慢性粒细胞白血病的诊断与治疗

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・讲　座・

慢性粒细胞白血病的诊断与治疗

姚尔固

中图分类号:R 733. 72　　文献标识码:A 　　文章编号:100929921(2002) 0520308203

　　慢性粒细胞白血病(C M L , CGL ) 是造血干细胞恶性病, 临床特点有:肝脾肿大尤以脾肿大为显著, 外周血白细胞数明显增高且有幼稚粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸粒细胞增多, 常有贫血和血小板增多等; 细胞遗传学研究90%以上有

Ph 染色体[t (q ; 22) (q 34; q 11) ],分子水

骨髓活检有显著胶原纤维化; ⑧出现Ph 染色体以外的其他畸变如双Ph 、—5、—

7、i (17q ) 等。要注意有20%～25%的C M L 患者可无A P , 由CP 直接转入急

诊断C M L 必须作细胞遗传学和 或分子水平检查, 这对确诊C M L 特别是早期患者仅有长期白细胞轻度增高(20×

109 L 左右) , 分类无幼稚细胞者尤为重

变期。有的患者临床表现不明显, 无发热、骨痛等而仅有贫血加重、白细胞增高或减低和脾脏进行性肿大或无任何症状, 但外周血和骨髓原粒细胞 型+ 型10%～20%也应诊为A P 。

1. 3　急变期(BC ) 　无论其临床表现如

要。90%以上C M L 有Ph 染色体, 分子水平有bcr ab l 融合基因(bcr +) 。5%～

10%C M L 有典型C M L 特点但Ph 阴

平有bcr ab l 融合基因, 病程可分慢性期(2年～6年) 、加速期(1年～1. 5年) 和急变期(3月～6月) 。近年来, 在诊断与治疗上有长足进展。

1　诊断

1. 1　慢性期(CP ) 　发现脾肿大, 外周

性, 其中1 3有bcr +。为此, C M L 有

++-+

Ph bcr 和Ph bcr 两型, Ph 和bcr

皆阴性可否定C M L 的诊断。

22. 1性粒—单核细胞白血病(C C MM L 按FAB 分类属

何, 有下列之一者为本期:①外周血或骨髓中原粒细胞( 型+ 型) 或原淋+幼淋或原单+幼单≥20%; +早幼粒细胞>30%; +

血白细胞数明显增高, 以中幼粒细胞以下各期为主, 原粒细胞 型+ 型

5%～10%, 并有嗜碱性粒细胞和嗜酸粒

(M D S ) 范畴, 骨髓象原始细胞5%～20%, 血象单核细组又将C MM L 分为两型:M D 型(白细胞≤13×109 L ) 和骨髓增生(M P ) 型(白细胞>13×109 L ) 。W HO 将C MM L 归类为M D M P 。Ph 和bcr ab l 融合基因皆阴性。C M L 一般单核细胞不增多。

Ph - bcr +C M L 可有单核细胞增高。典

早幼粒>50; , 如血液学仍。

3～3 4为髓系形BC 的细胞类型2

CN 其后FAB 协作浆膜、皮肤、胞绝对值>1. 0×109 L 。

细胞增多, 中性粒细胞碱性磷酸酶(LA P ) 积分减低, 似以中性中幼粒细胞、核粒细胞增多为主, 原粒细胞 型+ 型

态学为粒、早幼粒、粒—单核、单核、嗜碱粒、红白、巨核变等。1 3～1 4为淋系急变, 多为B 淋巴系。也可为双表型或组织细胞变。治疗反应差, 多在3月～6月内死亡, 少数可迁延1年以上, 也有缓解或回至CP 者。C M L 急淋变有以下特点:①多无A P ; ②肝脾肿大者少; ③外周血白细胞和血小板数较低; ④血中嗜碱性粒细胞较少; ⑤骨髓象原始细胞高; ⑥易有

CN S 白血病; ⑦以B 淋巴系表型多, 可有

多, 即可诊为C M L 2CP 。病程1年为晚期CP 。CP 一般为2年～6年, 少数可长达10年以上或

1. 2　加速期(A P ) 　随病程进展, 以前

型C M LBCR 断裂点在M 区, 编码p 210蛋白, 而断裂点在m 区编码p 190蛋白的可有单核细胞增多。Ph 染色体和bcr

ab l 融合有助于鉴别。

2. 2　与不典型慢性髓系白血病(aC M L ) 鉴别　临床上aC M L 酷似Ph +2C M L , 不同处在于:①外周血嗜碱

对C M L 患者治疗有效的药物如羟基脲、马利兰或其他药物逐渐变得无效, 即使增加剂量也不能控制白细胞增高, 不能再使血红蛋白接近或达到正常, 也不能缩小肿大的脾脏, 即提示变异进入具有下列2项可考虑为A P :①不明A P 。

