抗结核药的合理联用_肖海霞
抗结核药的合理联用
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肖海霞1*,胡永峰2,余新海1,孙红文(1. 武汉市新洲区人民医院,武汉市430400;2. 武汉市新洲区疾病预防控制中心,武汉市430400)
中图分类号R 52文献标识码A 文章编号1001-0408(2011)16-1528-03
摘要目的:为抗结核药的合理联用提供参考。方法:对抗结核药物与其他西药、免疫调节剂、中药之间联合应用的相互作用及注意事项进行综述。结果:在临床联合用药治疗结核病时,医务人员不仅要掌握抗结核药物的药理作用、吸收代谢情况及常见不良反应,还要熟悉抗结核药物与其他药物联用时的有效成分、相互药理作用、配伍禁忌,使其更好地发挥杀灭结核杆菌和抑制结核杆菌生长,迅速改善结核病症状及并发症,促进痰菌阴转、空洞闭合、病灶吸收的作用,以提高治疗的顺应性,同时杜绝或减少抗结核药物所致的不良反应的发生。结论:规范、合理、安全的结核病化疗方案是迅速消除传染性、阻断传播、治愈患者的首要措施,也是化疗成败的关键。关键词抗结核药;西药;中药;免疫调节剂;联合应用;合理应用;安全应用结核病是严重危害人类健康的慢性传染病,是全球关注的重大公共卫生和社会问题。我国是全球22个结核病高负担国家之一,结核病患病人数居世界第2位,其中80%的患者在农村。该病也是我国重点控制的主要传染病之一。由于结核病的病原菌——结核分枝杆菌生物学特性多样,病理变化复杂,临床表现不尽相同,化学治疗(以下简称“化疗”)病灶吸收愈合缓慢,病程相对漫长,因此给结核病的控制带来了严重的困难和挑战。据2000年全国结核病流行病学抽样调查[1]结果显示,我国结核病患者结核病初始耐药率为18. 6%,获得性耐药率为46. 5%。高耐药率是抗结核治疗面临的严重问题,不合理、不规范的抗结核治疗和不能耐受化疗药物毒副作用而中断治疗是造成高耐药产生的主要原因。《中国结核病防治规划实施工作指南》要求[2],结核病患者一经确诊,就要及时进行彻底治疗。结核病的治疗,主要由县区级结核病防治机构实施,以不住院化疗为主,要求严格执行督导短程化疗(DOTS )策略,实行县区级结核病防治人员、乡级防痨医师和村级医师分级负责的治疗督导管理工作。规范合理的结核病化疗是迅速消除传染性、阻断传播、治愈疾病的首要措施,实施有效的化疗管理是化疗成败的关键。为基层一线防痨医务人员更好地合理、安全使用抗结核药物,提高患者治疗顺应性和临床疗效,最大限度地减轻抗结核药的不良反应(ADR ),避免耐药产生,本文现就临床常用一线抗结核药的合理联用综述如下。
透、分布,杀灭大量结核分枝杆菌,控制病情,促进组织的修复和病灶的吸收,从而减少传染源。(2)联合。利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用,提高杀菌能力,防止或减少耐药产生。(3)适量。在化疗中,要严格按照抗结核药物说明书规定用药剂量使用,用量过大会增加毒副反应,用量不足又达不到治疗血药浓度,且易诱发耐药。(4)规律。严格遵照化疗方案或医嘱规律用药,避免轻易停药及不按要求、不规律用药,以利于达到持续杀菌目的,防止结核分枝杆菌耐药。(5)全程。只有坚持用药,完成规定疗程,才能最终杀灭敏感菌、非敏感菌和细胞内杆菌。只有这样,才有利于达到提高治愈率,降低复发率和失败率的目的。1. 2
5种常用抗结核药物[4]
我国《国家基本药物目录·基层医疗卫生机构配备使用部分》(2009年版)规定的抗结核药物(含复合剂)品种共6种。常用一线抗结核药有异烟肼(INH ,H )、利福平(RFP ,R )、乙胺丁醇(EMB ,E )、吡嗪酰胺(PZA ,Z )、链霉素(SM ,S )5种。1. 2. 1
INH 的药理作用、体内代谢过程和常见ADR
INH 对
快速生长繁殖结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用,是全效杀菌药,可杀灭细胞内、外结核分枝杆菌。单用易产生耐药,与其他抗结核药联合应用,可协同增加杀菌效果,延缓结核分枝杆菌耐药。对其他细菌和病毒无作用。INH 分子量小,口服后几乎完全吸收,生物利用度高达90. 0%,每周用药宜在2次以上,用药时宜空腹顿服。常见ADR 有末梢神经炎、中枢神经系统障碍、肝损害(与RFP 和PZA 联用,肝损害发生率增高)和过敏反应等。1. 2. 2
