化学制药工艺研究

化学制药工艺研究

摘要：随着现代社会的发展，化学的应用越来越广泛了，化学药品也逐渐的流行和大众化了，化学药品是所有药品中数量、品种最多的一种，也是目前人们日常生活使用最为广泛的一类，相对于重要而言，化学药品治疗的疾病更多更广泛，对当代人的身体健康做出了巨大的贡献。本文针对当前人们对化学制药依赖，对化学制药工艺进行了研究。本文分别介绍了反应物的浓度与配比、反应溶剂和重结晶溶剂、反应温度和压力、催化剂、药品质量管理和工艺研究中的特殊实验。 关键字：化学制药 工艺 溶剂

目录

一、 反应物的浓度与配比...................................................................................... 3

（一）、化学反应速度与浓度的关系................................................................... 3

1、质量作用定律............................................................................................ 3

2、用质量作用定律分析浓度与反应速度的关系........................................ 3

（二）、反应配料比的确定................................................................................... 4

1、可逆反应.................................................................................................... 4

2、某反应物浓度为产物生成决定性因素的反应........................................ 4

3、某一反应物不稳定的反应........................................................................ 4

4、主、副反应的存在反应物差异的反应.................................................... 4

5、连续副反应发生的反应............................................................................ 4

二、 反应溶剂和重结晶溶剂.................................................................................. 4

（一）、药物合成中对溶剂的要求....................................................................... 4

（二）、溶剂的分类............................................................................................... 4

（三）、反应溶剂的选择....................................................................................... 5

1、对反应速度的影响.................................................................................... 5

2、对方向的影响............................................................................................ 5

3、对产品构型的影响.................................................................................... 5

4、对互变异构体平衡的影响........................................................................ 5

（四）、重结晶溶剂的选择................................................................................... 5

1、选择溶剂的依据和理想溶剂的条件........................................................ 5

2、重结晶溶剂的选择方法............................................................................ 5

三、 反应温度和压力.............................................................................................. 6

（一）、反应温度................................................................................................... 6

1、化学反应的温度选择和控制.................................................................... 6

2、温度对化学反应的影响............................................................................ 6

3、最适合的反应温度的确定........................................................................ 6

（二）、反应压力................................................................................................... 7

四、 催化剂.............................................................................................................. 7

（一）、催化作用的机理....................................................................................... 7

（二）、催化剂活性的影响................................................................................... 7

五、 药品质量管理和工艺研究中的特殊实验...................................................... 8

（一）、药品质量监控........................................................................................... 8

（二）、工艺研究中的特殊实验........................................................................... 8

参考文献........................................................................................................................ 9

一、 反应物的浓度与配比

（一）、化学反应速度与浓度的关系

1、质量作用定律

当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。对于反应：aA+bB+„→gG+hH+„按质量作用定律，其瞬间反应速度为：

dC A a b -=kC A C B dt

在用质量作用定律正确的判断浓度对反应速度的影响，必须明确反应机理，了解反应的真实过程，如卤代烷在碱性溶液中的水解反应，伯卤代烷的水解反应速度不仅与伯卤代烷的浓度成正比，也与碱浓度成正比。

2、用质量作用定律分析浓度与反应速度的关系

①单分子反应：如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则成为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。即： -dC /dt =kC 常见的反应类型有：热分解反应、异构化反应、酮型与烯醇型互变异构等

②双分子反应：当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。即：-dC /dt =kC A C B

双分子反应又叫二级反应，它的常见类型有：加成反应、取代反应（如饱和碳原子上的取代）、消除反应等。

③零级反应：若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。即： -dC /dt =k

零级反应常见的反应类型有：某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。

④可逆反应：可逆反应是复杂反应中常见的一种，两个方向相反的反应同时进行。对于正方向的反应和逆方向的反应，质量作用定律都使用。如醋酸和乙醇的酯化反应：CH3COOH+C2H5OH—→CH3COOC2H5+H2O 可逆反应的特点是正反应速度随时间逐渐的减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，，此后，反应物和生成物浓度不再随时间发生变化。对此类反应，可以用移动化学平衡的方法（除去生成物之一或加大反应物之一的浓度）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即应用改变浓度来控制反应速度。

