二妙散颗粒冲剂

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二妙散颗粒冲剂研究方案 新药开发概论 温利华 理学院 制药工程 制药1072 杜建喜 职称 教授 2010年5月30日

二妙散颗粒冲剂

前言：传统二妙散，主要由苍术、黄柏等份组成，苍术苦温燥湿，黄柏苦寒、清热燥湿，两味和用，清热燥湿之力较强，主治湿热流注之筋骨疼痛或两足痿软或足膝红肿、下部湿疮、带下以及湿热成痿诸症的首选方剂，临床运用甚广，被收录在2000版《中国药典》。本论文的二妙散颗粒冲剂在传统二妙散的基础增加了生姜，生姜能解表温肺，有利于增强了传统二妙散的作用功效。在本论文中，主要论述了二妙散颗粒冲剂的处方设计，成分作用与适应症，制备生产工艺，质量标准，药效学与毒理学研究以及新药临床流程及申报资料目录的说明。 关键字：二妙散 工艺 处方 新药 申报

一、 二妙散的剂型选择

1：处方中各种药物功能分析：

①黄柏：为芸香科植物黄皮树或黄檗的干燥树皮。前者习称“川黄柏”，后者习称“关黄柏”，可入药，性味苦寒，有清热燥湿，抗菌镇咳，降压，泻火除蒸，解毒疗疮等功效。小檗碱在黄檗树皮中约1.6％，是清热解毒药物中主要有效成分。

②苍术：为多年生草本，药用部位为根茎。有南苍术和北苍术两种，其主要有效成分为挥发油，包括苍术素(苍术炔)．β一桉油醇、茅术醇、苍术醇；又含3—β一羟基苍术酮、3一β一乙酰氧基苍术酮、苍术素醇和乙酰苍术素醇等，主要的功能主治是：燥湿健脾，祛风散寒，明目。用于脘腹胀满，泄泻水肿，脚气痿躄，风湿痹痛，风寒感冒，夜盲。

③生姜：多年生宿根草本，药用部位为块根茎，具有发汗解表，温中止呕，温肺止咳，解鱼蟹毒，解药毒等功效。

2：剂型的选择：

通过大鼠足跖蛋清致肿实验，比较二妙散的生药袋包颗粒、生药饮片及配方颗粒汤剂三者的抗炎作用，结果生药袋包颗粒汤剂的药效优于其他两种汤剂［4］。此外，颗粒剂制造工艺比较简单，储运，携带，使用很方便，因此，选择颗粒剂型。

3：处方的设计

黄柏、苍术、生姜（主要药用成分）

蔗糖、干淀粉 、水（辅助成分）

注解：蔗糖为稀释剂兼矫味作用，干淀粉为崩解剂，水为粘合剂。

二、 提取工艺研究

1、 药材的鉴定与前处理

（1）鉴定1——黄柏

①取本品粉末约1g,加乙醚10ml,振摇后滤过，滤液挥干，残渣加冰醋酸1ml使溶解，再加硫酸1滴，放置，溶液显紫棕色（黄柏酮反应）。

②取本品粉末加少量水中搅拌时，液体因粘液之故而呈胶状。

③取本品粉末约1g,加乙醇10ml,振摇数min，滤过。滤液蒸去乙醇，加硫酸1ml，沿管壁加氯气饱和的水溶液（临时配制）1ml，在两液交界面显红色环（小檗碱反应）。

④薄层色谱：取本品粉末约0.1g,加乙醇5ml，加热回流15min,滤液补充甲醇至5ml，作为供试品溶液。另取黄柏对照药材0.1g,同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各1ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-异丙醇-甲醇

-浓氨溶液（6:3:1.5:1.5:0.5）为展开剂，置氨蒸气饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外灯下（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点。

