骨痛8年,尿蛋白阳性.肌酐升高2年余

骨痛8年，尿蛋白阳性、肌酐升高2年余 骨痛8年，尿蛋白阳性、肌酐升高2年余

张 莉1，张 磊2，陈 罡2，李雪梅2

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内科2肾内科，北京100730

【关键词】系统性淀粉样变;范可尼综合征，轻链;骨痛;蛋白尿

病历摘要

患者男性，68岁，主因“骨痛8年，尿蛋白阳性、肌酐升高2年余”，于2015年1月28日收住北京协和医院。

现病史

患者2007年无明显诱因出现腰背痛，2011年6月就诊外院，考虑“腰椎间盘突出症、腰椎管狭窄”，行腰L4、5松解术。术后1个月再次出现腰背部疼痛，后逐渐出现双足、膝、髋持续性疼痛，伴行走困难，下蹲后无法自行站起，侧卧位或深呼吸时双侧肋弓疼痛。2012年2月再次就诊外院，行微创腰L5神经介入镇痛术+射频毁损术，症状缓解不明显。2012年8月就诊本院门诊，血生化示磷0.31 mmol/L，钙2.34 mmol/L，游离钙1.08 mmol/L，碱性磷酸酶234 U/L，甲状旁腺素40.0 ng/L，25羟维生素D340.50 nmol/L;24 h尿钙2.91 mmol，尿磷10.20 mmol;X线提示腰椎骨质增生、骨质疏松，腰L4、5松解术后改变，考虑“低磷血症”收入本院内分泌科治疗。住院期间患者自觉尿中泡沫增多，血常规示血红蛋白115 g/L，红细胞平均体积80.0 fl，红细胞平均血红蛋白量26.3 pg，红细胞平均血红蛋白浓度329 g/L，白细胞、血小板、网织红细胞均正常;尿常规示葡萄糖5.5 mmol/L，白蛋白 0.3 g/L，红细胞 (－);肾功能检查示血钙2.27 mmol/L，血磷0.41 mmol/L，肌酐76～86 μmol/L，尿素5.05 mmol/L;甲状旁腺素19.9 ng/L;24 h尿蛋白0.27 g;肾小球滤过率为80.74 ml/(min·1.73 m2)。完善各项小管功能检查，尿氨基酸、尿糖 (－)，尿磷 (+)。此外，血清蛋白电泳、血免疫固定电泳、血总轻链均无异常;尿免疫固定电泳示 F-κ(+)，F-λ(－);尿轻链κ 136.0 mg/L，λ＜50.0 mg/L;骨髓涂片+活检结果不支持多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)。血液内科会诊考虑诊断意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 (monoclonal gammopathies of un-determined significance，MGUS)。出院后规律服用中性磷合剂、钙尔奇D、骨化三醇 (罗钙全)等药物，疼痛有所减轻，双侧第12肋及髂骨翼仍有疼痛，尿中泡沫持续增多。2013年7月就诊本院血液内科，血常规示血红蛋白115 g/L，红细胞平均体积81.7 fl，红细胞平均血红蛋白量26.3 pg，红细胞平均血红蛋白浓度322 g/L，白细胞、血小板未见明显异常;尿常规示白蛋白1.0 g/L，红细胞 (－);肝肾功检查示碱性磷酸酶360 U/L，白蛋白40 g/L，血磷0.64 mmol/L，血钙2.21 mmol/L，肌酐94 μmol/L，尿素5.85 mmol/L，肾小球滤过率为72.00 ml/(min·1.73 m2);免疫球蛋白IgG 5.45 g/L，IgA 0.57 g/L，IgM 0.2 g/L;抗核抗体、抗可提取性核抗原抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均 (－);尿α1-微球蛋白133.00 mg/L，尿β2-微球蛋白31.70 mg/L，尿微量白蛋白肌酐比值13.60 mg/mmol，尿渗透压543 mOsm/(kg·H2O)，尿氨基酸 (弱 +);血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳(－)、IgD免疫固定电泳+定量 (－);尿免疫固定电泳F-κ(+)，F-λ(－);尿轻链κ 609.0 mg/L，λ＜50.0 mg/L;尿蛋白电泳T-P 48.7%，G-P 51.3%。血涂片大致正常，骨髓涂片未见肿瘤性细胞。血液内科考虑不能诊断 MM。出院后规律服用骨化三醇0.25 μg每天1次，钙尔奇D 0.6 g每天1次，仍有双侧髋部及双侧后肋部疼痛。2014年7月出现夜尿增多，由1～2次/夜增多至3～4次/夜，每次200 ml;同时伴尿量减少，由2000 ml/d减少至1000 ml/d。否认尿色异常、浮肿、发热、颜面部皮疹、反复口腔外阴溃疡、雷诺现象等，规律监测血压在140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)左右。2014年12月29日就诊于本院肾内科门诊，血常规示白细胞8.73×109/L，中性粒细胞56.7%，血红蛋白115 g/L，血小板210× 109/L，红细胞平均体积80.2 fl，红细胞平均血红蛋白量25.8 pg，红细胞平均血红蛋白浓度322 g/L;尿常规示白蛋白≥3.0 g/L，红细胞80个/μl;血气分析示pH 7.396、PCO237.4 mm Hg、PO297.1mm Hg、HCO3

