阿帕替尼治疗53例晚期原发性肝癌的疗效

doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.03.019

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阿帕替尼治疗53例晚期原发性肝癌的疗效

宋锦添1，陈奕贵1，许春伟2，蔡雄超1，陈丽珠1

(福建医科大学附属福建省肿瘤医院 1. 消化道肿瘤内科；2. 病理科，福州 350014)

[摘　要] 目的：探讨阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌的疗效及安全性。方法：回顾性分析经过多程治疗后晚期原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)53例，每天给予阿帕替尼250，500，850 mg口服治疗，直至肿瘤进展或者不能耐受。随访时间21个月，评估疗效并观察药物毒副作用。结果：本组53例患者均能进行疗效评价。客观缓解率(objective response rate，ORR) 为18.86%，疾病控制率(disease control rate，DCR) 为56.6%，中位无进展生存时间(median progress-free survival，mPFS) 为3.65个月。不良反应主要为高血压、手足综合征、蛋白尿、疲乏等，多数为Ⅰ级或Ⅱ级，多数患者能够能耐受。结论：阿帕替尼对晚期原发肝癌安全、有效，且不良反应多能耐受。

[关键词] 阿帕替尼；原发肝癌；安全；有效

Effect of apatinib on treatment of 53 cases of advanced

primary liver cancer

SONG Jintian1, CHEN Yigui1, XU Chunwei2, CAI Xiongchao1, CHEN Lizhu1

(1. Department of Gastrointestinal Oncology; 2. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital,

Fujian Medical University Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China)

Abstract Objective: To evaluate the curative effect and safety of apatinib on treatment of advanced primary liver cancer. Methods: Fifty-three patients of advanced primary liver cancer with much routine treatment were enrolled in the group. All the patients were randomly divided into the orally took apatinib 250, 500, 850 mg until the disease progressed or the patients could not tolerate. Efficacy and drug toxicity was observed after 21 months followed-up. Results: Response was assessed in all the 53 patients. The objective response rate (ORR) was 18.86% and the disease control rate (DCR) was 56.6%. The main adverse reactions were hypertension, hand-foot syndrome, proteinuria, fatigue, mostly degree Ⅰor Ⅱ, most of the patients tolerated. Conclusion: Apatinib is an effective drug for the treatment of advanced primary liver cancer, with an advantage of nice durability.

Keywords apatinib; primary liver cancer; safety; effective

收稿日期(Date of reception)：2017–01–19

通信作者(Corresponding author)：陈奕贵，Email: [email protected]；许春伟，Email: [email protected]

基金项目(Foundation item)：国家临床重点专科建设项目(2013)。This work was supported by National Clinical Key Specialty Construction Program, P. R. China (2013).

原发性肝癌(pr imar y liver cancer，PLC) 是临床上最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内每年被初次诊断为原发肝癌的人超过150万[1]，根据2010年我国肿瘤注册数据，肝癌的发病率达27.29/100 000，病死率达23.76/100 000，跃居全球第一[2]。对于PLC ，手术仍是首选的治疗方式，但大多数患者发现时，已失去手术机会。对于晚期PLC 患者，已经难以进行手术切除，经皮肝动脉化学治疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE) 、射频消融(radiofrequency ablation，RFA) 及中医药治疗等手段可提高患者的生存率，改善生活治疗均有一定帮助，但是远期疗效仍无法提高。目前索拉非尼是晚期PLC 患者有效的治疗手段[3]，但疗效有限，且价格昂贵，限制了其在临床上的使用。随着抗血管生成药物的发展，作用于血管内皮生长因子及血管内皮生长因子受体信号通路的抗肿瘤药物越来越受到广泛的关注。其中阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，其可高度选择性结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2) ，从而抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤生长[4-5]。在胃癌的Ⅲ期临床试验中由于阿帕替尼显示出良好的生存获益，2014年10月该药被国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA) 批准上市，用于晚期胃腺癌或胃–食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗[6]。虽然目前尚未批准该药用于其他恶性肿瘤的治疗，但是已在多种实体瘤中开展临床研究。本研究探讨阿帕替尼治疗晚期PLC 患者的临床疗效、无进展生存时间、生存质量及不良反应。

1. 2 方法

53例患者中40例获得病理确诊，其余经临床诊断确诊为肝癌。分别给予口服阿帕替尼剂量250，500或850 mg。直至肿瘤进展或不能耐受而终止治疗。治疗期间监测患者血常规、尿常规、肝肾功能、肿瘤标志物AFP 、影像学及血压等，评估疗效及记录不良反应。治疗相关不良反应，采用NCICT3.0进行不良反应评定分级，分为0~Ⅳ级。1. 3 研究因素与疗效评价标准