(2)鉴定2——苍术

①本品粉末棕色，草酸钙针晶细小，长5~30um，不规则地充塞于薄壁细胞中。纤维大多成束，长梭形，直径约至40um,壁甚厚，木化，石细胞甚多，有时与木细胞连结，多角形、类圆形或类长方形，直径20～80um,壁极厚，菊糖多见，表面呈放射状纹理。

②取本品粉末0.5g,加正己烷2ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取苍术对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液，照薄层色谱法（附录VIB）试验，吸取上述新制备的两种溶液各2～6ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（60～90℃）-乙酸乙酯（20：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5%对二甲氨基苯甲醛的10%硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，并应显有一相同的污绿色主斑点（苍术素）。

（3）鉴定3——生姜：根茎呈不规则块状，略扁，具指状分枝，长4-18cm，厚1-3cm。表面黄褐色或灰棕色，有环节，分枝顶端有茎痕或芽。质脆，晚折断，断面浅黄色，内皮层环纹明显，维管束散在。气香，特异味辛辣。

2、药材的前处理

黄柏为黄皮树的干燥树皮，无毛；将黄柏除去杂质，喷淋清水，润透，切丝，干燥。苍术为菊科植物毛苍术或北苍术的干燥根茎。将苍术除去杂质，晒干，

撞去须根。挑选质量较好的生姜，洗净，切片待用。

三、 提取工艺流程

黄柏中的主要药物成分为小檗碱。小檗碱属于生物碱盐，在水中的溶解度大小的变化规律:含氧酸盐 >盐酸盐 >氢溴酸盐 >氢碘酸盐 >小分子有机酸盐/多羟基酸盐 >大分子有机酸盐 ,即无机酸盐水溶解性 >有机酸盐溶解性，因此，可以采用溶剂法提取。苍术的主要药物成分为挥发油，可采用连续回流提取或冷浸提取。生姜的药用成分取决于其挥发性油分-精油，也可用溶剂浸提法提取。综上所述，本工艺中采用水提醇沉法进行提取。其提取工艺流程如下：将黄柏、苍术、生姜加水煎煮2次，每次2h，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，得原辅料。

四、 制剂工艺

颗粒剂的制备工艺流程：原辅料的处理、制颗粒、干燥、整粒、包装。

1、赋形剂、矫味剂 主要是糖粉和糊精。糖粉应选择结晶性蔗糖（俗称白砂糖），于6O℃干燥数小时，粉碎，过四号筛。糖粉应在临用前制得，或制成糖粉后密封贮藏，临用前于60℃烘1～2小时，以提高吸水率。

2、制粒 取干燥的糖粉与糊精，置适当容器中，混合均匀，加入稠浸膏搅拌混匀，必要时加适量50%～70%乙醇，调整湿度制成软材，软材的软硬度一般以手捏能成团，轻压则散。然后以制粒机挤压过一号筛（1～14目）成颗粒。或以干浸膏细粉加适量乙醇制成颗粒。亦可以干浸膏（真空干燥法）直接通过颗粒机碎成颗粒。

3、干燥 上述制得的湿颗粒应迅速干燥，放置过久湿粒易结块或变形。干燥温度一般以60～80℃为宜。干燥温度应逐渐上升，否则颗粒的表面干燥过快，易结

成一层硬壳而影响内部水分的蒸发；且颗粒中的糖粉骤遇高温时会熔化，使颗粒变得坚硬；尤其是糖粉与柠檬酸共存时，温度稍高更易粘结成块。颗粒的干燥程度，一般应控制水分在2%以内。

4、整粒 湿粒用各种干燥设备干燥后，可能有结块、粘连等，须再通过摇摆式颗粒机一号筛（12～14目）整粒，大颗粒磨碎，再通过四号筛（60目）除去细小颗粒或细粉。筛下的细小颗粒和细粉可重新制粒，或并入下次同一批号药粉中，混匀制粒。

