生物等效性样品的管理指导原则

1、简介：

本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、CRO公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验的样品。本指导原则的重点内容有：⑴BE和BA试验的测试样品和对照品是如何分发给试验机构的。⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品。⑶预留样品如何保管。（本指南参考法规21CFR 320.38 and 320.63，320.38 and 320.63）

2、背景：

由于80年代的通用药物丑闻，FDA在1990年11月8号发布了临时法规限制BE和BA样品的保存。颁布这项临时法规的目的是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能的欺骗行为。1993年4月28日正式法规颁布。

在法规的序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品的保存样品。这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品。生产商应该多寄几批测试样品和对照样品，以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品。产品应该保存在生产商提供的包装内。

在法规的序言中还提到，对保留样品的保存是进行临床试验的组织的责任。目的是避免生产商将样品替换以欺骗FDA。

FDA的科学调查部门和ORA的领域研究者为生产商提供检查临床试验地点和分析样品场所的服务。这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品的缺失。在很多案件中，检察人员发现临床机构将样品

退回生产商。在其他的案件中，生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供的样品中进行随机选样。检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆。药效学或临床的等效性研究的端点通常很多，由内科医生或临床监察员使用它们的诊所或办公地点根据合同进行盲目的研究。更过分的事，一些临床研究者相信他们不是CRO公司所以不用保存样品。本原则明确了保留样品的责任方。

3、 保留样品的技术：

我们要求临床试验机构从生产商提供的多批样品中随机挑选实验样品和对照品以保证样品具有代表性并且样品要存放在生产商提供的包装内。因为生产商可能会提供多个包装规格。FDA对于这个样品的代表性问题有着灵活的观点。例如，以下任何一种样品的保管技术都可以被研究机构应用。

单包装——如果生产商只提供了样品和对照品的单个包装，研究机构应该取出足够进行实验的样品和对照品，剩余的在原来的包装内进行保留。

多包装——如果生产商提供了样品和对照品的多个包装，研究机构可以随机挑选出足够进行实验的样品和对照品的包装形式，剩余的在原来的包装内进行保留。

一般来说，不赞同打开很多包装。我们希望研究机构限制作为研究留样的打开包装的数量。

剂量单位——如果生产商按照剂量单位提供了样品和对照品，研究机

构可以随机挑选出足够进行实验的样品和对照品，剩余的在原来的包装内进行保留。然而，用剂量单位和全部样品装入大包装中的方法是不合适的。

盲实验——如果实验设计为盲实验，样品与对照品以剂量单位的包装方式（每个样品标有随机号码）发给临床机构，生产商应该将足够进行临床试验的样品和对照品进行编号处理，并且将再提供五倍量的系列编号的样品和对照品。研究机构应该随机选出一组样品进行试验，其他的序列在他们的包装形式下作为保留样品。对于双盲实验，我们建议生产商提供给研究机构一个密封的密码。FDA必须破解，由研究机构保存。

4、 多重研究样品的保存和发货

如果生厂商提供了相同批号的样品和对照品用于多个实验，那么只需要保存足够量的一份样品和对照品。保存的样品必须与每日所用的是同一个批号。然而，之后若有其他的样品来源用于进行相同的实验和另外的实验，研究机构应该有足够的留样。如果CRO公司对于同一种产品进行多个研究BE的实验（禁食和喂食）在他不同的实验场地，而且样品与对照品以不同的方式发货至研究机构，我们要求每个场地、每个实验的样品量必须充足。这些方法是为了确保保留样品的代表性。

5、 留样的数量

留样数量为足够进行所有研究实验的总数五倍量。这在法规中明确提出。临床调查员可以从生产商处获得。对于固体制剂，上限300

个单位的样品和300个单位的对照品一般足够达到五倍用量。但是官方机构对于非固体制剂的保留和试验经验不足，所以没有参考上线数据。对于多站点的生物利用度和生物等效性实验，我们建议样品的总量应为所有实验场地的试验量的五倍。每一个场地都需要考虑以下几点来保留合适数量的样品和对照品：⑴参加试验的所有场地数量。⑵每个场地中参加试验的人数。⑶样品和对照品的最小使用量。

