0.5mg/m2，该标准还规定了各溶剂残留的检测限都为0.02mg/m2，我个人认为，药品包装用复合膜的苯类不得检出的检测限度也可定为0.02mg/m2，苯类溶剂残留小于0.01mg/m2对于表面是BOPP的复合膜太严了，即使使用无苯油墨，由于溶剂中都会含少量苯类物质，而BOPP对苯类溶剂具有极强吸附作用，更关建的是温度越高BOPP对苯类溶剂吸附作用越强，因而表面是BOPP的复合膜的苯类溶剂残留小于0.01mg/m2很难达标。

按GBT 10004-2008《包装用塑料复合膜、袋 干法复合、挤出复合》标准，溶剂残

22留总量不得过5mg/m，苯和苯类溶剂不得检出，不得检出限度为0.01mg/m。我当时参

与了GB10004-2008修订的一些工作，当时标准的审定报批稿的苯类溶剂残留量为小于0.5mg/m2，但由于当时媒体对食品包装的异味问题炒作很利害，最后卫生部和国家质监部门将苯类溶剂定为不得检出，检出限按色谱仪的检测灵敏度，定为0.01mg/m2。GB10004-2008发布实施后，发现苯类溶剂残留要求太严，即使使用无苯油墨和不使用苯类溶剂也很难达到，同时，气相色谱由于甲苯的峰和苯乙烯的峰很近等多种原因，有时较难达到0.01mg/m2的检测精度。塑料包装协会和全国复合膜协助组等曾想对标准的苯类溶剂残留指标进行修订，但由于种种原因，一直未能实现。由于国家标准GB/T 10004-2008《包装用塑料复合膜、袋 干法复合、挤出复合》为推荐性标准，很多企业为了解决苯类溶剂残留超标问题，纷纷制定企业标准，降低苯类溶剂残留的要求，并进行备案（在广东这样的标准可以得到备案）。

根据国家工信部工产业[2010]第122号公告《部分工业行业淘汰落后生产工艺装备和产品指导目录(2010)本)》的规定，对于轻工行业，含苯类溶剂型油墨生产属于淘汰指导目录，对于医药行业，使用含苯油墨和添加剂进行表面印刷药包材产品的工艺属于淘汰指导目录。但生产中不得使用苯类溶剂型，与要达到气相色谱仪器灵敏度内不得检出，是两个不同的概念。气味敏感的香烟包装，行业标准YC 263-2008《卷烟条与盒包装纸中挥发性有机化合物的限量》规定，苯的溶剂残留量为小于0.01mg/m2， 而甲苯溶剂残留量为小于0.5mg/m2 ，二甲苯溶剂残留量为小于0.25mg/m2。相对而言，药品包装用复合膜中的苯类溶剂残留都定为小于0.01mg/m2就太严了。

另外，新标准是单个苯类溶剂小于0.01mg/m2，对于二甲苯来说，有邻、间、对，它们在色谱上是三种物质，但一般化学上并不区分它们，新标准上是分别小于0.01mg/m2，还是三者的总量小于0.01mg/m2。

4、我个人认为目前药品包装用铝箔（PTP铝箔）的易氧化物指标不合理，比旧标准严了7.5倍。很多大面积油墨的PTP铝箔易的氧化物的指标无法达标。而在旧标准GB12255-90执行时，极少有PTP铝箔的易氧化物指标不合格的情况。

食品包装控制易氧化物的原因主要是为了控制包装材料中的残留低分子单体，而PTP铝箔一般用于包装口服固体制剂，固体制剂与包装材料的相互作用很微，同时口服固体制剂对病人的危害性也较小，没有必要提高标准。新YBB标准比旧标准GB12255-90提高了

7.5倍没有任何理论根据。

我们曾经对PTP铝箔的易氧化物问题进行过系统研究（见附件），从研究结果来看，PTP

铝箔的易氧化物主要来源于印刷油墨和上光油OP，而这些物质不与药品直接接触，与药品直接接触的是热封层VC，从我们的研究结果来看，热封层VC基本上不会有易氧化物。太过严格控制PTP铝箔的易氧化物并无很大的现实意义。

目前，由于PTP铝箔易氧化物的指标很难达标，人们想了许多方法新奇的方法来解决该问题，目前应用最多且最有效的是加入一些助剂来降低PTP铝箔的易氧化物，据我所知，厂家用来降低PTP铝箔易氧化物的助剂有一些是强氧化剂，通过添加强氧化剂来氧化上光油OP和油墨中的易氧化物，这样就可使PTP铝箔的易氧化物的检测结果大大降低，甚至可变为负数！也有人添加一些抗氧剂如抗氧剂1010降低PTP铝箔的易氧化物（具体见附件，我收集的一个OP和油墨的配方）。现在，人们在不改变原有配方的条件下，通过添加助剂可以使PTP铝箔易氧化物的指标合格，但这种合格代表卫生吗？这种合格有现实意义吗？

我个人认为PTP铝箔易氧化物的指标和实验方法可以回归到旧标准GB12255-90，或者降低提取物的温度，按食品包装的易氧化物的指标和实验方法，我个人倾向于后种方法，我们和美国卡夫食品做的食品包装用PTP铝箔经双方协商，就是按食品包装的方法（同一PTP产品按药包标准和食品包装标准的实验结果对比见附件）。

对于PTP铝箔标准，我个人建议应增加溶剂残留指标，取消“挥发物”指标。“挥发物”到底是何种挥发物？不能进行鉴别，没有意义！应用气相色谱进行“挥发物”鉴定，检测PTP铝箔的溶剂残留，至于方法和指标可以按药品包装用复合膜。我们和美国卡夫食品做的食品包装用PTP铝箔经双方协商，就增加溶剂残留指标。

