有机小分子催化的不对称Strecker反应研究进展

2009年第29卷

第7期, 1048～1058

有 机 化 学

Chinese Journal of Organic Chemistry

V ol. 29, 2009 No. 7, 1048～1058

* E-mail: [email protected]

Received September 25, 2008; revised November 15, 2008; accepted December 15, 2008. 河北省自然科学基金(No. 299158)和河北农业大学科研发展基金资助项目.

No. 7

唐然肖等：有机小分子催化的不对称Strecker 反应研究进展

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属催化剂之外的又一类重要的手性催化剂, 有机催化的不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之一[6～8].

Strecker 反应[9]是以醛、氨和氰化物为原料制备α-氨基腈的重要途径, α-氨基腈不仅可以很容易转化为α-氨基酸, 而且是合成许多具有重要生物活性的天然产物和药物的重要中间体.

本文就近年来有机催化不对称Strecker 反应的研究进展, 手性有机催化剂的结构与催化效能和立体选择性的关系及其影响因素等做一简要评述.

1 手性哌嗪二酮催化剂

1996年, Lipton小组[12,13]首次报道了手性哌嗪二酮1催化的醛亚胺与HCN 的不对称Strecker 反应(Eq. 1).

实验发现含有咪唑基的哌嗪二酮2没有催化活性, 而由(S )-苯丙氨酸和(S )-(2-氨基)-4-胍基丁酸制得的催化剂1具有较强的不对称诱导活性, 原因可能是2的咪唑基未能加速HCN 向过渡态的质子转移, 因此将咪唑基改为碱性更强的胍基, 利于HCN 的质子转移, 从而显著提高了其催化活性. 结果表明, 苯甲醛亚胺和缺电子芳香醛亚胺通常能取得较好的对映选择性(80%～99% ee ), 但是杂环醛亚胺和脂肪醛亚胺只能得到较低的对映选择性(＜10%～32% ee ).

此外, Lipton小组[12]还试图用催化剂1催化苯甲醛、氨和氰化物三组分一锅法的Strecker 反应, 然而得到的产物是外消旋体.

2 手性胍类催化剂

生物体内存在多种胍类化合物, 都是无毒无害的生物活性成分, 该类物质制备方法简单, 一般在常温常压下即可合成. 它本身的一些结构特点也使其能够有效催

化许多不对称有机反应, 胍作为最强的有机碱(pK a ＝

13.6) [14]易被质子化从而保持正电性[15], 易与反应形成的负离子中间体形成紧密离子对[16], 从而可有效维持负离子的立体构型; 同时胍上的三个氮原子可连接5个取代基, 因此最多可以引入5个手性中心.

1999年, Correy小组[16]首次以C 2-对称手性胍3催化醛亚胺的不对称Strecker 反应(Eq. 2).

实验考察了不同N -取代亚胺对反应对映选择性的影响, 结果表明, N -二苯甲基亚胺底物可取得较高的对映选择性, 而N -苄基亚胺或N -(9-芴基) 亚胺底物只能得到较低的对映选择性. 该催化体系对于芳香醛亚胺和脂肪醛亚胺均很有效, 在3催化下, 芳香醛亚胺选择性得到R-型产物, 而脂肪醛亚胺得到S -型产物. 进一步研究发现, 反应温度由－40 ℃提高到－20 ℃反应, 速率明显增加, 但对映选择性略有下降. 该催化剂可经草酸萃取, 以80%～90%的产率回收并可重复使用.

与哌嗪二酮催化剂1相比, 芳香醛亚胺的对映选择性稍有下降, 但是对于脂肪醛亚胺则得到相对较高的产率(约95%)和对映选择性(63%～84% ee ).

在反应过程中, 首先胍与HCN 形成氢键, 然后胍上另一个氮上的氢原子与亚胺上的氮原子形成另一个氢键, 这样就形成了一个三分子的前过渡态, 最后氰根离子对醛亚胺进行亲核加成并与胍分离, 从而形成具有高度对映选择性的R-型α-氨基腈(Scheme 1). 实验还发现, 该反应在N -甲基化的3的催化下不能进行, 这一结果也说明反应过程中氢键的重要性

.