如果不同试验地的保留样品被送到第三方组织进行保存，第三方组织应该将不同地点的样品隔离开以使他们与样品来源地相对应。

6、 多种研究类型的责任分配

A: 在CRO公司、大学、医院和内科诊所进行研究。

CRO公司是最常见的研究机构。很多口服制剂的仿制药研究、新药研究和新药补充研究都在CRO公司进行。CRO公司主要进行单一地点、开放式、交叉给药设计的用于健康受试者的研究。

一些生产商通过CRO公司、大学机构或临床监察员私下进行试验。实验机构为大学、医院、内科大夫诊所。

生产商的责任是：包装、分发和运送样品和对照品给研究机构；监督检查实验(一般针对新药的申报，很少用于仿制药的申报中) 研究机构的责任是：临床监察员应该随机选出足够的样品和对照品，然后保存好保留样品；研究机构应保管好保留样品；如果研究机构没有足够的样品储存条件或者破产的话，样品应交由第三方组织保存。

B:SMO进行的研究

当SMO公司进行生物利用度和生物等效性实验时，通常是多场地的，开放标签的口服制剂，或者是多场地的，开放标签的非口服制剂的药效学临床试验。一般情况下，生产商与SMO公司签约招募临床监察员。SMO公司直接或间接的参与产品和对照品的包装和运送。研究机构通常是CRO公司、大学、医院或内科诊所。

生产商的责任：按照合同将样品运送至SMO公司，或者运至与SMO公司签有转包合同的包装机构。

SMO公司的责任：包装、分发、运送样品和对照品至研究机构；监督检查不同地点的实验(一般针对新药的申报，很少用于仿制药的申报中)。SMO公司不能随机挑选和保留样品。这些按照法规要求应该由研究机构进行。

研究机构的责任：临床监察员应该随机选出足够的样品和对照品，然后保存好保留样品；每个研究机构都应该保留好样品；如果研究机构没有足够的样品储存条件或者破产的话，样品应交由第三方组织按照标签说明的储存条件保存。保留的样品不能返回给SMO公司或任何其他的组织。为了消除储存样品在包装活动中的混乱性。样品也不能运回生产商。

C:与SMO公司有关的药效学和临床结果点的盲实验

BE的盲实验经常在多地点进行，包括非口服给药的的药效学和临床结果点研究。一般情况下，生产商与SMO公司签约招募临床监察员来监督实验。SMO公司直接或间接（转包合同给其他组织）的参与包装和运送样品和对照品给研究机构。研究机构通常是CRO公司、大学、

医院和内科诊所。

在多站点中，对于生物等效性的盲实验，生产商需要考虑实验设计是否允许样品和对照品的选择和保留。如果设计太复杂满足不了法规对留样的要求，实验设计需要重新考虑。

生产商的责任：按照合同将样品运送至SMO公司，或者运至与SMO公司签有转包合同的包装机构。

SMO公司的责任：包装、分发、运送样品和对照品至研究机构。我们要求SMO公司提供研究机构足够量的用代码标记的样品系列，并且达到试验量的五倍要求。在检查的经验基础上，我们不建议样品和对照品针对受试者提前标号，是为了试验的随机性；监督检查不同地点的实验(一般针对新药的申报，很少用于仿制药的申报中)

SMO公司不能随机挑选和保留样品。这些按照法规要求应该由研究机构进行

研究机构的责任：临床监察员应该随机选出足够的样品和对照品，然后保存好保留样品；每个研究机构都应该保留好样品，如果有安慰剂柱，作为安慰剂的样品也要也要保留并且标号以备转运至第三方机构；如果研究机构没有足够的样品储存条件或者破产的话，样品应交由第三方组织按照标签说明的储存条件保存。保留的样品不能返回给SMO公司或任何其他的组织。为了消除储存样品在包装活动中的混乱性。样品也不能运回生产商。