5、我个人认为目前YBB00242002《聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片》标准中PA/AL层间剥离强度不得低于8.0N/15mm；AL/PVC层间剥离强度不得低于7.0N/15mm，指标要求太高。当初将剥离强度定得很高，我个人理解是为了防止在冲压过程中发生离层和铝箔断裂情况，但从我们的研究结果来看，层间剥离强度并不能反映冲压过程中发生离层和铝箔断裂，国内做的不少冷冲压成型复合硬片复合强度很高，但冲压就是离层，而进口德国的冷冲压成型复合硬片的复合强度只有4－6N/15mm却不离层，原因很简单，冲压过程中发生离层的破坏是剪切破坏，与之对应的是剪切粘合强度，而我们检测的层间剥离强度反映的是拉伸破坏粘合强度，拉伸破坏和剪切破坏的破坏机理不一样，两者之间没有必然的联系。建议：将上述指标值验证后降低其限值（建议降为4.0N/15mm），并增加杯突实验。增加的杯突实验可参考GBT 9753-2007《色漆和清漆 杯突试验》和YST 419-2000《铝及铝合金杯突试验方法》，YBB00182004《铝聚乙烯冷成型固体药用复合硬片》标准中的凸顶高度测定仪也应改为杯突试验。杯突试验机是一种标准的实验仪器，方便实验室购买和实验室间的实验比对。凸顶高度测定仪的原理和杯突试验机完全一样，但市场上根本无法购到凸顶高度测定仪。

对于聚酰胺铝聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片规定水蒸气透过量和氧气透过量都不得超过0.5，我个人认为对于冷冲压成型复合硬片没必要规定水蒸气透过量和氧气透过量，原因之一是冷冲压成型复合硬片一般采用40－60um的铝箔，而且必须是优质的铝箔（否则无法保正其冲压性能），对于这种铝箔的复合产品其水蒸气透过量和氧气透过量绝对是零，因而没必要进行检测，就象厚的铝板和铁板没必要检测其水蒸气透过量和氧气透过量一样，我们一般用30－60um的铝箔来检测水蒸气透过量和氧气透过量仪器的检测极限。原因之二是冷冲压成型复合硬片一般冲压使用的，对包装阻隔性有影响的是冲压后的产品，我们有足够的理论和实验数据表明，冷冲压成型复合硬片冲压前后的阻隔性能没有必然的联系，因而，从这点出发，测量冷冲压成型复合硬片的水蒸气透过量和氧气透过量没有现实意义。

按照YBB00242002《聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片》中的剥离强度的测定“若试样不易剥开，可将试样一端约20mm浸入适当的溶剂(常用醋酸乙酯)，待溶剂完全挥发，再进行剥离”。标准中规定用醋酸乙酯对复合硬片试样进行浸泡处理，以便于对试样剥开。标准中还规定“待溶剂完全挥发，再进行剥离。”，事实上，实际操作过程中很难评判怎样是“完全挥发”。对于一般的的复合膜，其组成材料BOPP、PET、PP、PE和铝箔（AL）不会吸收醋酸乙酯而溶胀，但冷冲压成型复合硬片不同，醋酸乙酯会对样品的表层聚酰胺(PA)有相当明显的溶胀作用，醋酸乙酯会被聚酰胺快速吸收。取浸泡醋酸乙酯2小时后距离浸泡端约1m处的冷冲压成型复合硬片，做气相色谱检测，其醋酸乙酯含量明显增大。进一步研究表明，冷冲压成型复合硬片不与醋酸乙酯接触，只是放入含有醋酸乙酯的空气环境中，都可以使冷冲压成型复合硬片中的醋酸乙酯含量明显增大，同时PA/AL层间剥离强度下降。聚酰胺一但吸收醋酸乙酯就很难完全挥发，浸泡处理后的冷冲压成型复合硬片在常温下要完全挥发是不可能的。实验证明，浸泡溶剂醋酸乙酯未充分挥发将大幅都降低剥离强度，为了保证试验结果的准确性，我们建议冷冲压成型复合硬片在剥离强度测定中不使用溶剂浸泡，如果一定要用溶剂浸泡，将试样置于85℃烘箱内放置2小时以上，使溶剂完全挥发，然后将经过烘处理的试样在干燥皿内停放1小时，使其充分冷却。（具体见我公司的《冷冲压成型复合硬片剥离强度试样制备说明》）

6、目前我国的标准制定过程中，我个人认为有一个误区，在定一个标准的指标时，一般进行收集样品检测，看有多少能达到，经常按70%－90%能达到作为标准的指标值。在制定一个标准的指标时，进行收集样品检测，看有多少能达，这很重要，但我个人认为这不能作为标准值的根据。作为标准的指标值是要看多少样品能达到，但更重要的是标准的指标值现实意义和作用，对于一些指标值如果没有很大现实意义和作用，并没必要一定要定得很高，一定要抓一两个不合格，对于这些指标我个人认为甚至可以取消。对于卫生性指标，我个人认为，最好进行毒理和遗传学研究，这样才能有说服力和现实意义。对于一些有很大现实意义和作用的指标，可以定高些，即使合格率不到50%，这样有利于行业水平的提高。另外，我个人认为，在药包材的标准制定过程中最好多与生产企业沟通，最好让生产企业也参与药包材的标准制定，生产企业一般对相应的产品比检测单位要更熟悉，这样还可以利用企业的一些资源，这样制定的标准可能会全面些。

以上是仅是我个人的一些意见和建议，有不周之处，请见谅！如有任何问题请随时与我联系（手机：[1**********] E－mail:[email protected]）

广州市冠誉铝箔包装材料有限公司

廖启忠

2013年1月24日