－22.4mmol/L;肝肾功能检查示碱性磷酸酶409 U/L，肌酐113 μmol/L，尿素7.81 mmol/L，血钾4.3 mmol/L，血钙2.35 mmol/L，血磷0.78 mmol/L，白蛋白44 g/L;甲状旁腺素148 ng/L。24 h尿蛋白定量2.03 g，尿量1000 ml;尿轻链 κ 530.0 mg/L，λ 105.0 mg/L。为进一步诊治收住本院。

既往史

高血压、高血脂病史;近期体检发现肝右叶实性占位，性质不清。

入院查体

体温37.0℃，呼吸16次/min，脉搏78次/min，血压128/79 mm Hg。双肺未及明确干湿性啰音，心律齐，心尖部可及3级收缩期吹风样杂音，腹软无压痛，肝脏肋下4指，脾脏肋下未及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。

诊疗经过

入院后完善检查，白细胞7.31×109/L，中性粒细胞60.5%，血红蛋白124 g/L，血小板176×109/L;网织红细胞1.17%;血生化示丙氨酸转移酶32 U/L，白蛋白44 g/L，谷氨酰转肽酶223 U/L，碱性磷酸酶390 U/L，尿素8.52 mmol/L，肌酐124 μmol/L，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 1.71 mg/L;凝血酶原时间10.5 s，纤维蛋白原2.93 g/L，活化的部分凝血活酶时间30.7 s，D-二聚体3.32 mg/L;IgG 6.15 g/L，IgA 0.90 g/L，IgM 0.23 g/L，IgE 2.8 U/L。肿瘤标志物 CA19-9 44.8 U/ml，甲胎蛋白、CA125、CA19-9、癌胚抗原均正常。血沉、补体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体谱 (18项)、输血8项 (－)。便常规+潜血 (－)。

影像学检查:超声心动图示左右心室肥厚、双房增大，二、三尖瓣轻度关闭不全，左心室射血分数75%。胸部CT示右肺中下叶及左肺上叶多发索条及磨玻璃影;右肺上叶肺大疱。头颅正侧位未见明显异常。

肾脏检查:尿常规+沉渣示白蛋白0.3 g/L，红细胞25个/μl;24 h尿蛋白定量2.41 g;尿蛋白电泳T-P 14.8%，G-P 85.2%;尿氨基酸 (－)，尿α1-微球蛋白105.00 mg/L，尿β2-微球蛋白49.50 mg/L，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶24.2 U/L。泌尿系超声示双肾皮质回声稍增强，肾动脉超声示双肾叶间动脉阻力增高。2015年2月2日肾穿刺病理，光镜下见23个肾小球中3个硬化，非硬化肾小球中存在1处小型细胞纤维性新月体;系膜细胞节段增生、伴轻度基质增多;小管间质上皮细胞部分空泡变性及刷状缘脱落，管腔内蛋白管型及少许结晶;存在灶状肾小管基底膜增厚及间质纤维化。免疫荧光3个硬化的肾小球全阴性。刚果红染色 (－)。电镜结果尚未回报。