髓系抗原表达; ⑧治疗反应较好。

由于BC 预后差, 结合文献及个人经

性粒细胞较少(

0. 02, 有病态造血现象, 单核细胞较多(≥0. 03～0. 1) ; ③多有血小板减少; ④Ph 染色体和bcr ab l 融合基因阴性, 可

原因的发热、贫血、出血加重, 骨、关节、验, 出现下列情况之一应警惕急变前期以

肌肉疼痛, 抗感染及对症治疗无效; ②脾便及早治疗:①脾脏进行性肿大; ②贫血脏进行性肿大与白细胞数不相称, 加强治疗不能使之明显缩小甚至继续增大; ③对原来有效的药物羟基脲、马利兰等虽增加剂量仍无效; ④非药物相关性血小板进行性减低或增高; ⑤外周血嗜碱粒细胞≥20%; ⑥原粒细胞 型+ 型在外周血或骨髓中占10%～20%; ⑦

收稿日期:2002205215

作者单位:河北医科大学第二医院, 河北　石家庄　050000

加重, 血小板进行性减少或增多, 白细胞进行性增高, 稚幼细胞增多, 病态造血现象, 嗜碱粒细胞>20%; ③骨髓象显示病态造血现象, 尤以巨核细胞病态, 原始细胞增多; ④无感染或未用皮质激素, NA P

有t (8; 9) (p 11; q 32) ; ⑤中数生存期短(25月) 。不难与C M L 区别。

2. 3　与Ph +急性白血病(AL ) 鉴别　急

性淋巴细胞白血病(ALL ) 儿童患者3%

积分从原来减低转为正常甚至增高; ⑤血～5%, 成人患者20%及成人急性髓系白

。少数清乳酸脱氢酶增高、涎酸增高、胆固醇减血病(AM L ) 患者2%有Ph 染色体低; ⑥血红蛋白F 增高; ⑦CP 经化疗骨髓抑制, 但白细胞短期内快速增高。

Ph +2C M L 无明确的CP , 而以BC 就诊, 造

成诊断困惑。Ph +2AL 有下列特点不同于

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C M L 2BC :①无C M L 特征如巨脾, 嗜碱性

成员尚待阐明。笔者认为既然有Ph +2

>10年, 50%可治愈, 但5%～20%仍

粒细胞和血小板增多; ②无C M L 2BC 常见AL 则Ph +或bcr +血小板增多症可作为的染色体异常如双Ph 、+8、22q -M PD 中一员而存在。i (17q ) 、等; ③bcr 断裂点在m 区编码p 190蛋白; ④缓解后Ph 染色体消失; ⑤多为杂合, 正常核型与异常核型、髓系表型与淋系表型杂合。C M L 2BC 有:①巨脾, 嗜碱粒细胞或血小板增多; ②有双Ph 、+8、22q -i (17q ) 、等或更复杂的染色体畸变; ③bcr 断裂点在

M 区编码p 210蛋白, 但同时可有m 2BCR

2. 5　与幼年型慢性髓系白血病(JC M L ) 鉴别　儿童C M L 应与JC M L

可复发。以上治疗方法已成共识。如果说全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病是急性白血病治疗史上的一次突破, 那么, 格列卫治疗C M L 也是C M L 治疗史上的一次革命。

+-C M L 患者无论Ph 或Ph , bcr ab l

鉴别。JC M L 为累及多能干细胞的克隆性全髓病, 其特点有:1) 主要发生于婴儿和幼童; 2) 白细胞增高, 多有单核细胞增多; 3) 脾脏肿大; 4) 有皮肤病变, 多为湿疹样皮疹; 5) 淋巴结肿大; 6) 血小板减少; 7) 胎儿血红蛋白增高; 8) NA P

积分减低; 9) 常伴神经纤维瘤病和黄色瘤; 10) 无Ph 染色体和bcr 重排, 可有

Ig 重链J 区重排或-7; 11) 体外培养细

融合基因必然阳性, 所编码p 210蛋白酪氨酸激酶活性失控是C M L 发病的根本原因。酪氨酸激酶(T K ) 抑制剂应运而生。以下重点介绍格列卫治疗C M L 。