Scheme 1

以上两类催化剂虽然适用于催化醛亚胺的不对称

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Strecker 反应, 但是都不能催化剂酮亚胺与HCN 的不对称Strecker 反应. 3 手性(硫) 脲催化剂

手性(硫) 脲衍生物具有弱的Lewis 酸性, 可通过形成氢键或发生一定程度的质子转移来稳定反应的过渡态, 从而促进反应的进行; 此外, 手性(硫) 脲催化剂还具有易于制备和修饰、使用量少等优点.

1998年Jacobsen 小组[17]经大量实验筛选和优化席夫碱型有机催化剂, 首次实现了由硫脲单元、水杨醛亚胺单元、反式环己二胺单元和α-氨基酸单元组成的催化剂4a , 仅在2 mol% 4a 催化下, N -烯丙基醛亚胺的不对称Strecker 反应的产率和对映选择性可分别达65%～92%和70%～90% ee , 得到R-型的α-氨基腈(Eq. 3). 在该催化剂催化下, 芳香醛亚胺和脂肪醛亚胺都得到了满意的产率和选择性

.

后来研究发现, 与4a 结构类似的脲的衍生物4b 有更好的催化活性和对映选择性[18], 同样在2 mol% 4b 催化下, N -烯丙基醛亚胺与氢氰酸的不对称Strecker 反应的产率和对映选择性可达65%～99%和77%～97% ee . 而且催化剂4b 所适用的底物范围比4a 更为广泛, 不但适用于大量的芳香族醛亚胺(77%～97% ee ) 和脂肪族醛亚胺(78%～95% ee ), 还适用于环状的醛亚胺(如3,4-二氢异喹啉). 此外, 实验还发现对于芳香族醛亚胺, 芳环上的取代基体积越大, 反应的对映选择性越高, 这可能是由于较大的空间位阻作用影响了催化剂活化底物时的取向所致.

2000年, 该小组[19]首次利用脲衍生物4b 作为有机催化剂催化酮亚胺与HCN 的不对称Strecker 反应(Eq.

4), 取得了较高的产率(45%～99%)和对映选择性(42%～95% ee

).

在2 mol% 4b 催化下, N -苄基芳香酮亚胺的氢氰化反应[20], 除了邻位取代的芳香酮亚胺外, 都得到了很高的产率(97%～99%)和对映选择性(88%～95% ee ), 实验结果还表明芳环上取代基种类几乎不影响产物的对映选择性. 需要指出的是, 4b 很容易通过色谱分离回收(回收率＞97%), 而且其催化活性和对映选择性不受影响(两次回收使用, 催化产物的ee 还可高达91%).

为实现催化剂的循环使用, Jacobsen小组[19]还制备了聚苯乙烯负载的脲类催化剂4c 和硫脲类催化剂4d . 与4b 相比, 虽然4c , 4d 的对映选择性稍差, 而且反应所需的时间较长(如4d 需要180 h), 但由于4c , 4d 通过简单过滤便可很容易地与产物分离, 且催化活性和对映选择性不受影响, 所以有较高的应用价值[18]. 在催化N -苄基叔丁基醛亚胺与HCN 的Strecker 反应时, 4c 经循环使用10次仍未见催化活性和对映选择性有任何下降(产率96%～98%, 92%～93% ee); 催化剂4d 在催化N -(4-溴苄基) 苯乙酮亚胺的Strecker 反应中, 其循环使用实验也取得了较理想的结果(90%～91% ee ) [19].

