新药开发概论

第二章 前期工作

科研选题概念

科研选题是指在一个特定的、具体的研究过程中，选择和确定尚未认识而必需探索和认

识的问题。——确定科研方向，提出科学问题，并确定科研课题。

选题包括：

确定本科研的目的 确定研究方向 选择研究对象

科研的意义

选题是科学研究过程中具有战略意义的首要问题和关键环节

其意义在于科研选题是否恰当关系到整个科研工作的成败与成果水平的高低

新药开发的选题

就是选择创造一个新的物质制成可以治疗某种疾病的物质。

选题是否得当，往往是新药开发能否成功的关键，它也直接影响产品开发的前景，企业

的经济效益和社会效益。

科研选题的步骤

确定方向及目标 问题调研 课题选择 课题论证 课题决策

选题本身是一项科研工作，选题是培养和提高科研人员研究能力的一个十分重要的环

节。

科研选题的基本原则

科研选题是科学研究过程中的决定性环节，要做到科学选题必须遵循以下基本原则 ：

需要性原则 科学性原则 创造性原则 可行性原则 效益性原则

需要性原则——最基本原则

选题的五项原则相互联系又相互区别

1需要性原则规定着研究的根本方向，这为社会和科学发展的需要服务；

2创新性原则体现了科学研究的特征，即探索求知领域的新规律、新现象，否则就难以

创新，不仅不能满足社会和科学发展的需要，而且造成社会财富的浪费；

3科学性原则体现了科学研究的内在根据，即实践、事实、规律、理论及定律，如果不

符合客观规律，就会走入非科学、伪科学的歧途；

4可行性原则表达了科学研究的现实条件，即得以实现预期结果的主客观因素，否则就

达不到规定的目标。

中药新药选题

天然药物：指动物、植物、和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物 。

中药：指在中医理论指导下应用的药物。

新药开发信息及其应用

选题前必须做好充分的调研工作，准确的情报信息是选好课题避免低水平重复的依据;