格列卫(gleevec 、glivec ) 昔称

CGP 57148B , 亦称ST I 571、novartis 和甲

重排; ④缓解后Ph 染色体多不消失, 可减少; ⑤可转回CP 。曾有1例AM L 有BCR

肝Λ区重排e 19a 2融合(编码p 230蛋白) 、脾肿大, 嗜碱粒和嗜酸粒细胞易见, 染色体有双Ph 、+8、i (17q ) 符合CP 期不明显的

C M L 2BC 。Ph 2AL 有异质性, 有的是真正

+

+

Ph 2AL , 也有是CP 不明显的C M L 2BC 。

磺酸伊马替尼(i m atin ib m esylate ) 可特异性结合bcr ab l 融合基因T K 区, 降低其活性, 导致C M L 细胞生长受阻而凋亡。

Beham 2Schm id 等用格列卫400

胞可自发形成巨噬细胞为主的集落; 12) 进展快, 化疗反应差。

2. 6　与慢性单核细胞白血病(C M OL ) 鉴

2. 4　与Ph +血小板增多症的鉴别　C M L 2CP 与特发性血小板增多症(ET )

别　C M OL 少见。临床特点有:①发病年m g d , , 治疗9例对干扰素Α耐药龄30岁～80岁, 男多于女; 、乏、左上腹痛、贫血、, 、1. 5) ×

9, 以单核细

都达到血液学完全缓解和(指完全和部分细胞遗传学反应, Ph 阳性率为0～35%) 。又以600m g d 治疗8例C M L 2A P , 其中

6例(75%) 取得血液学完全缓解和主要

鉴别不难, 后者无Ph 染色体和BCR 重排。C M L 出现血小板增多常作为变异的表现, 但约1 3C M L 2CP 时就有血小板增多。近年来, 有Ph 或Ph +

-+

小板增多症的报告。现与经典ET 无异, , 可吞噬红细胞, 原始细胞不高、病细胞遗传学缓解。而以600m g d 治疗6完全缓解。提示对C M L 2CP 疗效较好。

T alpaz 等比较格列卫400m g d 治

态造血现象不明显; ⑤Ph 染色体和bcr 例C M L 2BC , 仅2例(33%) 取得血液学

发现血小板增多, 可有反复头晕、头痛、ab l 融合基因都为阴性; ⑥中数生存25指(趾) 烧灼感或麻痛感、皮肤黏膜出血、月, 多向急性单核细胞白血病转化。血栓栓塞症状, 并有以下特点:1) 女性为多; 2) 多无脾肿大; 3) 血红蛋白正常;

4) 白细胞数常正常或稍增, 一般

3　C M L 的治疗

C M L 传统治疗目的在于取得血液

疗62例和600m g d 治疗119例C M L 2

A P 的结果。完全血液学反应分别为17

学缓解, 现在应取得细胞遗传学甚至分子水平的完全缓解, 即达到Ph 染色体和

bcr ab l 融合基因转为阴性。常规治疗C M L 的羟基脲或马利兰虽可使约80%C M L 患者取得血液学缓解, 但一般不能

例(27%) 和44例(37%) ; 骨髓反应分别为6例(10%) 和16例(13%) ; 转回CP 分别为17例(27%) 和25例(21%) ; 完全细胞遗传学反应(Ph +率0) 分别为7例(11%) 和23例(19%) ; 部分细胞遗传学反应(Ph +率1%～35%) 分别为3例(5%) 和10例(8%) ; 次要细胞遗传学反应(Ph +率36%～65%) 分别为5例(8%) 和7例(6%) ; 微小细胞遗传学反应(Ph +率66%～95%) 分别为9例

(15%) 和22例(18%) ; 1年生存率分600m g 。他又比较了格列d 治疗A P 较好

～40) ×109 L , 分类正常, 偶可有幼稚粒细胞, 嗜碱粒细胞正常或增多, 远比

C M L 为少; 5) 血小板增多≥1000×109 L , 形态无明显异常; 6) NA P 积分

多正常; 7) 骨髓象选择性巨核系增生或巨核系与粒系双系增生, 巨核形态可正常, 可有小、大或畸形巨核细胞, 个别有网硬蛋白纤维化; 8) 细胞培养显示CFU 2