研究因素包括年龄、性别、PS 评分、分期、AFP 水平、肿瘤病理类型、口服阿帕替尼的剂量，继发高血压或蛋白尿等相关不良反应。疗效评估采用RECIST 评估标准，包括完全缓解(complete r e s p o n s e ，C R ) 、部分缓解(p a r t i a l r e s p o n s e ，PR) 、疾病稳定(stable disease，SD) 和疾病进展(progressive disease，PD) 。疾病控制率(disease control rate，DCR) 为CR+PR+SD。

1. 4 统计学处理

使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验及Fisher 确切概率法；生存期用Kaplan-Meier 法进行分析，使用Log-rank 法进行单因素预后分析，COX 回归进行多因素分析，α=0.05为检验水准，P

2 结果

本研究共纳入53例口服阿帕替尼治疗的晚期PLC 患者，中位随访时间为21个月。随访截止2016年11月。患者未失访，随访率100%。2. 1 一般情况

本组53例患者中，男40例(75.47%)，女13例(24.52%)，年龄27~70(中位53) 岁。≤60岁患者 26例(49.05%)，>60岁患者27例(50.94%)。PS 评分0~1分患者共22例(41.51%)，PS 评分2~3分患者共29例(54.72%)，PS 评分4分患者2例(3.78%)。药物剂量方面阿帕替尼250 mg患者15例(28.30%)，500 m g 患者25例(47. 17%) ，850 m g 患者13例(24.52%)。治疗期间监测AFP 下降水平，较基线值下降0~25%共7例(13.02%)，下降26%~50%共11例(20.75%)，下降51%~75%共11例(20.75%)，下降76%~100%共8例(15. 09%) ，升高共7例(13.2%)，其中10例肝胆管细胞癌(18.86%)及2例透明细胞癌(3.78%)AFP未见升高。

1 对象与方法

1. 1 对象

选取2015年1月至2016年11月福建省肿瘤医院晚期原发PLC 患者53例，纳入标准：1) 经手术病理或临床诊断标准确诊为PLC ，既往接受过手术或TACE 或射频消融治疗等二线治疗后，根据实体瘤疗效评估标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) ，至少含1个可测量病灶； 2) 年龄≥18岁，自愿签署知情同意书。排除标准：1)ECOG 评分

2. 2 临床分期及病理组织学分型

53例患者中B CLC A期1例(1.89%)，B CLC B期3例(5.67%)，B CLC C期47例(88.67%)，B CLC D期2例(3.77%)。肿瘤病理类型中25例(47.17%)为肝细胞癌，13例(24.53%)为肝胆管细胞癌，2例(3.77%)为透明细胞癌。

2. 3 临床疗效比较

治疗21个月后疗效评价，阿帕替尼未见CR 患者，P R 10例(18. 86%) ，SD 20例(37. 73%) ，PD 23例(43.4%)。ORR 为18.86%(10/53)，DCR 为56.6%(30/53)，中位无进展生存期(median progress-free survival，mPFS) 为3.65个月(95%CI: 2.32~6.74)。在存在继发高血压患者中DCR 为82.6%(19/23)，ORR 为30.4%(7/23)。未有继发高血压患者的DCR 为36.67%(11/30)，OR R 为10%(3/30)。并发继发高血压组患者服用阿帕替尼PFS 优于未有高血压组患者(P=0.001，图1) 。在存在蛋白尿患者中DCR 为63.63%(7/11)，ORR 为36.67%(4/11)。未并发蛋白尿患者的D C R 为9. 5%(4/42) ，O R R 为14.28%(6/42)。继发蛋白尿组患者PFS 优于未继发蛋白尿组患者(P=0.006，图2) 。在三组不同剂量组对比中，口服250 mg组DCR 为33.34%(5/15)，ORR 为13.34%(2/15)。口服500 mg组患者的DCR 为33.34%(10/30)，ORR 为16%(4/25)。口服850 mg组患者的DCR 为50%(15/30)，ORR 为30.76%(4/13)。三组口服不同药物剂量组中，随着口服药物剂量的增加能有更长的PFS(P=0.013，图3) 。性别、年龄、分期、PS 评分、AFP 水平及病理类型对PFS 影响的差异无统计学意义(表1) 。