初选的项目是否有开发的价值，必须通过项目论证来证实，论证的首要条件是掌握信息。

新药研究的药学信息

文献信息 专利信息 医药政策法规 新药审批信息 药物临床试验信息

新药研发信息 药品市场信息 疾病信息 毒副作用

研究方案与编制

研究方案：是对拟定课题的构思、设想、意图和拟定采用的技术路线、实验方法、步骤

和最终目标的书面表达。

研究方案设计的目的、意义

根据现有条件，确定研究方向，集中构思、设想和意图，描绘将来采取的技术路线、实

验方法和步骤，制定阶段目标和最终目标，以便按照制定的方案进行研究。

新药开发论证

全面考察选题的基本原则，对科研课题进行可行性论证。

（1）目的性论证：论证课题的目的是否为了适应社会需要和科技发展需要。

（2）根据性论证：论证课题是否有一定的科学事实和科学理论作为根据。

（3）创造性论证：论证课题在理论和方法上是否具有先进性、新颖性和突破性。

（4）条件性论证：论证完成课题的主客观条件是否具备。

（5）效益性原则：具有经济或社会效益的可预见性成果

科研课题申请书 内容框架

一、项目名称 二、国内外研究现状、研究意义、立题依据 三、研究目标

四、研究内容和主要技术关键 五、现有技术基础 六、研究工作条件

七、主要研究人员情况 八、经费概算 九、阶段计划及预测进展 十、其他问题

申请审批课题程序

个人立项填表 单位审查申报 资助部门受理 形式审查 专家评审（函评、会评）

批准发文

如何评价一个科研项目

研究者的能力：教育背景 研究背景 研究成果

研究项目的意义和价值：创新性 科学性（伦理性） 实用性

研究项目的可行性：前期研究的基础 关键的技术和条件 研究团队

为什么要进行开题论证？

使课题组成员进入研究状态： 使研究思路更清晰： 使研究计划更具体： 研究的操作

假设。

药物发现技术主要类型

药物开发的一般过程

新药的发现 临床前研究 临床研究 申请与审批

药物临床前研究内容

药学研究 药理研究 毒理学研究

评价新药的核心是药品的安全、有效、质量可控。安全，是毒理学研究的范畴；有效，

是指药理学所评价的内容，它包括主要药效学、一般药理学、药代动力学三个方面的内容；

质量可控是药学涉足的领域。

药学研究的主要内容

制药工艺研究 结构确证研究 质量稳定性研究 质量标准研究

第三章 工艺研究

工艺研究目的：

设计实验方案，通过大量的反复实验摸索，优化反应条件，找到了最合理的工艺路线，

才能拿到合格的原料药成品。

（1）是提供稳定样品的技术基础。

(2) 是工业化生产的需要

实验设计目的：

科学地安排实验，以最少的人力和物力消费，在最短的时间内取得更多、更好的生产和

科研成果。

科学实验设计的核心

准确把握研究设计的:“三要素和六原则”

实验设计的“三要素”

1） 实验对象：实验所用的材料即为实验对象。注意受试对象的同质性

2） 实验效应：实验因素取不同水平时在实验单位上所产生的反应称为实验效应。

实验效应通过观察指标来体现。

实验指标： 在试验中用来判断试验处理效果好坏的标准称为试验指标（简称指标），

有定性指标和定量指标。

指标选择：有效，客观，灵敏，精确。

3） 实验因素：对试验指标有影响，在试验中需加以考察的条件叫试验因素，简称因素

或因子，否则称非试验因素或非试验条件。

影响因素有客观与主观，主要与次要因素之分。

研究者希望通过研究设计进行有计划的安排，从而能够科学地考察其作用大小的因

素称为实验因素（如药物的种类、剂量、浓度、作用时间等）。

实验设计的“六原则”

1．随机原则 (randomization)

目的： 使总体中各观察对象被抽中的机会均等；保证各试验组的非试验因素均衡化 。

2. 对照原则

目的：鉴别出试验组的效应；消除和控制非试验因素；消除或减少试验误差或偏倚。

3.重复原则

重复的主要目的是估计试验误差、提高试验结果的可靠性。

所谓重复原则，就是在相同实验条件下必须做多次独立重复实验。

4. 均衡原则：

目的：非实验因素的条件应一致，以消除非实验因素对实验的影响。

一个实验设计方案的均衡性好坏，关系到实验研究的成败。如时间、人员的安排。

5. 弹性原则：

指的是在时间分配图上留有空缺。

适当的空缺是非常必要的，只有这样才能富有弹性的实施实验计划，并不断地调整好自

己的实验进度。

6.最经济原则.

全面试验法的优缺点：

优点：对各因素于试验指标之间的关系剖析得比较清楚

缺点：试验次数太多，费时、费事，当因素水平比较多时，试验无法完成。不做重复试

验无法估计误差。无法区分因素的主次。

简单比较法的优缺点：

优点：试验次数少

缺点：（1）试验点不具代表性。考察的因素水平仅局限于局部区域，不能全面地反映

因素的全面情况。（2）无法分清因素的主次。（3）如果不进行重复试验，试验误差就估计不

出来，因此无法确定最佳分析条件的精度。（4）无法利用数理统计方法对试验结果进行分析，

提出展望好条件。

试验设计方法: 正交设计 均匀设计

正交试验设计

正交试验设计法是研究与处理多因素试验的一种科学方法。它在实践经验与理论认识的

基础上，利用规格化的表格――正交表，科学地挑选试验条件，合理安排试验。对多因素、

多水平的试验具有设计、计算简便、节省实验单元、统计效率高等优点，故在药物拆方、药

品制备工艺、试验条件的优化等方面运用广泛。

正交试验

定义：用正交表来安排试验及分析试验结果的方法叫做正交试验法。

事实上，正交最优化方法的优点不仅表现在试验的设计上，更表现在对试验结果的处理

上。

正交试验设计包括两部分内容：第一、是怎样安排试验; 第二、是怎样分析试验结果.