血液系统检查:血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳未见M蛋白;尿免疫固定电泳F-κ(+)。血游离轻链示F-κ 617 mg/L，F-λ 105 mg/L，κ/λ 5.87;尿轻链定量κ 211.0 mg/L，λ＜50 mg/L。

心脏检查:心电图示双束支传导阻滞;心肌肌钙蛋白I(cardiac troponinⅠ，cTnI)0.06 μg/L;心衰定量标志物脑利钠肽 (brain natriuretic peptide，BNP) 315 ng/L。超声心动图示左右心室肥厚，双房增大，左心室射血分数75%。2015年2月28日心肌活检病理结果示细胞间及心内膜下少许均质粉染结构，刚果红染色 (+)、高锰酸钾刚果红染色 (+)，符合淀粉样变。

肝脏检查:CT示肝尾状叶异常强化灶，肝左右叶灌注不均，门静脉提前显影，提示血管畸形可能;肝内多发小囊肿;右肾上腺结合部稍粗，左侧肾上腺结节样增生不除外;肝胃韧带间及腹膜后多发小淋巴结影，部分较饱满。

2015年2月12日行腹壁脂肪活检，病理回报刚果红染色 (－)。1月30日骨髓穿刺结果不支持MM诊断;骨髓活检可见散在及小灶性浆细胞浸润，刚果红染色 (－)。治疗上，继续给予中性磷20 ml× 5次/d，骨化三醇0.25 μg每天1次，钙尔奇D 0.6 g每天1次，辛伐他汀片 (舒降之)20 mg每天1次，并加用缬沙坦 (代文)80 mg每天1次。监测患者血压波动在120/75 mm Hg左右。

大查房时患者状况 (2015年3月18日)

患者一般情况好，无明显不适主诉。生命体征平稳，双肺呼吸音清，心律齐，心尖部杂音同前，腹软无压痛，双下肢不肿。

讨论

放射科王萱医师

患者于2015年2月在本院行一系列影像学检查，头颅正侧位示骨密度相对正常，未见明确砂砾样或穿凿样骨质破坏，另可见患者牙根及牙槽骨之间存在一缝隙。若为年轻患者，该征象需警惕有无骨膜下骨质吸收，然该患者68岁，考虑为牙齿松动表现，不一定有提示意义。胸部CT示右肺尖一肺大疱，左上肺沿叶间胸膜走行处可见磨玻璃影，左上肺舌段可见索条影，纵隔窗未见明确肿大淋巴结，心影相对饱满，双侧未见胸腔积液;患者因腹部CT发现肝尾状叶一低密度影，行腹盆增强CT，提示该低密度影为下腔静脉显影。患者肝脏明显增大，增强扫描肝脏密度不均，考虑为肝脏增大引起血液灌注不均所致的继发性改变，此多见于心房压较高者，自肘静脉注入造影剂后，因心房压较高，部分造影剂入心房后返流回下腔静脉，故于动脉期可见下腔静脉显影。患者各期肝静脉显影不清，此征象可见于布加综合征或肝脏弥漫性增大，该患者属后者，因弥漫性增大的肝脏压迫肝静脉，使其显影不良。患者肝脏血供不均，考虑系肝脏明显增大，肝动脉及门静脉血流比例失衡所致。患者骨病变较突出，胸椎骨质密度减低，多椎体可见多发囊样改变，腰 L1～L3椎体为骨水泥治疗后改变，L4～L5可见内固定螺钉。双侧股骨头可见囊样、溶骨性骨质破坏及反应性骨质增生。患者影像学突出表现为骨质疏松及溶骨性改变，多见于内分泌性骨病，如甲状旁腺功能亢进症、低磷血症，以及血液系统疾病，如MM、淀粉样变。淀粉样变患者骨质改变及骨质破坏多局限于关节，以肌腱及韧带附着处为著。结合患者骨髓穿刺刚果红染色 (－)，骨表现为继发于低磷血症可能性大。淀粉样变所致骨病并不少见，可见于透析继发淀粉样变患者，除溶骨性表现外，尚可表现为局灶性肿瘤淀粉样物质沉积。此外，其他肿瘤性疾病，如霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤均可有该患者骨骼的表现。