⑤平行反应（又叫竞争性反应）：平行反应即反应系统同时进行几种不同的化学反应，它属于复杂反应的一种，并且它有主反应和副反应之分，主反应既是生产上所需要的反应，副反应即为生产上不需要的反应。平行反应是在生产上经常遇到的。如苯酚的硝化反应即为平行反应，可得邻位、对位、间位三种硝基苯酚，主产物为邻硝基苯酚（约占59%）。又如，乙醇可以平行地进行脱水和脱氢两种反应。选择不同的催化剂可使这两种反应之一占优势。这也就是所谓选择性。有时平行反应的产物是相同的。如，一氧化氮可以通过均相和多相两种不同方式平行地进行分解而得到氧和氮。

平行反应各个反应的产物量之比等于其反应速率常数之比。通常规定“所包含的不同反应速率之比值”或者“不同反应的产物量之比值”平行反应的选择

性为一般可采用改变反应温度或添加特定催化剂等方法改变某平行反应的选择性，以利于更多得到所期望的产物。

（二）、反应配料比的确定

有机反应很少是按理论值定量来完成的，有些反应是可逆的、动态平衡的；有些反应有平行或串联的副反应存在；还有其他因素的影响（如原料的纯度）。需选择合适的配料比来提高产物的收率，配料比的关系也就是物料的浓度关系。应针对不同的反应做分别的考虑。

1、 可逆反应

可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。

2、 某反应物浓度为产物生成决定性因素的反应

当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。例如磺胺的合成中的氯胺化反应：乙酰苯胺→乙酰胺基苯磺酰氯（ASC ），利用氯磺化剂为：氯磺酸和硫酸，ASC 的收率取决于反应液中氯磺酸和硫酸与乙酰苯胺的比例，氯磺酸用量越多，对于ASC 的生成月有利。

3、 某一反应物不稳定的反应

若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。例如，苯巴比妥的最后一步缩合反应—苯基乙基丙二酸二乙酯与尿素缩合，尿素在碱性下，加热易分解，应该使用过量的尿素。

4、 主、副反应的存在反应物差异的反应

当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。

5、 连续副反应发生的反应

为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。例如，乙苯的合成以三氯化铝为催化剂，将乙烯通入苯中进行制得乙苯, 生成副产物二乙苯或多乙苯。在生产上一般控制乙烯和苯的配比为 0.4 : 1.0，乙苯收率最高，过量苯可循环套用。

二、 反应溶剂和重结晶溶剂

（一）、药物合成中对溶剂的要求

作为反应时的溶剂，或作为重结晶精制时的溶剂，要求溶剂的不活泼性，目的是不让它产生

干扰，溶剂也是有惰性（稳定）的

（二）、溶剂的分类

溶剂了分为质子溶剂和非质子溶剂。在质子溶剂中分子中有易取代氢原子，

通过氢键产生溶剂化作用，是极性溶剂。如水、酸（醋酸）类、醇类、氨或胺类等；在非质子溶剂中分子中不含有易取代氢原子，通过偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用，分极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂。如醚类、卤代烃、酮类、吡啶、喹啉、亚砜类和脂肪烃类化合物

（三）、反应溶剂的选择

反应溶剂为化学反应提供场所，使反应物和试剂溶解，还直接影响化学反应的其他方面。

1、对反应速度的影响

按反应机理，有机反应分为两大类，游离基反应和离子型反应，游离基反应的溶剂对反应无显著影响，离子型反应的溶剂对反应的影响很大。极性溶剂促进离子反应，离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂之间能通过静电引力而发生溶剂化作用；适当的溶剂可以加速或减缓化学反应，在合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓某些情况下，改变溶剂能使反应速率加速几亿倍。

2、对方向的影响

在不同的溶剂中，反应方向也有可能不同，如苯酚和乙酰氯进行的傅－克反应。

3、对产品构型的影响

非极性溶剂有利于反式异构体的生成，极性溶剂有利于顺式异构体的生成。如昆虫激素: 8-十二烯醇乙酯——顺式(90%)和反式(10%)，诱蛾活性最高老工艺：乙炔路线合成，分别合成顺、反两种异构体，再按比例混合，路线长，操作复杂新工艺：用 Wittig反应合成，适宜的反应溶剂和条件，使顺式产物占到88%。