继发高血压 0：阴性组1：继发高血压组

1

1.00.8累积生存率0.60.40.20.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0

无进展生存期/月

继发蛋白尿0：阴性组1：继发蛋白尿组

1

图2 继发尿蛋白组中位无进展生存期

Figure2 Median progression-free survival of the secondary urinary protein group

1.00.8累积生存率0.60.40.20.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0

无进展生存期/月

剂量/mg250500850

图3 不同剂量组中位无进展生存期

Figure3 Median progression-free survival of different dose groups

1.00.8累积生存率0.60.40.20.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0

无进展生存期/月

图1 继发高血压组中位无进展生存期

Figure1 Median progression-free survival of the secondary hypertension group

2. 4 不良反应

不良反应中产生继发高血压患者共23例(43.39%)，其中Ⅰ级高血压患者共6例(11.32%)，Ⅱ级高血压13例(24.5%)，Ⅲ级高血压2例(3.77%)，Ⅳ级高血压2例(3. 77%) 。产生蛋白尿患者共11例(20. 75%) ，其中Ⅰ度蛋白尿5例(9. 43%) ，Ⅱ度3例(5. 66%) ，Ⅲ度3例(5. 66%) 。皮疹患者 10例(18.56%)，其中Ⅰ度7例(13.02%)，Ⅱ度2例(3.77%)，Ⅲ度1例(1.88%)。疲乏患者6患者，其中Ⅰ度疲乏5例(9.43%)，Ⅲ度疲乏1例(1.88%)。转氨酶升高2例(3.77%)，均为Ⅰ度，其他少见毒副作用有恶心、呕吐、头晕等不良反应，主要为Ⅰ~Ⅱ度，多无需特殊处理。无间质性肺炎发生，未出现明显血液学毒性等，其中2例因Ⅳ度高血压停药， 3例因Ⅲ度蛋白尿停药，1例因Ⅲ度疲乏停药。

表1 53例口服阿帕替尼治疗晚期PLC 患者PFS 单因素分析

蛋白尿有无

1142

20.7579.24

4.48~5.522.48~3.52

5.03.5

0.006

3 讨论

PLC 是世界上第5常见的恶性肿瘤，占癌症相关死亡因素第三位，HCC 具有显著的中国特色，在全球每年新发和病死的PLC 中，中国占据50%以上，高居中国肿瘤发病的第3~4位[7]。近年来肝癌的治疗已经有了很大的进展，治疗手段包括外科手术治疗、微创治疗、TACE 和靶向治疗等在一定程度上提高了肝癌的治疗效果，但是晚期PLC 患者的总体预后仍很差，如果仅仅给予最佳支持治疗(best supportive care)，欧美患者的的平均生存时间为6~9个月，而亚洲患者(除日本外) 的生存期仅仅3~4个月[8]。两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHAPR 和Oriental 研究[9-10]结果表明索拉菲尼能够延长晚期PLC 患者生存时间，因此索拉非尼已获批得180多个国家和地区药监部门的批准，用于无法手术或远处转移的晚期PLC 患者，但是由于索拉非尼总体客观有效率低，生存获益有限、毒副作用较多且价格昂贵，极大限制了临床上的广泛应用。并且索拉非尼治疗进展后患者面临无药可用的困境，因此对于晚期PLC 急需寻找新的治疗药物。

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节之一，肿瘤组织需依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足肿瘤细胞不断扩增的需要[11-12]，因此对于肿瘤血管的干预能够有效抑制肿瘤的生长。血管内皮生长因子(va s c u l a r e n d o t h e l i a l grow th factor，VEGF) 及其血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。目前VEGFR 家族包括血管内皮细胞生长因子受体-1(vascular endothelial g row t h f ac to r recep to r-1，V EG F R -1) (Fl t-1) 、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、血管内皮细胞生长因子受体-3(vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3)(Flt-4)及VEGFR 共受体神经毡蛋白1和VEGFR 共受体神经毡蛋白[13-15]。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF 的弥散中起重要作用[16]。因此，V E G F R -2的表达被认为与肿瘤血管生成关系最为密切[17-20]。甲磺酸阿帕替尼是(apatinib)是我国恒瑞医药公司研发、具有我国自主知识产权的小分子VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂P TK787的衍生