肾内科陈罡医师

患者68岁，男性，主要表现为骨痛、蛋白尿、M蛋白 (+)。骨痛为慢性病程，以腰背部疼痛起病，后发展为多部位骨痛，补钙、补磷治疗后症状略好转。尿免疫固定电泳轻链 κ(+)，血游离轻链 F-κ (+)，骨髓穿刺不支持MM，多部位活检刚果红染色均 (－)。

心脏病变:本次入院患者心脏超声提示左、右室壁及室间隔均匀肥厚 (15 mm)，难以用高血压病史解释，后者多表现为左室肥厚;cTnI及BNP轻度升高，提示心肌损害。心电图示右束支及左前束支传导阻滞;心肌活检符合淀粉样变。

肾脏病变:患者尿蛋白由少量至中等量进展，以小球成分为主;近期夜尿稍增多，尿磷增多，血肌酐轻度升高;双肾大小正常。肾穿刺病理免疫荧光和刚果红染色不支持淀粉样变;光镜亦未见淀粉样物质沉积，小管间质上皮细胞部分空泡变性及刷状缘脱落，管腔内蛋白管型及少许结晶;存在灶状肾小管基底膜增厚，及轻度间质纤维化。美国血液病学会将浆细胞病分为5种类型，其中MM、原发性系统性淀粉样变及轻链沉积症与肾脏病变关系较密切，少见的浆细胞病，如重链沉积症、重链和轻链沉积症及M蛋白相关范可尼综合征也与肾脏病理改变有一定相关性。淀粉样变是老年男性患者继发性肾病综合征较重要原因之一，蛋白尿多少与肾脏淀粉样物质沉积范围并无直接关系。约1/4的患者于确诊时即出现肌酐轻度升高，部分患者即使进展到肾功能衰竭期，肾脏大小仍为正常甚至偏大。肾脏病理HE染色可见明显粉染的无定形物质沉积，偏光显微镜下刚果红染色可见苹果绿样着色，电镜下可见8～10 nm微管成分。该患者肾穿刺光镜、刚果红染色以及κ和λ免疫荧光并不支持淀粉样变，结合患者低磷血症、近端肾小管受累的临床表现更支持M蛋白相关轻链范可尼综合征。轻链范可尼综合征是一种少见的浆细胞病，可表现为完全性或不完全性范可尼综合征，伴肾功能损害和蛋白尿，部分患者出现骨痛或骨软化，肾脏病理表现为近曲肾小管上皮受损，部分患者肾小管内可见结晶。大部分轻链范可尼综合征与κ相关，可并发MGUS或低级别骨髓瘤。轻链范可尼综合征发病率较低，目前缺乏大宗文献报道，根据北京协和医院内分泌科4例范可尼综合征患者的临床资料，发现多数患者存在骨痛、低磷血症，就诊时即有血肌酐升高及中等量蛋白尿，尿κ或λ阳性。肾穿刺病理可见细胞质中结晶形成，小管间质可见炎细胞浸润，肾小球损害轻或无。患者初期存在MGUS，后期肾脏受累可称为存在肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病 (monoclonal gammopathies of renal significanc，MGRS)。美国梅奥诊所曾报道241例MGUS患者的随访结果，在25年随访期中1/3的患者发展为其他类型血液系统疾病，其中淀粉样变8例。就本患者目前的临床表现和肾脏病理，希望听取血液内科对该患者日后随访计划及监测指标界定的意见。