Jacobsen 小组[20]对手性(硫) 脲的催化机理的研究表明, 在催化Strecker 反应过程中脲或硫脲单元中的两个氢对催化剂的活性有重要影响, 在反应过程中, 亚胺底

物与这两个氢形成氢键从而形成一具有桥式结构的催化剂-亚胺可逆复合物, 根据复合物的三维结构分子模型, 认为HCN 的加成是通过催化剂分子的环己二胺骨架进行的, 远离于氨基酸单元, 那么使用空间位阻更大的氨基酸单元应该有助于提高催化剂的对映选择性. 为了验证所提出的假设, 该小组将4b 氨基酸单元中氮上的取代基用两个甲基代替得到了催化活性更高的4e , 例如, 仅仅在1 mol% 4e 存在下, 脂肪醛亚胺与芳香酮亚胺的氢氰化反应都能取得极好的对映选择性(96%～99.3% ee ). 考虑到该催化反应是通过脲或硫脲单元中的氢与底物形成氢键进行的, 所以改变氢键周围电子云的分布可能会改变催化剂的对映选择性, 例如将4e 中的脲单元用硫脲单元代替后得到了迄今为止不对称Strecker 反应最有效的催化剂4f , 4f 催化的N -苄基苯甲

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醛亚胺与HCN 的Strecker 反应, 产物对映体过量值可高达99.3%. 由于Jacobsen 氢氰化反应的高效性, 该催化体系已被Rhodia ChiRex公司用于商业化生产各种天然/非天然的α-氨基酸[21].

由于HCN 易挥发而且毒性大, List等[22]使用乙酰腈代替HCN, 在手性硫脲催化剂4g 催化下实现了N -苄基醛亚胺的不对称Strecker 反应(Eq. 5), 该催化剂所适用的底物范围广, 无论是芳香醛亚胺、杂环醛亚胺还是脂肪醛亚胺, 都得到了较高的产率和对映体过量值

.

对于同一底物, 产物的对映体过量值还受到催化剂添加量的影响, 如异丁醛亚胺参与的反应, 当催化剂的用量是1 mol%时, 其产物的ee 值仅为56%; 当催化剂的用量增加到2 mol%, 产物的ee 值提高到92%; 而催化剂的用量提高到5 mol%, 产物的ee 值也高达96%, 但再进一步增加催化剂用量并不能提高产物的对映体过量值.

2005年, Tsogoeva小组[23,24]报道了利用双功能的硫脲衍生物5, 6催化亚胺的不对称Strecker 反应, 但是结果都不理想

.

目前, 有机催化不对称Strecker 反应在产率、对映选择性方面均取得了较好的结果, 但是底物只限于亚胺, 因此发展有机催化的由醛、胺和氰化物三组分一锅法合成Strecker 产物是人们关注的焦点, 三组分一锅法Strecker 反应具有反应效率高、产生废物少、原子经济等优点.

2007年List 小组[25,26]在4g 催化下实现了醛、酰腈、胺三组分一锅法的Strecker 反应(Eq. 6), 并考察了酰腈、醛的结构对反应的影响. 结果表明, 酰腈结构的改变对反应的影响较小, 但是使用乙酰腈比庚酰腈效果好. 在5 mol% 4g 催化下, 芳香醛、脂肪醛以及α, β-不饱和醛的Strecker 产物都得到了较高的产率和对映体过量值, 但是α-无支链的脂肪醛(如戊醛), 产物的对映选择性相对较低, 通过增加催化剂的添加量到10 mol%可明显提高产物的对映选择性

.

该催化体系对于芳香胺、杂环芳香胺如糠胺以及简单的脂肪胺(包括烯丙基胺) 均有效, 但芳香胺尤其是苄胺衍生物的产率和对映选择性最高, 而且实验还发现芳环上取代基不影响反应的产率和对映选择性, 如4-甲氧基苄胺、4-氯苄胺以及1-萘甲胺的对映体过量值都是94%. 反应若在10 mol% 4g 催化下, N -苄基苯甲醛亚胺与氢氰酸在－40 ℃反应24 h, 然后再把乙酰腈加入到反应体系, 产物的产率只有40%, 而一锅法产物的产率

高达96%, 因此在反应过程中, 首先是催化剂4g 与乙酰腈的氰根结合生成负离子中间体, 该中间体具有很高的不对称诱导活性, 乙酰腈中的乙酰基与亚胺结合生成N -乙酰基亚胺正离子, 然后反应生成相应的产物, 反应过程见Scheme 2[25]

.