用正交表安排试验

一、指标、因素和水平

试验需要考虑的结果称为试验指标（简称指标）

可以直接用数量表示的叫定量指标；

不能用数量表示的叫定性指标。

试验中要考虑的对试验指标可能有影响的变量简称为因素，用大写字母A 、B „表示

每个因素可能处的状态称为因素的水平（简称水平）

正交表的记号及含义

正交表是一种特别的表格，是正交设计的基本工具。它的记号、特点和使用方法:

正交表的特点

1、正交表中任意一列中，不同的数

字出现的次数相等；表示：在试验安排

中，所挑选出来的水平组合是均匀分布

的（每个因素的各水平出现的次数相同）——均衡分散性

2

、正交表中任意两列，把同行的两个数字看成有序数对时，所有可能的数对出现的次

数相同。表示：任意两因素的各种水平的搭配在所选试验中出现的次数相等——整齐可比性

两个特点称为正交性

正交试验设计的基本步骤

确定目标、选定因素（包括交互作用）、确定水平；选用合适的正交表；按选定的正交表设计表头，确定试验方案；组织实施试验；试验结果分析。

选择正交表的基本原则

一般都是先确定试验的因素、水平和交互作用，后选择适用的L 表。

（1）先看水平数。

若各因素全是2水平，就选用L(2＊) 表；若各因素全是3水平，就选L(3＊) 表。若各因素的水平数不相同，就选择适用的混合水平表。

（2）为了对试验结果进行方差分析或回归分析，还必须至少留一个空白列，作为“误差”列，在极差分析中要作为“其他因素”列处理。

（3）要看试验精度的要求。

若要求高，则宜取实验次数多的L 表；若经费很有限，或人力和时间都比较紧张，则不宜选实验次数太多的L 表。

正交试验结果分析方法

（1）极差分析方法 （2）方差分析方法

正交试验法优点：

（1）试验点代表性强，试验次数少。（2）不需做重复试验，就可以估计试验误差。

（3）可以分清因素的主次。（4）可以使用数理统计的方法处理试验结果，提出展望好条件。

当试验中因素数或水平数比较大时，正交试验的次数也会很大。

正交设计可使试验点“均匀分散、整齐可比”，为保证“整齐可比性”，使试验设计的均匀性受到了一定限制，使试验点的代表性还不够强，试验次数不能充分地少。

均匀试验设计

中国科学家巧妙的将“数论方法”和“统计试验设计”相结合，发明了一种全新的试验设计方法，这就是均匀设计法。由中国著名数学家方开泰教授和王元院士合作共同发明。

均匀设计是另一种部分实施的试验设计方法。它可以用较少的试验次数，安排多因素、多水平的析因试 验，是在均匀性的度量下最好的试验设计方法。它可以使试验点在试验范围内充分地均匀分散，不仅可大大减少试验点，而且仍能得到反映试验体系主要特征的试验结果。