4、对互变异构体平衡的影响

溶剂极性影响化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种形式的含量，影响产物的收率等1,3-二羰基化合物（如β-二醛、β-酮醛、β-酮酸酯等）在溶液中主要以两种互变异构体存在，即二酮式（b ）和顺式烯醇式（a ）。在非极性溶剂中比在极性溶剂中具有较高的烯醇式含

量。

（四）、重结晶溶剂的选择

1、选择溶剂的依据和理想溶剂的条件

选择溶剂的依据有：对杂质应有良好的溶解性；对于待结晶的药物应具有所期望的溶解性；合适的结晶状态和大小。理想的溶剂有：药物在室温下微溶，在沸点时易溶，其溶解度曲线陡。

2、重结晶溶剂的选择方法

①利用“相似相溶”原则，溶质极性大，选用极性大的溶剂；若是非极性的，则需要非极性溶剂。对于带有形成氢键的基团（如-OH,-NH2,-COOH,-CONH2等）

的化合物，在水或甲醇等含有羟基的溶剂中比在苯或乙烷等烃 类溶剂中易溶。如果功能基团并非分子的主要部分时，则该分子的溶解度有可 能颠倒。

②在借鉴经验的基础上，用少量的待结晶的物料以多种溶剂进行试验，选择一种溶剂后，进一步按药典方法测定溶解度。

③在选择溶剂时，不应选择沸点比待结晶的物质熔点高的溶剂（固体在高沸点溶剂中是熔融而不是溶解）

④还要注意溶剂的挥发性，以便在工业生产上考虑溶剂的回收利用。

三、 反应温度和压力

（一）、反应温度

1、 化学反应的温度选择和控制

反应温度的选择：常用类推法，必要时可根据化学反应的底物性质作适当 的改变。如果是新反应，可从室温开始，用薄层层析跟踪发生的 变化，若无反应发生，便逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之平缓进行。在工业生产中，希望反应温度在150℃以下，否则设备 投资比较大；若在0℃以下，则需要有冷冻设备。

2、 温度对化学反应的影响

温度升高，一般使反应速度加快，反应速度随温度升高而逐渐加快，速度与温度成指数关系，最为常见的反应，有的时候温度不高，反应速度随温度升高而加快，当到达某一高温时，再升高温度，反应速度就会下降。对于放热，需要一定的活化能，即需要加热到一定温度后才能开始反应。

3、 最适合的反应温度的确定

对温度进行确定可采用计算法、实验法、观察总结法

①计算法，计算法依据化学反应的热效应（反应热、稀释热、溶解热等）和反应速度常数等数据计算。如：SMZ 生产中，中间体3-氨基-5-甲基异噁唑的反应温度及工艺控制是通过化学动力学计算而制定的。计算步骤：根据实验数据，依据Arrhenious 方程式算出各步的反应速度常数和活化能（k 和E ）依据反应速度常数和活化能，计算出各种温度下的最高收率，得出的结论是反应温度越高，收率越高为提高产物的收率，须抑制副反应，减少副反应的速度常数，选择几个温度点，比较各步反应的速度常数，得到适宜温度。最合适的工艺：原料（ 5-甲基-3-甲酰氨基异噁唑）和次氯酸钠溶液用压缩空气压入预热到180℃的管式反应器中，以800-1000ml/min的流速通过反应器使反应完成。

②实验法，在其它因素不变的情况下，用实验确认（包括正交实验）最佳反应温度。

③观察法，在实际的生产中，对生产过程中的异常现象及生产数据进 行统计分析，有时有能重大发现，得到极佳的反应温度。例在法莫替丁的粗品合成中，滴加碱时最佳温度是通过这种方式发现的。最初制定工艺时，正交实验确定反应温度为15℃，反应收率最高。生产纪录的分析发现，有几次因为冷冻盐水温度过低，个别操作工在操作时没有将反应温度控制在15℃，而是 将其降到12℃，但收率超出平常的收率很多，反复分析后通过小试验证，重新修改温度的控制点。

（二）、反应压力

多数反应是在常压下进行的，但有时反应须在加压下才能提高产率；压力对液相反应影响不大，但对气相或气液相反应影响比较显著。压力对反应有两方面的影响：首先压力对理论产率（即对化学平衡）的影响，依赖于前后体积或分子数的变化，在减压的情况下反应结果使体积增大，在加压的情况下，反应结果使体积缩小。其次压力还有其他方面的反应，在催化氢化反应中，加压能增加氢气在溶液中的溶解度和催化剂表面上氢的浓度，从而促进反应的进行；在需要较高温度的液相反应，当反应温度超过反应物或溶剂的沸点，也可以在加压下进行，以提高反应速度，缩短反应时间。