RFP 的药理作用、体内代谢过程和常见ADR
RFP 具
有广谱抗菌作用,对结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、麻风杆菌、革兰阳性及阴性菌均有杀菌作用。RFP 单用易迅速产生耐药,故临床主要用于抗结核分枝杆菌的感染,对各种无论是细胞内或外,任何生长环境、生长状态(快速繁殖、间断繁殖和完全休眠菌等)的结核分枝杆菌均有杀菌作用,是一种完全杀菌药。但临床必须与INH 等其他抗结核药联用,以提高疗效和延缓耐药产生,在肝损害等ADR 的发生上也有协同效应,临床使用应警惕ADR 的发生[5]。也有学者认为,联合应用未见肝毒性增加,且能发挥最大的抗菌作用[6]。口服RFP 后可迅速而较
中国药房
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5种常用抗结核药物间的合理联用
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抗结核药物化疗原则
现代结核病控制策略DOTS 的核心是发现和治愈结核病痰涂片呈阳性(以下简称“涂阳”)患者,特别是初治涂阳患者。目前,结核病的治疗是以化疗为主。对这类患者实行医护人员面视下服药为主的DOTS 策略,化疗全程分为强化期和继续期两个阶段,可治愈85. 0%以上的涂阳肺结核患者。对于结核病的合理化疗,早在20世纪70年代,我国就提出了“早期、联合、适量、规律和全程用药”五项原则,一直延用至今:(1)早期。尽可能早地发现、诊断结核病患者,及时给予化疗。结核病早期,病灶内血液供应较好,有利于抗痨药物的渗
*主管药师,本科。研究方向:临床药学。电话:027-86919293。E-mail :jiefanghyf [email protected] V ol. 2216
完全的吸收,应空腹服用,宜于用药后2h 后进餐。常见ADR 有肝毒性、过敏反应、类流感样综合征、胃肠道症状和类赫氏反应等。
1. 2. 3PZA 的药理作用、体内代谢过程和常见ADR PZA 对人型结核分枝杆菌有较好的抗菌作用,而对其他非结核分枝杆菌不敏感。其抗结核分枝杆菌的作用易受环境因素的影响,在酸性环境中有较强的杀菌作用,在pH 值为5. 5时杀菌作用最强,对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳的杀菌药物,对碱性和中性环境中的结核分枝杆菌几乎无抑菌作用。与INH 和RFP 联合应用有协同杀菌作用,是短程化疗的主要用药之一,与其他抗结核药无交叉耐药。口服后吸收迅速,广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障。常见ADR 有肝损害、胃肠道症状(偶可引起溃疡病发作)、痛风样关节炎、过敏反应(对INH 、乙硫异烟胺、烟酸或其他化学结构相似的药物可能交叉过敏)和贫血等。1. 2. 4EMB 的药理作用、体内代谢过程和常见ADR 旋体EMB 对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用,对其他细菌和病毒则无作用。EMB 仅对各种生长繁殖状态的结核分枝杆菌有作用,对静止状态的细菌几乎无影响。单用易迅速产生耐药性,对耐INH 和SM 的菌株仍有效;联合应用INH 、RFP 、PZA 和SM 则有增强化疗疗效和延缓产生耐药的作用,与其他抗结核药物无交叉耐药。该药1日剂量宜顿服,口服后易吸收,不易透过血脑屏障,但脑膜炎时脑脊液中的含量可达到足够治疗浓度。常见ADR 有视神经损害(不推荐用于13岁以下儿童)、末梢神经炎、过敏反应和胃肠道反应等。1. 2. 5SM 的药理作用、体内代谢过程和常见ADR SM 为氨基糖苷类的广谱抗菌素,具有较强的抗结核分枝杆菌作用,主要在短程化疗强化期联合使用,以延缓耐药产生。SM 与卡那霉素(丁胺卡那霉素)、卷曲霉素有单项交叉耐药作用。肌肉注射0. 5~1. 0g 后,2h 达血液高峰浓度,并可渗透到胸膜腔、腹膜腔、心包腔、关节腔等体液中,但难透过血脑屏障。常见ADR 有对第八对颅神经的毒性作用、肾毒性、神经肌肉阻滞和过敏反应等。