目前，该患者光镜、免疫荧光及刚果红染色不支持淀粉样变，仍需等待电镜结果;但心肌病理及质谱分析支持淀粉样变表现，可见κ轻链沉积。同一种M蛋白在不同的脏器表现出不同疾病形式，目前尚未见相关文献报道，除了等待肾脏电镜病理结果外，希望血液内科和心内科对心肌病理作进一步解读。此外，患者查体时发现右脚第二脚趾感觉低钝，肌电图显示明确的神经源性改变，请神经科就M蛋白相关疾病的肌电图筛查指征和结果的解读给予指导。

内分泌科姜艳医师

患者以骨痛起病，表现为乏力、骨痛及活动障碍，存在血磷减低、血钙正常、碱性磷酸酶轻度升高，X线示腰L2～L3楔形改变，起病初期甲状旁腺素及血肌酐正常。磷廓清试验示肾磷阈明显减低，提示肾脏排磷增加。X线表现为椎体骨折、椎体双凹变形、骨盆变形、假骨折及耻骨联合显示不清，根据临床表现和影像学，低血磷性骨软化症诊断明确。其病因应从以下两方面考虑:(1)由成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)介导:FGF-23调磷因子升高，血磷下降。包括以儿童佝偻病为主要表现的遗传性疾病、表皮质综合征、骨纤维样增殖症等，患者病史不支持。另外，肿瘤性骨软化症 (tumor induced osteomalacia，TIO)由能够分泌FGF-23的间叶组织肿瘤所致，起病年龄多在40岁左右，病程长，男女比例相当，以骨痛及骨软化为主要表现，多不存在蛋白尿等肾小球损害，确诊依赖奥曲肽显像检查及正电子发射断层显像 (positron emission tomography，PET)检查，敏感度及特异性均较高，可达90%以上。该患者存在肾小球性蛋白尿，奥曲肽显像检查及PET检查均无阳性发现，TIO诊断无明确证据。(2)非FGF-23介导:包括甲状旁腺功能亢进、利尿剂使用相关、范可尼综合征及特殊药物使用相关疾病。本患者无特殊药物或利尿剂使用，尿磷酸盐阳性，间断尿糖及尿氨基酸阳性，考虑存在范可尼综合征，且获得性范可尼综合征可能性大。获得性因素包括间质性肾炎、淀粉样变、MM及特殊药物等，本院资料以间质性肾炎、干燥综合征、肾病综合征为著，未明确病因者亦不少见。范可尼综合征所致低血磷性骨软化症以骨病为表现者很少见，目前国外报道不过10例，本院近30年也仅报道4例，患者发病年龄为23～46岁，以骨痛为主要表现，4例患者中3例血磷降低、碱性磷酸酶升高。结合本患者尿M蛋白 (+)，考虑M蛋白相关范可尼综合征、MGUS可能性大。

目前存在的问题: (1)低血磷性骨软化症的病因:考虑M蛋白相关范可尼综合征所致，国外有相关报道，目前尚无淀粉样变所致低血磷性骨软化症的相关报道。TIO尚不能除外，可完善血FGF-23检测，复查奥曲肽显像检查及PET检查。(2)骨病治疗:以补充磷制剂及活性维生素D为主，经补磷治疗后该患者血磷升高，甲状旁腺素升高，骨密度较前改善。然而患者血磷升高不排除与早期肾功能不全相关，且甲状旁腺素升高，需适当减少中性磷酸制剂的使用，而增加活性维生素D使用，治疗目标为血磷达到正常低限，甲状旁腺素升高幅度减低。