四、 催化剂

催化剂能改变反应速度，提高反应选择性，降低副反应的速度，减少副产物生成，但是催化剂不能改变化学平衡。在药物合成中有大约80-85%的化学反应需要应用催化剂，如：氢化、脱氢、氧化、脱水、脱卤、缩合、酸碱催化、酶催化反应。

（一）、催化作用的机理

催化反应的机理至今还很不清楚，其特性大致可以归纳为两点：一是催化剂使反应活化能降低，催化剂只能改变反应速度，即缩短到达平衡的时间，而不能改变化学平衡。根据反应速度常数与平衡常数的关系K=k正/k逆 ，对正反应的优良催化剂也应是逆反应的催化剂。二是催化剂具有特殊的选择性，这种选择性主要表现在连个方面：不同类型的化学反应，各有其适宜的催化剂如加氢反应中的催化剂有铂、钯、镍等，氧化反应中的五氧化二钒、二氧化锰、三氧化钼等；对于相同的反应物体系，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。催化剂具有一定的催化能力，他的这种能力是评价催化剂好坏的重要指标。影响催化剂活性的主要因素有温度、助催化剂、载体和催化毒等。

（二）、催化剂活性的影响

①温度，温度对催化剂的活性影响很大，温度太低——催化剂活性低，温度太高——催化剂活性又开始降低（烧结破坏）中间有一个活动范围，最适宜的温度由试验来确定。

②助催化剂（或促进剂），在制备催化剂时，往往加入少量物质（一般少于催化剂用量的10%），这种物质本身对反应的活性很小，但能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。

③载体（担体），在大多数情况下，常常把催化剂负载于某种惰性物质上，这种惰性物质称为载体。常用的载体有：石棉、活性炭、硅藻土等。使用载体的目的有：使催化剂分散，增大有效面积，提高其活性增加催化剂强度，延长其寿命，又可节约其用量。

④催化毒，对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒（或催化抑制剂、催化毒物）。造成成催化毒的原因：反应物中含有杂物，如硫、磷、砷、硫化氢、砷化氢、一氧化碳、水等；反应物或生成物分解所产生的物质。催化毒有时是可以利用的，毒化现象有时表现为部分催化剂的活性丧失，因而呈现选择性催化作用。

五、 药品质量管理和工艺研究中的特殊实验

（一）、药品质量监控

对药品的原料进行监控具有重要的作用，药品的材料影响药品的质量、治疗效果、关系着病人的健康生命。通过化学工艺制造的药品出现原料不合格的情形主要有：①含量低，按原配料比造成收率降低。②水分超过限量，致使无水反应无法进行或降低收率。如在催化加氢反应中，若原料带进少量催化毒，会使催化剂中毒而失去活性。③副产物混杂在主要产品中，造成产品质量不合格，须反复精制降低收率。

只有对原料药进行很好的控制，才能更好的对药品进行监管，在原料的监管上，首先要检验药品的纯度，极微量杂质会有潜在危险性和过敏反应等。其次要检验药品的稳定性，某些药品在一定的湿度、温度、光照下会发生水解、氧化和脱水等现象，造成药品失效或增加副作用。最后还要检查药品的有效性，有时药品由于晶型不同而产生药物在体内吸收、

分布及其动力学变化过程的差异。

（二）、工艺研究中的特殊实验

在确定了工艺路线后要尽量改用工业规格原辅材 料，要考察工业原料所含杂质对反应收率和质量的影响，从而制订原辅材料的规格标准，规定杂质含量限度。

通过工艺研究：找到了最适宜的工艺条件（如温度、压力、pH 值）。有些反应条件比较苛刻，如尖顶型反应，反应条件超过某一限度，就会造成重大损失，甚至发生安全事故。因此，应针对性的作一些破坏性试验，以便全面掌握其反应规律，为确保正常生产和安全生产提供依据。

在进行药品实验的时候反应必须在玻璃或钛质容器中进行，如有不锈钢存在则可使整个反应遭到破坏。因此对有腐蚀性的物料，要选好材质，要做好腐蚀性试验，为中试及工业设计提供数据。

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