均匀试验设计方法是用一套精心设计的表“均匀设计表”来安排试验。

均匀设计表名称的表示方法及其意义如下：

均匀设计的特点

均匀设计是一种适用于多水平的多因素试验设计方

法，具有如下特定：

1 试验点分布均匀分散 ;2 在处理设计中各个因素

每个水平只出现一次;3 适用于多水平多因素模型拟合及

优化试验; 4 试验结果采用回归分析方法（计算机处理）

制药工艺的类别：

按典型药物生产过程分为：

化学制药工艺 生物制药工艺 中药制药工艺 制剂制药工艺

中药工业化生产流程：

中药材的炮制

中药有效成分的提取、分离、纯化

中药制剂的生产

炮制的方法分为：

修制 水制 火制 水火共制 其他制法

中药提取

提取技术：是指利用适当的溶剂(水、乙醇) 和方法（蒸馏、压榨、），把中药材中的可溶性有效成分提取出来的工艺技术。

常用的提取分离方法

煎煮法 回流法 浸渍法 渗漉法

中药制备工艺的特点

（一）保证疗效的关键性

（二）工艺过程的复杂性

（三）工艺的保守性 制备工艺是中药新药研究的一个重要环节，包括提取、纯化工艺和制剂工艺两部分 喷雾干燥

原理：一定比重的液态物料, 雾化器喷射成雾状液滴落于一定流速的热气流中 干燥成粉状或颗粒状制品。

（二）中试的目的

A 、验证工艺的可行性。

B 、验证试验工艺所得数据的可靠性

C 、对生产成本进行初步估计。

D 、评价产品的质量。

E 、为药理、毒理、质量标准的制定和稳定性考察提供试验样品，为申请临床研究提供报批样品。

药品质量标准的特性：法定性 权威性 科学性 进展性

一、标准物质 标准物质是具有高度均一性、量值准确性和良好稳定性的纯物质

是具有准确量值的测定标准，

标准物质的采用是实现正确测量的必要条件之一。

应用：校准测量仪器、评价测量方法、确定其它材料的量值

我国将标准物质分为一级与二级，它们都符合有证标准物质的定义。

（1）一级标准物质符合如下条件:

(a)用绝对测量法或两种以上不同原理的准确可靠的方法定值。在只有一种定值方法的情况下. 用多个实验室以同种准确可靠的方法定值;

(b)准确度具有国内最高水平，均匀性在准确度范围之内;

(c)稳定性在一年以上，或达到国际上同类标准物质的先进水平;

(d)包装形式符合标准物质技术规范的要求.

（2） 二级标准物质符合如下条件:

(a)用与一级标准物质进行比较测量的方法或一级标准物质的定值方法定值. (b)准确度和均匀性未达到一级标准物质的水平，但能满足一般测量的需要， (c)稳定性在半年以上，或能满足实际测量的需要.

(d)包装形式符合标准物质技术规范的要求。

标准物质的管理

（1）专门的机构与法规

国家计量局

标准物质管理办法

（2）负责研制、生产、销售、发放的管理

药品标准物质：是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，

用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质。

包括标准品、对照药材、对照品、参考品

药品标准品是药品标准的重要组成部分，是用于鉴别、检查、含量测定的标准物质 药品标准物质由中国药品生物制品检定所负责标定

质量稳定性的研究：

试验目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线等影响下质量随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件等提供依据。

稳定性研究的内容：影响因素试验，加速试验，长期试验等

影响因素试验：在剧烈条件下进行，目的是了解影响稳定性的因素可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、存贮条件的确定等提供依据。

影响因素试验一般包括：高温试验；高湿试验；光照试验

稳定性研究的结果; （一）贮存条件的确定 （二）包装材料/容器的确定 （三）有效期的确定

1. 创造潜能怎样才能充分发挥？

答：实现原始创新，只能依靠科学家自由探索、充分发挥想象力和创造力；只有“提倡竞争，促进合作”，才能真正弘扬求真探源的科学精神，最大限度地激发科学家的创造潜能 。

2. 试论复方再优化的理论与实践。

答：研究复方配伍的目的在于去除无效物质，优化组合处方，增效、减毒，扩大治疗范围，适应复杂病情，预防药物中毒

中医药理论指导下，运用复杂系统理论与计算机技术，从临床病症的特点与需求出发，进行了中药复方再优化研究，避免了繁琐的常规设计，大大减少了实验量，为进一步的研究与临床应用奠定基础，为解释中药组方的理、法、方、药和君、臣、佐、使等配伍原则，为科学的组方提供理论依据。成为中药复方研究的创新点和突破点，取得一定进展。 判断题

1. 随机对照实验中所谓随机化就由受试对象随便选择进入实验组或对照组（ ）。 答：错。

[评析] 随机不等于随便，所谓随机是指总体中的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本或进入实验研究的各处理组中。

2. 用元参钩藤汤治疗80名高血压患者，服用半月后比服用前血压下降了2.8kPa ，故认为该药有效（ ）。

3. 在实验设计中，样本含量越大，越符合其重复原则，越能降低实验误差（ ）

错。没有设立对照不能说明问题。

错。样本含量过大，实验过程不易控制，反而增加系统误差，且成经济损失，故样本含量适当时，效能最高，重复性原则并非指样本含量越大约好。

在选取实验效应时应考虑那几方面的问题？

答：应考虑选用客观性较强，易于量化，灵敏度高精确性较强的指标。