Scheme 2

4 氮-氧偶极衍生物催化剂

氮-氧偶极类化合物中的氮-氧偶极具有较强的极性, 因而可以作为电子给予体, 也可以作为电子接受体, 表现出良好的亲电、亲核性能. 在轴手性配体联二萘酚结构的启发下, Nakajiama等[27]首先发现了氮-氧化合物的催化活性, 自此拉开了手性氮-氧化合物用于催化不对称反应的研究序幕.

受到氮-氧偶极化合物中的氮原子与硅配位即可活化硅试剂的启发, 2001年, 冯小明等[28]设计合成了手性氮-氧偶极催化剂7～10, 并用于催化醛亚胺的不对称Strecker 反应, 结果表明8是一种理想的Strecker 反应的催化剂. 在8的催化下, N -二苯甲基芳香醛亚胺与氢氰

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酸或三甲基硅腈的不对称Strecker 反应(Eq. 7), 产物的产率和对映选择性分别是

63%～95%和37%～73% ee .

实验结果表明当芳香醛亚胺的芳环上连有吸电子基时, 产物的ee 值较高, 如3-硝基苯甲醛亚胺其产物的ee 值可达73%, 而采用Lipton 催化剂1得到的是外消旋体[12], 催化剂8可回收重复使用4次, 其催化活性和对映选择性不受影响.

该催化体系可得到中等至良好的对映选择性, 但其主要的缺点就是需要等物质的量的催化剂. 后来, 该小组[29]又对上述反应进行了进一步的研究, 所得固体产物经重结晶, 部分产物的对映体过量值可高达99%. 底物不仅适用于芳香醛亚胺, 还可适用于杂环醛亚胺以及共轭脂肪醛亚胺. 实验研究发现取代基性质的影响要大于取代基所在芳环位置的影响, 芳环上的电子云密度越大, 产物的ee 值越低; 相反, 芳环上的电子云密度越小, 产物的ee 值越高.

通过对该反应的系统研究, 他们提出了如下的反应机理(Scheme 3): 当TMSCN 加入到反应体系中时, 由于催化剂分子中的氮-氧有强的给电子能力, 所以它们首先与TMCSN 中的硅原子配位形成中间体A , 增强了 CN －

的亲核性. CN－

作为亲核试剂选择性进攻亚胺的Re 面, 与此同时亚胺上的氮原子则会与TMSCN 中的硅原子配位进一步稳定中间体A , 减少非对映异构体过渡态的形成, 从而使反应具有较高的对映选择性, 最终得到R -型Strecker 产物.

以上的氮-氧催化剂只适用于醛亚胺, 而不能用于催化酮亚胺的不对称Strecker

反应, 并且需要等物质的量的催化剂. 后来该小组

[30]

又设计合成了一类新的手

Scheme 3

性氮-氧化合物11, 实验研究发现11a 是实现酮亚胺不对称Strecker 反应的一种有效催化剂, 得到的产物构型

是

S -型, 而且反应仅需5 mol%的催化剂(Eq. 8).

实验结果表明, 芳香酮亚胺相应产物的产率和对映选择性都较高, 而脂肪酮亚胺、环酮亚胺和杂环酮亚胺只能得到中等程度的对映选择性, 但N -对甲苯磺酰环己基甲酮亚胺的Strecker 产物的产率和对映选择性都较高, 分别是99%和85% ee .

在随后的研究中, 冯小明研究组[31]发现了另一类C 2-对称的手性双氮-氧化合物12, 13, 在不需要金属存在下就能催化酮亚胺与三甲基硅腈的不对称Strecker 反应(Eq. 9), 该手性氮-氧化合物是哌啶酰胺衍生物14与间氯过氧苯甲酸m -CPBA 在反应过程中原位生成的.

在优化实验过程中发现, 在非极性溶剂甲苯中反应可得到较高的产率和对映选择性, 在四氢呋喃和乙腈介质中虽然产物的产率很高但产物的ee 值较低, 而在质子化溶剂(如甲醇) 中则得不到相应的产物, 其原因是甲醇与TMSCN 反应生成了HCN, 此结果也说明亲核进攻试剂不是氰根负离子.