G M 和BFU 2E 与C M L 相似; 9) 细胞遗

消灭Ph 染色体。用治疗AM L 的联合化疗方案亦使80%左右C M L 患者取得血液学完全缓解, 27%～53%可有细胞遗传学反应。干扰素Α的应用使60%～

80%C M L 达血液学完全缓解, 20%～35%有主要细胞遗传学反应(Ph 染5×106U ・m -2・d -1+阿糖胞苷10m g

传学及分子水平检查有与C M L 一样的

Ph 染色体和bcr 重排; 10) 也能向AL 转

色体阳性率0%～35%) 。干扰素Α别为65%和78%。提示格列卫剂量・m -2・d -1可使95%C M L 血液学完全缓解, 细胞遗传学反应78%, 其中30%

Ph 染色体消失, 为治疗C M L 2CP 的标

化。C M L 血小板增多有以下特点可资鉴别:①脾脏肿大明显; ②白细胞多>100×

109 L , 有较多的幼稚粒细胞和嗜碱性粒

卫600m g +阿糖胞苷(羟基d 和干扰素Α脲或6巯嘌呤) 治疗C M L 2。总血A P 结果液学反应分别为71%和20%～60%; 主要细胞遗传学反应分别为28%和

一组65例C M L 2BC 治以格列卫

细胞; ③血小板常

NA P 积分减低; ⑤骨髓增生以粒系为主。

Ph +或bcr +血小板增多症是作为C M L 亚型或ET 亚型或为M PD 中新的

准方案。干扰素也可与其他药物联合应用。在C M L 2CP 进行造血干细胞移植, 可消灭Ph 染色体, >70%患者可生存

・310・400m g d , 连用3月, 46%有血液学反地塞米松) , 特别是BC 期急淋变者。

格列卫虽对C M L 细胞有特异性, 但对正常具有T K 活性和信号转导蛋白的细的, 常见有:疲乏无力, 消化不良, 食欲不再重可剥脱性皮炎、肌痛、肌痉挛、骨关节痛、浮肿、骨髓抑制(中性粒细胞

10 L , 血小板

9

9

疗效减低和发生毒副作用。

格列卫除治疗C M L 外, 对Ph +2AL 、

骨髓纤维化、血小板增多症(尤以Ph +或

+

bcr 者) 亦可应用但疗效较差。对血小板

应, 5%有主要细胞遗传学反应。

以上提示格列卫可用于C M L 各个推荐剂量CP 时400m g d , A P 与BC 时

600m g d , 疗程12周。如治疗4周无血

阶段, 以CP 疗效最好, A P 和BC 则差。胞活动都有影响。为此, 副作用是多系统

源生长因子受体(PD GFR 、c 2k it 、CD 117) 也肥大细胞增多症。但c 2k it 有酶位突变或

bcr ab l 有突变则格列卫治疗无效, 而c 2k it 突变为调节型, 格列卫治疗仍有效。

振、恶心、呕吐, 重可胃出血、腹泻, 皮疹、有作用, 故可用于治疗CD +117的AM L 和

液学反应或治疗12周无细胞遗传学反应提示耐药, 应增量至800m g d 或加化疗药物如小剂量阿糖胞苷、干扰素Α、三氧化二砷(亚砷酸) 等。

格列卫疗程长, C M L 可发生耐药而复发。C M L 2CP 时外周血和骨髓都能检出静止的处于细胞周期G 0的CD +Ph +342白血病干细胞, 对格列卫高度耐药。而且, 耐药细胞内Χ2谷氨酰半胱氨酸合成酶和谷胱甘肽增高, 维生素C 可降低逆

心力衰竭和肾功能衰竭, 肝毒性可致转氨酶和胆红质增高。出现骨髓抑制或严重副作用应暂停药。剂量≥600m g d , 半数患者可因副作用而减药或停药。

中。

另一种T K 抑制剂A G 957仍在开发

T K 抑制剂格列卫的应用可以说是C M L 治疗的新突破, 特别在适于CP 期

格列卫的配伍禁忌有:①地塞米松、患者应用, 而对A P 和BC 则疗效仍不满

利福平、苯巴比妥等可降低格列卫血浓意。目前限制其广泛应用的主要障碍是度; ②钙拮抗剂、双氢吡啶、扑热息痛、辛

价格昂贵, 国人难以承受。

作者简介:姚尔固(1931—　) , 男, 江苏常

熟人, , 硕士, 现任河、主任医师。

转耐药。此外格列卫不能透过血脑屏障。伐他汀、红霉素、环孢菌素、酮康唑、伊曲

故需防治中枢神经系统(CN S ) 白血病时康唑等可增加格列卫血浓度。故与上述仍应作鞘内注射(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、药配伍时, , ANLL (M 5) 14年后再发ALL (L 1) 刘静如