物，其靶点包括VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR ，c-KIT ，c-Src 等，其中对VEGFR-2的活性是PTK787的13.7倍，甲磺酸阿帕替尼可高度选择性地结合并抑制VEGFR-2，从而抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤生长[15,21]。有相关文献[15]报道甲磺酸阿帕替尼与VEGFR-2结合力较索拉非尼强10倍。基于一项随机、双盲、安慰剂对照和多中心临床研究显示出生存获益，2014年10月甲磺酸阿帕替尼被CFDA 批准用于晚期胃腺癌–胃食管结合部腺癌三线或三线以上治疗，但目前在尚未批准用于其他实体恶性肿瘤，目前正在进行肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以探讨其单独或联合抗肿瘤活性。秦书逵等[22]相关学者牵头的阿帕替尼治疗晚期PLC 的随机、开放、多中心Ⅱ期临床试验取得了令人鼓舞的结果：研究分别为850与750 mg两个剂量组，其中850 mg组共70例，750 mg组共51例。主要研究终点为TTP ，次要研究终点为OS ，客观缓解率(objective response rate，ORR) ，DCR ，AFP ，生活质量和安全性。结果显示850 mg组与750 mg组的TTP 分别为4.2个月和3.3个月，中位OS 分别为9.7个月和9.8个月。ORR 分别为8.6%和0.0%，DCR 分别为48.6%和37.3%。850和750 mg两组的不良反应率分别为95.7%和90.2%，重度(NCL CTCAE3度以上) 不良反应的发生率分别为58.6%和58.8%。常见的不良反应总要有转氨酶升高、高血压、蛋白尿和手足综合征等，均可控，结果表明两组的疗效相当，不良反应类型及发生率亦相似。在本研究53例患者的中位无进展生存期(mP FS) 为 3.65个月(95%CI 2.32~6.74)，与秦书逵等相关学者牵头的阿帕替尼治疗晚期H CC Ⅲ期临床研究结果相似。在疾病控制率方面，本研究入组患者ORR 为18..86%(10/53)，DCR 为56.6%(30/53)，总体控制率较上述研究高，这可能与本研究入组人数较少相关。本研究中，继发高血压组患者PFS 优于阴性组(PFS 4.5个月 vs. 3.0个月，P=0.001) ，蛋白尿组患者PFS 优于阴性组(PFS 5个月 vs. 3个月，P =0. 006) 。在剂量选择方面，2012年中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO) 年会报道，在体外及动物实验中，阿帕替尼治疗组的裸鼠生存期较对照组明显延长，生存期与阿帕替尼的剂量强度呈正相关。本研究中随着阿帕替尼剂量增加，PFS 呈正相关(PFS: 1.5个月

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vs 4个月 vs 5个月，P=0.013) ，这与上述秦书逵等学者研究结果类似。推测用药后高血压患者是否具有潜在获益以及在临床中是否需要逐渐增加治疗剂量至出现可控制的高血压或蛋白尿以达到最大疗效，但需更大规模的临床试验加以佐证。在药物不良反应方面，阿帕替尼的主要毒副作用有转氨酶升高、高血压、蛋白尿、疲乏和手足综合征，本研究中继发高血压患者共23例(43.39%)，产生蛋白尿患者共11例(20.75%)，皮疹患者10例(18.56%)，疲乏患者6例(11.32%)，毒副作用分度主要为Ⅰ~Ⅱ度，多无需特殊处理。其中2例因 Ⅳ度高血压停药，3例因Ⅲ度蛋白尿停药，1例因Ⅲ度疲乏停药。提示阿帕替尼毒副作用尚在可耐受范围，但用药期间需警惕继发高血压、蛋白尿及手足综合征的发生。

综上分析，阿帕替尼在晚期PLC 患者中具有一定临床疗效，常有相关的药物毒副作用，如继发高血压、蛋白尿、手足综合征等，但总体耐受性好，是晚期复发H C C 患者的一种选择。但目前相关临床研究仍较少，其疗效及安全性及剂量选择方面仍需要更大规模的临床研究，目前一项“甲磺酸阿帕替尼二线治疗晚期H C C 患者的随机双盲、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究”已启动。期待有更多的数据加以证实。随着临床上的广泛应用，阿帕替尼的疗效及安全性将得到进一步的验证。

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本文引用：宋锦添, 陈奕贵, 许春伟, 蔡雄超, 陈丽珠. 阿帕替尼治疗53例晚期原发性肝癌的疗效[J]. 临床与病理杂志, 2017, 37(3): 557-563. doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.03.019

Cite this article as: SONG Jintian, CHEN Yigui, XU Chunwei, CAI Xiongchao, CHEN Lizhu. Effect of apatinib on treatment of 53 cases of advanced primary liver cancer[J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2017, 37(3): 557-563. doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2017.03.019