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实验结果表明, 芳香乙酮亚胺可取得较好的结果(产率90%～99%, 81%～92% ee), 而苯基乙基甲酮亚胺衍生物、苯基丙基甲酮、芳香杂环乙酮亚胺(非甲基酮亚胺) 以及脂肪酮亚胺相应产物的对映选择性稍有降低. 此催化体系还可催化环酮亚胺的Strecker 反应, 其产物的产率和对映选择性都比较高(产率91%, 90% ee). 需要指出的是, 该催化体系中催化剂可通过色谱分离回收使用5次, 不影响产物的产率和对映选择性.

直接使用12或13作为催化剂, 只有12所得结果与上述结果相一致; 但如果单独使用哌啶酰胺14或m -CPBA 也得不到相应产物, 这表明三甲基硅腈只能被含有两个N-O 电子给予体的催化剂12活化, 29Si 的核磁数据也证实当三甲基硅腈与12相混合时, 增强了三甲基硅腈的亲核性; 若使用HCN 则得不到产物, 这也进一步说明亲核进攻基团不是CN －而是TMSCN.

最近, 该小组[32]又设计合成了一类新的手性双氮-氧化合物15, 该类化合物是由S -联萘酚和L -脯氨酰胺制备的. 实验研究发现15a 是实现酮亚胺与三甲基硅腈不对称Strecker 反应的一种有效催化剂(Eq. 10), 该反应的条件温和, 而且反应所需催化剂的量仅为2 mol%. 该催化剂所适用的底物范围比较广. 在2 mol% 15a 的催化下, 无论芳香酮亚胺、脂肪酮亚胺、杂环芳香酮亚胺还是环酮亚胺都得到了较高的产率和对映选择性.

5 手性Brønsted酸催化剂

5.1 手性磷酸催化剂

磷酸衍生物是一个具有较强酸性的Brønsted酸催

化剂, 磷原子上所连的羟基可作为Brønsted酸的酸性位

点提供质子或与底物形成氢键, 而磷原子上的双键氧又可以作为Lewis 碱性位点提供孤对电子, 因此手性磷酸类化合物本身具有双功能催化剂的特点, 与天然酶催化剂类似, 它可同时活化亲电与亲核试剂, 这不仅可进一步提高其催化活性, 而且还可以在反应中更有效地进行立体控制, 从而实现高对映选择性合成.

2006年, Rueping小组[33]首次报道了手性磷酸16催化N -苄基醛亚胺与HCN 的不对称Strecker 反应, 并考察了16分子中3,3'-位的芳取代基对反应对映选择性的影响, 结果表明, 16g 催化活性最高(表1). 将16g 用于催化醛亚胺的不对称氰氢化, 取得了较高的产率和对映选择性(Eq. 11), 芳香醛亚胺、杂芳香族醛亚胺都有较高的 表1 催化剂16分子中芳取代基的影响

Table 1

Effect of aromatic substituents of 16

Catalyst Ar' ee /% 16a

Phenyl

26

16b 4-Biphenyl 60

16c 1-Naphthyl 84 16d 2-Naphthyl 32

16e 3,5-(CF3) 2C 6H 3 38 16f 3,5-(C6H 5) 2C 6H 3 Rac.

16g 9-Phenanthryl 93

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产率和对映选择性; 而脂肪醛亚胺底物只得到中等程度的对映选择性.

在优化实验条件过程中发现, 在甲苯溶剂中反应可得到较高的对映选择性, 在三氯甲烷和二氯甲烷介质中产物的ee 值较低, 在极性溶剂(如乙腈、四氢呋喃) 中则会发生消旋. 在催化过程中, 16g 分子中的OH 上的氢转移到亚胺的氮上使亚胺质子化形成亚胺正离子, 处于16g 分子3,3'-位的芳环取代基与萘环不共平面, 这样便在磷原子周围形成了较强的立体环境, 从而产生不对称诱导效应, 这也说明了16g 分子中3,3'-位的芳环取代基对于催化剂对映选择性的重要性. 由于亚胺的Si 面受到体积较大菲基的有效屏蔽, 亲核试剂CN －只能进攻亚胺的Re 面, 对映选择性得到(S )-α-氨基腈.