5、包装 颗粒剂含有浸膏和糖粉，极易吸潮软化，故应及时包装、密封和干燥贮藏。目前多用复合铝塑袋分装，不易透湿、透气，贮存期内一般不会出现吸潮、软化现象。

四、质量考察项目

颗粒剂的质量检查，除主要含量外，《中国药典》2000年版还规定了粒度、干燥失重、溶化性以及重量差异等检查项目。

1、外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。

2、粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛和能通过4号筛的粉末总和不得超过8％。

3、干燥失重：取供试品照药典方法测定，除另有规定外，不得超过2.0％。

4、融化性：取供试颗粒10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微浑浊，但不得有焦屑等异物。

5、装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。

6、卫生学检查：符合要求。

五、质量标准

1、名称：二妙散颗粒冲剂

汉语拼音名：ermiaosan keli chongji

2、处方：黄柏、苍术、生姜（药用成分）

蔗糖、干淀粉 、水（辅助成分）

3、制法：物料→粉碎→过筛→混合→制软材→制湿颗粒（一步制粒法）→干燥→整粒→包装。

4、性状：本品为棕黄色的颗粒；气微，味苦，微甜。

5、鉴别: 鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等。

6、检查: 参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目。

7、浸出物测定：测定用的供试品需粉碎，使能通过二号筛，并混合均匀。热浸法：取供试品约2～4g，精密称定。置100～250m1的锥形瓶中，精密加水50～l00ml，密塞，称定重量，静置1小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时。放冷后，取下锥形瓶，密塞，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，用干燥滤器滤过，精密量取滤液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量。除另有规定外，以干燥品计算供试品中水溶性浸出物的含量(％)。

8、含量测定：采用HPLC法测定黄柏小檗碱和苍术挥发油的含量。

9、功能与主治：清热燥湿,适用于湿热下注，腿膝疼痛，脚气肿痛，湿疮以及

带下，淋痛等病症。

10、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。

11、规格：应制订制剂单位的重量、装量、含量或一次服用量。

12.有关质量标准的书写格式，参照《中国药典》（现行版）。

六、药效学与毒理学研究实验项目

1、药效学研究：试验方法的选择(试验设计和药效试验),观测指标(应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测)。实验动物，给药剂量及途径，对照组。

2、毒理学研究： 急性毒性试验和长期毒性试验。

七、新药注册临床前申报资料目录 资料项目1 药品名称：二妙散颗粒冲剂

汉语拼音命：ermiaosan keli chongji

命名依据：根据方中主药缩写加功效加剂型来命名。

资料项目2 证明性文件。

资料项目3 立题目的与依据：传统二妙散主要由苍术、黄柏等份组成，苍术苦温燥湿，黄柏苦寒、清热燥湿，两味和用，清热燥湿之力较强，主治湿热流注之筋骨疼痛或两足痿软或足膝红肿、下部湿疮、带下以及湿热成痿诸症的首选方剂，临床运用甚广，被收录在2000版《中国药典》。本研究方案中的二妙散颗粒冲剂在传统二妙散的基础增加了生姜，生姜能解表温肺，有利于增强了传统二妙散的作用功效。再者把传统的散剂改成颗粒剂，具有简、便、效的特点，定能倍受人们关注。

资料项目4 对主要研究结果的总结及评价。

资料项目7 药学研究资料综述。

资料项目8 药材来源及鉴定依据。

资料项目12 生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。

资料项目14 质量研究工作的试验资料及文献资料。

资料项目15 药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 资料项目16 样品检验报告书。

资料项目17 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

资料项目18 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 资料项目19 药理毒理研究资料综述。

资料项目20 主要药效学试验资料及文献资料。

资料项目22 急性毒性试验资料及文献资料。

资料项目23 长期毒性试验资料及文献资料。

资料项目24 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

资料项目27 致癌试验资料及文献资料。

资料项目29 临床试验资料综述。

资料项目30 临床试验计划与方案。

资料项目31 临床研究者手册。

八、申报新药（临床前）流程：