1. 3标准化疗方案[2]
1. 3. 1初治涂阳方案初治涂阳结核病(含初治痰涂片阴性(以下简称“涂阴”)有空洞或粟粒性肺结核)患者采用方案:2H 3R 3Z 3E 3/4H 3R 3。强化期:INH 、RFP 、PZA 及SM 隔日1次,疗程2个月,共用药30次;继续期:INH 和RFP 隔日1次,疗程4个月,共用药60次。全程用药90次。
1. 3. 2复治涂阳方案复治涂阳结核病患者采用方案:2H 3R 3Z 3S 3E 3/6H 3R 3E 3。强化期:INH 、RFP 、PZA 、EMB 及SM 隔日1次,疗程2个月,共用药30次;继续期:INH 、RFP 和EMB 隔日1次,疗程6个月,共用药90次。全程用药120次。1. 3. 3初治涂阴方案初治涂阴活动性肺结核(除外有空洞或粟粒性肺结核)患者采用方案:2H 3R 3Z 3/4H 3R 3;强化期:INH 、RFP 和PZA 隔日1次,疗程2个月,共用药30次;继续期:INH 和RFP 隔日1次,疗程4个月,共用药60次。全程共用药90次。
后制定合理的用药方案。2. 1增强疗效
INH 可抑制双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠药物的代谢,导致这些药物血药浓度增高,作用增强。RFP 与丙磺舒合用,使其血药浓度升高并产生毒性反应。PZA 与氟喹诺酮类药合用有协同杀菌作用。氨基糖苷类与青霉素类抗生素合用,青霉素类妨碍细菌胞壁合成,增加氨基糖苷类进入细菌胞内,增强杀菌作用;SM 在碱性条件下有较好的杀菌抑菌作用,故可在经碱性溶液冲洗后的胸腔内注入治疗结核性脓胸。2. 2降低疗效
INH 与抗酸药,如氢氧化铝等合用,有抑制其吸收的作用;INH 与皮质激素合用可降低INH 药效,必须合用时需酌情调整剂量。RFP 为肝微粒体酶诱导药,可加速双香豆素类抗凝血药、降糖药、茶碱类、洋地黄类、皮质激素、氨苯砜及避孕药的代谢,使其作用降低,与上述药并用需调整其剂量;RFP 与咪康唑、酮康唑合用,可使后两者血药浓度降低;RFP 与地西泮、苯妥英钠、左旋甲状腺素等合用,可增加后者的消除代谢,使其血药浓度降低,故联用时需调整剂量;对氨水杨酸钠、巴比妥类、利眠宁等药物,可降低RFP 的吸收和血浓度,并用时宜相隔8h 。PZA 与碱性药合用药效大大降低。氢氧化铝能减少EMB 的吸收,并具有抗甲状腺作用,可引起其功能低下,故也不宜同用。
2. 3增加毒性和副作用
INH 与乙酰氨基酚同用,可增加肝肾毒性;与神经毒性药物合用,可增加神经毒性。饮酒(乙醇)可致RFP 肝毒性增加,同时也增加RFP 的代谢,使吸收减少。PZA 与别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒、黄丙酮合用,可增加血尿酸浓度而降低药物对痛风的疗效,合用应调整剂量。EMB 与神经毒性药物合用可增加该药神经毒性,如视神经炎或周围神经炎。2. 4降低毒性和减少副作用
INH 与维生素B 6合用可减少INH 引起的神经系统毒性,一般只在大剂量应用和有营养不良、酗酒及伴有糖尿病的患者发生末梢神经炎时加用,但临床常规剂量勿需联用维生素B 6,以免降低INH 杀菌能力。大剂量B 族维生素可治疗EMB 所致的末梢神经炎和视神经炎。
3抗结核药物与免疫调节剂的合理联用
2抗结核药物与其他西药的合理联用
医师在开处方时应遵循合理安全用药原则,正确选择药物,谨慎联合用药,要在充分考虑到影响药物作用的各种因素
年第16结核病患者外周血CD 3下降,CD 4下降,CD 8T 淋巴细胞增
高,CD 4/CD8T 淋巴细胞比值降低,构成肺结核T 淋巴细胞亚群特征,提示结核病患者细胞免疫水平低下,其机体的保护性免疫处于劣势,巨噬细胞的吞噬功能减低,不利于组织修复和病灶吸收。
临床常用免疫调节剂种类有分枝杆菌免疫制剂,如母牛分枝杆菌菌苗、草分枝杆菌;细胞因子类,如白细胞介素-2(IL-2)、重组人γ-干扰素;其他生物制剂,如卡介菌多糖核酸、胸腺肽。适用于初、复治肺结核伴免疫功能低下者,重症肺结核,耐药和耐多药结核病,无反应性结核病,结核病伴免疫缺陷病者。联合应用免疫调节剂对结核病有辅助治疗作用,有助于提高细胞免疫水平,有利于调节机体免疫功能,增强杀菌能力,较快改善临床症状,促进痰菌转阴、空洞闭合及病灶吸