后来, 该小组研究发现[34], 对于N -苄基酮亚胺与氢氰酸的不对称Strecker 反应, 16g 分子中萘环3,3'-位的芳取代基对反应对映选择性具有显著影响, 增大3,3'-位的芳环取代基的体积, 可明显提高反应的对映选择性. 例如3,3'-位的取代基为苯基时得到的是外消旋产物, 而16g 则可得到70% ee 的对映选择性, 这也说明3,3'-位的芳环取代基的体积越大, 越不易与萘环共平面, 所产生的不对称诱导效应越强, 与前面的研究结果基本一致. 将催化剂16g 用于酮亚胺的不对称Strecker 反应时(Eq. 12), N -(4-溴苄基) 或N -(4-甲氧基苄基) 保护的芳香酮亚胺有较高的对映选择性; N -苄基、N -(4-氟苄基) 或N -(4-氯苄基) 保护的芳香酮亚胺, 只获得50%的对映体过量值, 但值得一提的是N -二苯甲基酮亚胺在此条件下不反应

.

与Jacobsen 使用硫脲催化剂4b 的实验结果[19]相比, 虽然反应产率和对映选择性没有前者高, 但该反应所需温度由－70 ℃提高至－40 , ℃更易于操作.

5.2 手性二醇催化剂

2007年, Rueping小组[34]将手性二醇催化剂17用于N -苄基芳香醛亚胺的不对称Strecker 反应(Eq. 13), 虽然产物的对映选择性中等, 但是此研究结果第一次表明易于制备的手性二醇类催化剂通过氢键可以活化醛亚胺

.

6 由糖衍生的手性催化剂

糖是自然界大量存在的价廉易得、含多个手性中心和多个易于修饰的功能基而且对环境友好的有价值的手性源, 过去, 由于一些化学家错误认为单糖在自然界中主要以一种D -构型存在, 建立在以糖为辅助试剂基础上的方法是不能用来合成预期的具有光学活性的目标化合物[35]. 所以, 尽管许多单糖价廉易得, 但在不对称合成领域未得到深入研究, 后来Kunz 小组[36,37]在这方面做出了许多杰出的工作, 促进了以糖及其衍生物为催化剂的不对称合成的发展.

2007年, Kuzn小组[36]由2,3,4,6-4-O -特戊酰基-β-D -半乳糖胺和手性对环芳烷合成了半乳糖衍生物18并将其应用于醛亚胺的不对称Strecker 反应(Eq. 14), 实验发现催化剂18是一种理想的Strecker 反应的催化剂, 而且18a 的催化效果稍逊于18b

.

催化剂18能有显著的催化活性确实令人惊讶, 因为这种催化剂分子中既不含有路易斯酸金属离子也不是氢键的供体, 甚至也不是Brønsted质子酸, 其显著的结构特征就是双键的不对称屏蔽以及亚胺上氮原子与

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2-新戊酯基上的羰基氧形成的Lewis 碱结构, 这种结构有利于半乳糖胺进行变旋异构化作用.

后来, 该小组[37]又通过价廉易得而且结构上比半乳糖衍生物更稳定的葡萄糖衍生物19作为催化剂立体选择性合成α-氨基腈(Scheme 4).

Scheme 4

此催化剂适用底物范围广, 催化芳香醛亚胺的ee 值可达50%～84%, 而脂肪醛亚胺和酮亚胺的Strecker 产物的ee 值只有中等程度. 实验还发现当芳香醛亚胺的苯环对位连有吸电子基(如硝基) 时, 用此催化剂催化时结果得到外消旋产物. 对于N -烯丙基苄基亚胺, 其产物的产率和ee 值分别是72%和84%, 与Jacobsen 小组利用硫脲催化剂4b 的结果相比并不太理想

[18]

, 但是同

样利用此催化剂, 将反应温度降至－70 , ℃就可以显著提高产物的产率和对映选择性, 分别可达86%和95% ee .