心内科田庄医师

浸润性心肌病以淀粉样变为主，尤其轻链型淀粉样变多见，主要表现为心脏舒张功能受限。淀粉样变心肌受累临床多表现为心力衰竭，以右心衰竭为著。超声心动图多表现为室间隔增厚、双房增大，可见斑点状回声，心室肥厚，尤其是右室壁增厚，瓣膜增厚;血流动力学示二尖瓣血流表现为二尖瓣舒张早期存在E峰，心房收缩存在A峰，E/A＞2;超声多普勒示左室心肌舒张速度减低。心电图多表现为T波倒置，导联低电压，部分患者可表现为下壁或前壁病理性Q波、快速或缓慢性心律失常，房室或束支传导阻滞，部分患者心电图表现大致正常。血液标志物多无特异性改变，有些患者BNP及cTnI升高，轻链型淀粉样变患者BNP升高更为明显。病理学检查结果是轻链型淀粉样变诊断的金标准，表现为细胞间及心内膜下存在粉染物质，刚果红染色 (+);若刚果红染色(－)而临床表现极为支持淀粉样变，可通过电镜进一步明确，电镜下心肌间质内可见细小的淀粉样物质大小沉积，质谱法可明确沉积物质性质。患者超声心动图见室间隔明显增厚，其内呈斑点状回声，左右室肥厚，双房增大;超声多普勒示左室心肌舒张速度明显减低;心电图示双束支传导阻滞;cTnI轻度升高，BNP升高;心肌活检病理示细胞间及心内膜下少许均质粉染结构，刚果红染色、高锰酸钾刚果红染色均(+);以上证据均支持心脏淀粉样变。淀粉样心肌病变治疗方法有限，仅利尿剂可用，以缓解右心衰竭症状;若出现严重心力衰竭，必要时可采用起搏器等针对性治疗。患者常存在体位性低血压，心输出量减低，血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂均会增加患者晕厥的可能;地高辛因易与心肌淀粉样物质结合，可引起恶性心律失常故禁用。针对原发病的治疗极为关键，早期诊断、早期发现很重要。

神经科钱敏医师

患者以远端肢体 (双足)感觉异常起病，进展缓慢，运动受累轻。查体腱反射减低，双足音叉振动觉减退，肌电图示双侧正中神经潜伏期延长，双下肢运动轴索改变，周围神经病变诊断成立。其临床表现与肌电图不匹配原因，主要考虑传导速度检测均为大纤维，当病变主要累及小纤维时，肌电图检测不敏感，周围神经病初始肌电图无明显异常，后期随病情发展，肌电图逐渐出现异常;双下肢运动轴索改变主要考虑与腰椎病变神经根的受累相关，可继续追问腰椎管部病变相关病史。患者M蛋白 (+)，排除其他可能导致周围神经病的病因后，考虑M蛋白相关周围神经病可能性大。患者肌电图示双下肢运动轴索异常，临床运动受累轻，关于诊疗可随访观察，定期复查肌电图。