[7~12]
收愈合。
4抗结核药与中药(中药饮片和中成药)的合理联用
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抗结核药联合中药治疗结核病,主要是通过中药增强机体免疫能力,在一定程度上可杀灭结核杆菌或抑制结核杆菌生长,达到改善患者相关症状,促进病灶吸收、痰菌转阴、空洞闭合,同时更大限度地减轻抗结核化疗药物的毒副作用,从而可有效提高患者治疗顺应性,起到协同增效的作用。在当前结核病治疗中,联合中药主要应用于体质状况较差、化疗药物毒副作用耐受性较差及化疗效果欠佳的患者。因此,研究开发中药资源,辨证论治,合理安全联合应用中药,必将成为以化疗为主的抗结核治疗重要途径和补充手段。4. 1增强疗效[13~17]
中药猫爪草的有效成分为小毛莨内酯(Tern ),其可通过促进GLSmRNA 的表达,增强机体细胞毒性T 淋巴细胞的杀菌能力,达到抗结核休眠菌和耐药菌的作用,与抗结核药物联合可协同增效。中药大蒜、苦参、白头翁、冬虫夏草等和中成药芪贝胶囊、逍遥丸等既对结核菌有抑制或杀灭作用,又有增强机体免疫和保肝的作用,与抗结核药物联用有增强疗效,降低化疗药物ADR 的作用。中药大戟、狼毒、巴豆、水车前、黄连、山豆根、啤酒花抗痨颗粒等对人体草等和中成药结核灵片、结核分枝杆菌有较强抑制和杀灭作用,其杀菌作用与提取物有效成分浓度有关,高浓度杀菌,低浓度抑菌,且有缓解患者结核中毒症状的作用。中药黄芪、丹参、百部、白芨等和百合固金丸、参苓白术散、复方黄芪胶囊、肺痨宁合剂、肺泰胶囊、抗痨扶正胶囊、杨氏欣痨宁胶囊、肺腑汤、泻肺汤、保真汤、回生灵系列中药制剂等联合抗结核药有协同增效和增强免疫的作用。碱性中药如硼砂、红灵散、女金丹等,能使氨基糖苷类抗生素如SM 等排泄减少,吸收增加,血药浓度快速上升,药效增加20~80倍,同时也增加脑组织中的药物浓度,使耳毒性增加,造成暂时性或永久性耳聋及步履蹒跚,故长期联用应进行血药浓度监测。4. 2药效降低
含钙、镁、铁、铝、铋等金属离子的中药和中成药,与INH 联用,INH 分子中含肼类官能团,既会产生螯合效应,生成INH 与金属离子的螯合物,妨碍机体吸收,又能影响酶系统发挥干扰结核分枝杆菌代谢的作用,从而降低疗效。含鞣质较多的中药如大黄、虎杖、五倍子、石榴皮、侧柏叶等及含有这些成分的中成药牛黄解毒片、麻仁丸、七厘散等不宜与RFP 同用,因鞣质具有吸附作用,易生成鞣酸盐沉淀物,可使RFP 生物膜吸收减少,从而降低药物生物利用度与疗效;中药酒剂、酊剂如藿香正气液等中含有一定浓度乙醇,乙醇是常见酶促剂,其能使肝药酶活性增强,与RFP 酶诱导剂合用时,使其在体内代谢加速,半衰期缩短,药效下降。含有机酸成分的中药如乌梅、山茱萸、陈皮、木瓜、川芎、青皮、山楂、女贞子等,与碱性药物链霉素合用,会增加排泄发生酸碱中和而降低或失去药效。4. 3增加毒副作用
富含鞣质的中药在与淀粉酶、蛋白酶、胰酶、乳酶生等含酶制剂联合应用时,可使体内酶的活性降低,影响药物代谢;单胺氧化酶抑制剂INH 通过抑制体内该酶活性,使单胺氧化酶类神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质不被破坏,而贮存于神经末梢中,此时若口服含有麻黄碱成分的中成药如蛤蚧定喘丸、通宣理肺丸、千柏鼻炎片、大活络丹等,所含麻黄碱成分可随血液循环至全身组织,促进单胺类神
经递质大量释放,引起头痛、恶心、呼吸困难、心律不齐、运动
失调及心肌梗死等不良反应,严重时可出现高血压危象和脑出血,临床应避免应用。含水合型鞣质而对肝脏有一定毒性的中药如黄药子、五倍子、诃子、地榆、四季青等及含有这些成分的中成药,与肝毒性药INH 、RFP 、PZA 同用,会加重肝脏毒性,可导致药源性肝病发生。含有机酸成分的中药如乌梅、山茱萸、陈皮、木瓜、川芎、青皮、山楂、女贞子等,与酸性药物RFP 合用,因尿液酸化,可使RFP 在肾脏中重吸收增加而排泄减少,加重肾脏的毒副作用。
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(收稿日期:2010-11-06
修回日期:2011-03-14)
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