中图分类号:R 733. 7:2(2002) 0520310201

1　病例介绍阑尾炎, 建议保守消炎治疗。消炎治疗一周时, 患者右下腹疼有所减轻, 但压痛仍明显, 继续消炎治疗, 并按期复查骨髓象, 结果示淋巴系增生极度活跃, 以原始淋巴细胞为主占58%, 胞体大小不等, 以大为主, 细胞化学染色结果:POX

(-) , PA S (—) , 提示急性淋巴细胞白血病L 2(ALL 2L 2) 。再次复查骨髓象结果

-同上, 免疫分型检查结果:CD +7, CD 33, 支

巴细胞白血病浸润改变) 。经VD P 方案化疗, 右下腹包块不见缩小, 加局部放疗6次后, 右下腹包块缩小至5c m ×5c m 。患者于1999年8月20日死于全身衰竭。

2　讨论

患者, 男, 60岁。于年3月因发热、贫血、轻度脾大首次在我科住院, 血象:白细胞28. 6×109 L , 幼稚细胞

68%, 血红蛋白65g 小板70×109 L , 血L ,

骨髓象结果:单核细胞系增生极度活跃, 原单占15%, 幼单占46%, 红系、粒系及巨核系均受抑, 细胞化学染色结果:

POX (+) , N SE (+) , N SE 加氟化钠染

成人急性白血病化疗后完全缓解率虽已达60%～70%, 但长期生存率低, 该患者持续缓解达14年, 非常少见。但

14年后再次患另一型急性白血病, 原因

色(—) 。诊断:急性非淋巴细胞白血病

M 5, 经HA 等方案化疗获完全缓解, 坚

持诊断。继之给予VD P 方案化疗, 化疗后,

右下腹疼痛明显减轻, 2个疗程后, 腹痛消失, 但仍有轻压痛, 复查骨髓象缓解, 化疗间歇期于1999年5月17日出院。患者于1999年6月20日再次因右下腹疼痛1周入院, 查体:精神不振, 贫血貌, 右下腹压疼(+) 反跳疼(+) , 可触及约7c m ×7c m 大小包块, 光滑, 界欠清, 触痛(+) ; B 超示右下腹混合性包块; CT 示回盲部占位病变, 血象:白细胞19. 0×109 L , 幼稚细胞占36%, 血红蛋白80g L , 血小板78×109 L ; 骨髓象示原淋+幼淋70%。进一步明确回盲部病变性质, 查结肠镜初步显示盲肠占位, 病理结果回报盲肠恶性肿瘤(急性淋

不明确, 可能为:①首次患白血病应用烷化剂、抗代谢药等化疗药的远期致白血病作用。②患者可能对某些致白血病病毒有易感性而引起基因突变。

急性淋巴细胞白血病髓外回盲部浸润, 且以此为首发表现, 临床上少见, 如果发病早期, 血象未显示异常, 则易误诊, 因此, 对急性白血病患者完全缓解后长期存活者, 有定期复查骨髓象的必要。

急性淋巴细胞白血病回盲部浸润, 化疗后骨髓象虽缓解, 但髓外残存大量白血病细胞增生迅速, 故复发快, 预后差。

作者简介:刘静如(1967—　) , 女(回族) ,

辽宁沈阳人, 1990年毕业于中国医科大学, 现任辽宁省沈阳市202医院内一科主治医师。

持巩固化疗5年, 于1990年停化疗。以后定期每半年至1年来我科复查骨髓象, 一直处于完全缓解。于1999年3月5日因右下腹疼痛伴纳差3天入我科, 无发热。查体:一般状态较好, 无贫血貌, 浅表淋巴结无肿大, 心肺正常, 肝脾肋下未触及, 右下腹压痛(+) 反跳痛(+) , 无肌紧张, 未触及包块。血常规、心电图、腹透均正常, 腹部B 超提示右下腹符合急性阑尾炎改变, 经普外科会诊诊断为急性

收稿日期:2002204201; 修回日期:2002207204作者单位:沈阳市202医院, 辽宁　沈阳　

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