血液内科陈苗医师

患者老年男性，骨痛起病，起病时影像学表现为全身骨质疏松，未见骨髓瘤相关溶骨性改变，随病情进展，患者出现低血磷性骨软化症和范可尼综合征相关表现，以及以κ轻链为主的M蛋白 (+)，考虑可用M蛋白相关范可尼综合征导致低血磷性骨软化症解释病情全貌。M蛋白相关范可尼综合征为浆细胞病的少见类型，多由κ轻链导致。正常情况下，κ轻链于近端肾小管处重吸收，若κ轻链于近端肾小管处形成结晶沉着，会引起近端肾小管功能障碍，引起范可尼综合征相关临床表现，此种情况可独立存在，也可继发于其他病症，尤其是MM。MM为一种恶性浆细胞增殖性疾病，以浆细胞增殖及肿瘤负荷为主要表现，该患者M蛋白 (+)，然而多次骨髓涂片及活检均未发现形态及数量异常的浆细胞，全身骨痛起病时影像学仅见骨质疏松，未见溶骨性破坏，且不伴贫血、肾功能损害、高钙血症，其临床表现及检查均不支持MM。综上，考虑M蛋白相关范可尼综合征、MGUS可能性大。MGUS患者M蛋白 (+)，不引起脏器功能损害，然而该患者免疫球蛋白IgG、IgM减低，且存在中等量小球源性为主的尿蛋白，为不典型之处。患者起病时无舌体肥大、明显周围神经病变、肾病综合征等典型淀粉样变临床表现，超声心动图未见心脏明显异常，但随访过程中病情进行性加重，肾功能出现异常、尿蛋白增多，超声心动图见较典型淀粉样变表现，心肌活检病理证实存在心肌淀粉样变。轻链型系统性淀粉样变诊断可解释患者M蛋白 (+)、周围神经病变及心脏受累，其发病机制为轻链纤维样沉积形成β-片层结构，而M蛋白相关范可尼综合征其κ轻链在近端肾小管的沉积为结晶体样沉积方式，此两种发病机制截然不同。故M蛋白是否能够解释范可尼综合征及低血磷性骨软化症，仍有待电镜结果回报。若电镜结果示近端肾小管处存在κ轻链结晶体样沉积，则证实M蛋白在不同器官以不同方式沉积而致病，该情况在既往文献中未见报道。另外，淀粉样变是否在肾脏存在其他的沉积方式，亦可通过电镜观察证实。患者目前心肌淀粉样变诊断明确，治疗考虑以硼替佐米(万珂)或沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松为核心的化疗方案，希望可以达到血液学缓解，进而改善心功能。

血液内科李剑医师

系统性淀粉样变是指淀粉样物质沉积于一个或多个重要器官，如心、肝、肾脏者，全身治疗可改善病情;而淀粉样变物质局限于上气道、泌尿系器官、皮肤者，为局灶性淀粉样变，全身性治疗效果差，多采用局部对症治疗。系统性淀粉样变的发病机制目前并不完全清楚，然而目前较明确的观点是淀粉样变并非仅为致病蛋白沉积的结果，其致病需伴侣蛋白的共同作用。在淀粉样变受累的组织内，需至少找到致病蛋白及伴侣蛋白沉积，方可明确诊断。目前已知的4种伴侣蛋白是血清淀粉样蛋白 P(serum amyloid P，SAP)、载体蛋白E、载体蛋白A1、载体蛋白A4。对于刚果红染色 (－)，而临床高度疑诊淀粉样变的患者，是否可通过质谱分析确认组织内有无致病蛋白及伴侣蛋白沉积，以提供淀粉样变的证据，是目前血液内科的研究方向之一。通过与心内科及病理科合作，血液内科目前已对13例已确诊心肌淀粉样变的标本行质谱分析，以9例正常心肌作为对照，其中全部标本存在致病蛋白、载体蛋白A4、SAP，7份标本中存在致病蛋白及以上4种伴侣蛋白，质谱分析与临床表现及目前临床诊断手段具有很强的一致性，即淀粉样变的确诊质谱分析需至少存在致病蛋白及2种伴侣蛋白，这与目前国际上的相关研究一致。目前，质谱分析仍需更多样本及组织分型研究得以证实。该患者心肌活检质谱分析存在κ轻链及4种伴侣蛋白阳性，这与患者目前确诊心肌淀粉样变相一致。

该患者目前需要解决2个问题:(1)系统性淀粉样变是否可诊断?患者存在多系统受累表现，心脏淀粉样变明确，肝脏可疑受累 (肝大、碱性磷酸酶升高、谷氨酰转肽酶升高)、肾可疑受累，考虑系统性淀粉样变诊断较为明确。 (2)是否存在范可尼综合征?完全性范可尼综合征以低尿酸血症、肾小管酸中毒、低磷血症、尿糖及尿氨基酸阳性为主要表现，患者存在低磷血症，仅尿糖及尿氨基酸偶尔阳性，故仅能诊断不完全性范可尼综合征。