7 手性铵盐催化剂

2004年, Corey小组[38]首次报道了由生物碱衍生的手性铵盐20催化的N -烯丙基芳香醛亚胺与HCN 的不对称Strecker 反应(Eq. 15), 取得了较高的产率(86%～96%)和对映选择性(79%～99% ee). N -苄基芳香醛亚胺在相同条件下, 产物的ee 值非常低, 大概只有30%～35%, 可能是因为底物分子中的芳基与催化剂20分子中的奎宁环存在空间位阻所导致的. 脂肪醛亚胺尤其是取代基体

积较大的, 在相同条件下所得产物的ee 值较低

.

该催化体系的一个结构特点是具有U 形口袋结构, 实验发现, 以甲苯为溶剂反应仅得到较低的对映选择性, 这是由于甲苯与苯甲醛亚胺对U 形口袋的竞争结合, 最终导致产物的对映选择性下降.

2006年, Ooi小组[39]首次报道了用KCN 溶液代替HCN, 使用含有四个萘环的手性季铵盐21实现了N -磺酰基脂肪醛亚胺的不对称Strecker 反应, 并考察了3,3'-位的芳取代基对反应对映选择性的影响. 结果表明,

3,3'-位的芳取代基的体积越大, 反应的对映选择性越高, 而且芳环取代基的对位连有吸电子基的21a 催化活性最高. 将1 mol% 21a 用于催化N -磺酰基脂肪醛亚胺的不对称Strecker 反应(Eq. 16), 得到了较高的产率(81%～98%)和对映选择性(88%～97% ee ). 该催化体系适用于α-位带有叔烷基取代基的醛亚胺, 提供了一种简单易行的合成重要手性合成子叔亮氨酸衍生物的方法, 而这类化合物通常无法通过氨基乙酸衍生物的手性烷基化来制备

.

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后来该小组[40]又以21a 催化N -芳基磺酰亚胺在甲苯-KCN 水溶液两相条件下的不对称Strecker 反应(Eq. 17), N -芳基磺酰亚胺是在反应过程中原位生成的, 实验结果表明N -4-甲基-2,3,6-三甲基苯磺酰-α-氨基砜所得结果优于N -均三甲苯磺酰α-氨基砜. 该催化剂尤其是适用于α-位带有一级、二级烷基取代基的N -磺酰脂肪醛亚胺的不对称Strecker 反应

.

该反应若由N -芳基磺酰基α-氨基砜直接作为反应底物进行反应, 无需预先生成活泼的烷基取代的N -芳基磺酰基醛亚胺, 反应仅需在0 ℃进行2 h就可取得很高的对映选择性. 以上这些显著的特点对于大规模的工业应用是非常有利的, 该催化体系具有广泛的实际应用价值.

Ricci 小组[41]以简单、容易制备的手性奎宁盐22作为相转移催化剂, 用于催化氰醇和N -叔丁氧羰基-α-氨基砜衍生物的不对称Strecker 反应(Eq. 18), 实验考察了手性奎宁盐结构对反应的影响, 结果表明苯环邻位连有吸电子基(22a ) 时, 有利于提高反应的立体选择性; 若吸电子基在芳环对位(22b ), 产物的ee 值则大大降低; 另外催化剂9-位的羟基对反应有明显的影响, 如果把此羟基换成苄基醚基(22c ), 则没有不对称诱导活性, 最终得到外消旋体

.

研究结果表明, 腈醇本身的空间位阻对反应的对映选择性有很大的影响, 以位阻小的2-甲基-2-羟基丙腈

为原料可得到较高的对映选择性. 与不使用催化剂相比, 当催化剂的添加量是10 mol%时, 反应速率提高了8倍.