关于疾病诊断思路:(1)两元论:不除外患者存在TIO，即存在实体或血液系统肿瘤引起的低血磷性骨软化症，同时并发系统性淀粉样变，这需要继续筛查肿瘤因素;(2)一元论:M蛋白为患者目前所有疾病表现的源头，可能存在由FGF-23介导的低血磷性骨软化症，继续完善相关检查。复查除外肿瘤因素后，可针对M蛋白试治疗，并针对系统性淀粉样变进行化疗，达到血液学缓解，观察疗效。

自由讨论

病理科肖大春医师:患者病理所见可明确两点，心脏存在淀粉样变受累表现，量较少，以心内膜下沉积为主，且心肌存在明显退行性变，结合质谱分析，其心脏淀粉样变诊断明确。既往骨髓活检病理明确无MM表现。

肾内科陈丽萌医师:患者系统性淀粉样变是否存在仍存疑点，目前国内外系统性淀粉样变病例80%～90%为λ轻链沉积，该患者为κ轻链;且系统性淀粉样变肾脏受累多为肾病综合征，肾脏可见典型淀粉样物质沉积，故系统性淀粉样变诊断缺乏证据。κ轻链沉积的肾脏受累者，国内 κ轻链染色阳性率仅为50%，故该患者免疫荧光阴性也不能排除κ轻链沉积的可能，电镜结果对诊断具有重要意义。治疗方面，支持血液内科采取化疗手段治疗，对肾功能及尿蛋白逆转有帮助。

血液内科庄俊玲医师:目前对于该患者仍存2点疑问，需在后期随访中进一步观察以探寻答案。第一，其临床表现是否可全部由系统性淀粉样变解释?患者M蛋白血症病史较久，其骨病主要表现为骨矿化障碍、低磷骨软化，原发性淀粉样变中以骨病为临床表现者很少。该患者肾脏病变同样难以用系统性淀粉样变解释。第二，如何看待患者不完全范可尼综合征?血液内科2015年在Leuk Lymphoma(IF=2.605)发表文章，总结10例患者的临床资料，其中8例范可尼综合征，2例低血磷性骨软化症，所有患者均存在低血磷性骨软化症，8例范可尼综合征患者中2例继发于骨髓瘤，另外6例无明确病因。在这些患者的随访过程中发现，非恶性肿瘤继发范可尼综合征对抗浆细胞病治疗反应较差，然而磷酸盐及其他所缺营养物质的替代治疗可使患者骨痛得到明显缓解，生活质量明显改善。提示抗浆细胞病化疗手段对该患者范可尼综合征治疗效果可能欠佳，替代及补磷治疗意义更为显著，然而若肾功能出现进一步损害，仍可尝试化疗治疗。

普通内科曾学军医师:随着免疫电泳及质谱分析工作的展开，M蛋白血症及相关系统受累的诊断及治疗也取得相应的进展。目前该患者症状尚不严重，病程也相对偏慢，在后期随访过程中仍可对其临床表现及相关检查行进一步分析讨论。

转归

患者自2015年4月起规律血液内科门诊就诊，并加用化疗，具体方案为:沙利度胺100 mg/d口服(约1个月后因便秘严重减量为75 mg/d)，环磷酰胺500 mg每周1次口服，地塞米松20 mg每周1次口服。治疗后患者一般状况可，骨痛基本同前。2015年6月11日复查血生化:碱性磷酸酶355 U/L，肌酐117 μmol/L，血钙2.43 mmol/L，血磷0.77 mmol/L;尿免疫固定电泳示F-κ(－);血游离轻链定量示F-κ 0.894 g/L，F-λ 0.135 g/L，κ/λ 6.6。

最终诊断:单克隆免疫球蛋白沉积症，MGRS，心肌淀粉样变，双束支传导阻滞，严重骨质疏松，肝脏血管瘤不除外，高脂血症，高血压病 (2级，高危)。

通信作者：陈 罡 电话:010-69155656，E-mail:[email protected]

【中图分类号】R593.2

【文献标志码】A

【文章编号】1674-9081(2016)02-0141-06

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.013

(收稿日期：2015-09-20)