该催化体系对于N -叔丁氧羰基保护的脂肪族-α-氨基砜衍生物均很有效, 产物的产率和对映选择性分别是85%～95%和50%～88% ee . 而对于N -苄氧羰基保护的α-氨基砜其产物的产率和ee 值均较低. N -叔丁氧羰基保护的α-氨基砜上所带脂肪族取代基的体积大小并不影响反应产物的对映选择性, 其取代基可以从甲基到叔烷基都可以得到较好的结果, 产物水解就可以得到相应的α-氨基酸, 这样就又提供了一条直接可以合成叔亮氨酸衍生物的方法.

8 手性噁唑硼烷衍生物

2006年, Berkessel[42]报道使用了手性噁唑硼烷衍生物23及其三氟甲磺酸盐24催化的N -苄基醛亚胺与HCN 的不对称Strecker 反应, 结果表明催化剂24比23具有更高的催化活性, 而且23催化所得产物的构型是S -型, 而质子化噁唑硼烷24得到R -型产物. 该催化体系适用于N -苄基芳香醛亚胺, 而对于N -苄基脂肪醛亚胺与HCN 的Strecker 反应只得到很低的对映选择性

.

Scheme 5

9 手性N -甲酰脯氨酰胺衍生物催化剂

Iwasaki 等[43,44]研究发现烯丙基三氯硅烷和三氯硅烷可通过手性酰胺中的甲酰基与硅配位而被活化. 冯小明等[29,31]早期有关双功能催化的研究表明, 亚胺可以通过氢键作用而被活化, 受到以上研究成果的启发, 冯小明等设想含有甲酰基和酰氨基两部分的N -甲酰基脯氨酰胺衍生物应该可以催化不对称Strecker 反应.

于是该小组[45]首先设计合成了一系列手性催化剂25, 用于催化苯甲醛、1,1-二苯基甲胺和三甲基硅腈的

不对称Strecker 反应, 催化剂酰胺氮上无论连有脂肪烃基还是芳香烃基催化效果都很好, 只是当连有空间位阻大的取代基时, 产物的ee 值有所降低, 如25g , 产物的ee 值只有11% (Scheme 6).

No. 7

唐然肖等：有机小分子催化的不对称Strecker 反应研究进展

1057

Scheme 6

后来该小组[45]又设计合成了一系列C 2-对称手性二甲酰胺26～29, 实验发现(S , S )-26a 的催化剂效果最好(Eq. 19), 产物的产率是74%～99%, 其ee 值是43%～86%(重结晶一次ee ＞99%). 在优化实验过程中发现, 在1,2-二氯乙烷溶剂中反应结果最好; 在醚溶剂如四氢呋喃和乙醚中得到差不多是消旋产品而且产率也很低; 在甲苯介质中产物的产率虽然高但对映体过量值明显较低

.

该催化体系对芳香醛和脂肪醛都适用, 但芳香醛所得结果更好. 芳香醛上取代基的种类和取代基所在位置对反应都有影响, 结果表明对位取代的比邻、间位取代的芳香醛取得的对映选择性稍好; 所连取代基是卤素时虽然反应速率比连有烷基或烷氧基的小, 但是产物的产率和对映选择性并没有受到太大的影响. 在(S , S )-26a 的催化下新戊醛的三组分一锅法Strecker 反应也得到了比

较好的结果, 其产物的产率和ee 值分别是92%和73%; 唯独不太理想的是2-呋喃甲醛, 产物的产率虽然很高94%, 但其ee 值只有43%.

10 展望

目前有关有机催化不对称Strecker 反应的研究已取得了许多重要的成果, 许多新型有机小分子催化剂不断被报道, 催化活性和对映选择性也不断被提高. 但是目前报道的催化剂在使用范围以及通用性等方面还存在

一定的局限, 因此, 设计合成结构新颖、催化效能更好的能广泛应用于催化不对称Strecker 反应的催化剂成为今后发展的趋势, 这对于促进具有重要生物活性的α-氨基酸的合成具有重要意义. 另外, 就是尽量避免和减少有机溶剂的使用, 并开发适于水相的有机小分子催化剂以及可高效催化醛、氨和氢氰酸的三组分一锅法不对称Strecker 反应的催化剂, 也是今后努力的方向.

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