[头条]口服普萘洛尔治疗婴幼儿声门下血管瘤

摘要

血管瘤是婴幼儿期最常见的良性肿瘤。婴幼儿声门下血管瘤多在婴儿出生后数月内发病，主要表现为呼吸困难，并因此造成患儿进食及睡眠障碍。该病确诊主要依靠影像学检查。婴幼儿声门下血管瘤的治疗方法有很多，如外科手术、激光消融、抗癌药物瘤体内注射，皮质类固醇治疗。近年来普萘洛尔被用于治疗声门下血管瘤，疗效显著，并且不良反应少。然而，仍有许多问题尚需在今后临床工作中进一步解决，如普萘洛尔的作用机制、伦理学、适应证和禁忌证、剂量、疗程、不良反应等。

【关键词】普萘洛尔；声门下血管瘤；婴幼儿

1. 病例介绍

患儿女，4个月，主因“喘鸣1个半月，伴阵发性呼吸困难1个月”来我院就诊，家长诉患儿自1个月前出现呼吸困难症状后，进食及睡眠情况均明显变差，对日常生活造成较大影响。查体见患儿发育欠佳，营养状况尚可，神志清楚，安静时呼吸较急促，哭闹及活动时可闻及吸气性喉鸣，轻度三凹征，声音无嘶哑，口周无明显发绀。电子喉镜检查示声门下右侧黏膜明显隆起（直径约3.5 mm），颜色鲜红；声门下狭窄程度为Ⅱ度（图1）。为进一步确诊，对患儿行增强计算机体层摄影（CT）检查，结果示声门下气管局部狭窄，右侧壁见8.0 mm×3.9 mm×7.1 mm软组织影，明显血管强化，怀疑为血管瘤（图2）。

2. 诊疗经过

根据患儿呼吸困难程度、喘憋病史，以及其电子喉镜及颈部增强CT检查结果，认为患儿声门下狭窄的诊断成立，狭窄原因为血管瘤的可能性大。依据安静时呼吸较急促，哭闹及活动时可闻及吸气性喉鸣，轻度三凹征，诊断为喉梗阻Ⅱ度。血常规检查示：白细胞10.62×109 /L，中性粒细胞所占比例35.2%，淋巴细胞所占比例50.9%，红细胞4.29×1012 /L，血红蛋白120 g/L，血小板106×109 /L。血生化检查示：总蛋白62.1 g/L，白蛋白43.9 g/L，丙氨酸转氨酶16 IU/L，天冬氨酸转氨酶28 IU/L，肌酸激酶57 IU/L，肌酸激酶同工酶15 IU/L，乳酸脱氢酶215 IU/L，羟丁酸脱氢酶166 IU/L，高密度脂蛋白1.67 mmol/L。胸部正位X线摄影检查示：两肺纹理增多，上纵隔增宽——小儿胸腺。心电图检查结果：窦性心动过速；超声心动检查示卵圆孔未闭；心功能大致正常。腹部B超显示腹部各脏器有明显血管瘤存在。甲状腺功能检查未见异常。

向家长交待病情后，开始给予普萘洛尔口服治疗，起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，服药前心率130次/min，血压90/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呼吸频率22次/min；服药1 h后心率118次/min，呼吸20次/min，血压96/51 mm Hg，血糖6.0 mmol/L。服药24 h后患儿家长诉患儿喉鸣症状较前明显缓解，可以正常睡眠及饮食。服药3 d后复查电子喉镜示右侧声门下隆起直径明显变小（直径1.5 mm），颜色变浅，声门下狭窄程度为Ⅰ度（图3）。服药3 d后增加药量至1 mg·kg-1·d-1，服药1 h后测血糖5.6 mmol/L，心率138次/min，呼吸频率25次/min，血压92/50 mm Hg。患儿呼吸困难进一步缓解，未见明显喉鸣症状。再3 d后药量增至2 mg·kg-1·d-1，服药1 h后测血糖6.3 mmol/L，心率100次/min，呼吸30次/min，血压74/30 mm Hg。

患儿病情平稳，维持该剂量出院，回家继续治疗。每日服药前后测患儿血压、心率，服药1 h后测血糖。患儿每月返院复查，包括电子喉镜、心电图、血生化检查。患儿病情平稳，未再增加药量。服药6个月复查电子喉镜示声门下狭窄程度为Ⅰ度，颜色进一步变浅（图4）。服药7个月后复查患儿血管瘤无再增大趋势，普萘洛尔减量至1  mg·kg-1·d-1，服药9个月后停药，停药后患儿病情无明显反复。停药6个月时复查电子喉镜，未见血管瘤增大迹象（直径约0.5 mm），声门下狭窄程度无加重（图5）。随访至今，患儿发育与正常同龄儿相近，呼吸平稳，饮食及睡眠情况良好。

3. 病例分析

通过上述病例对婴幼儿血管瘤做了初步介绍，下文将就血管瘤的流行病学、发病原因、诊断和治疗的具体方法进一步阐述。

3.1 婴幼儿血管瘤概述

血管瘤是婴幼儿期最常见的良性肿瘤。婴幼儿发病率为5%~10%[1]，在低体重的早产儿中发病率更高。男女发病比例为1：3，按身体发病区域划分：头颈部发病占60%，躯干占25%，肢端占15%[2]。婴幼儿血管瘤大多具有自限性，并有特殊的自然病程[3]：大多数于出生后不久出现并快速增生，增生期达3~6个月，随后进入消退期，消退期可长达数年，一般1年后开始消退，80％患儿在7~12岁期间血管瘤基本或完全消退。因可自行消退，无需特殊治疗，但位于特殊部位以及其他可能引起严重并发症的血管瘤需要积极干预治疗[4]，婴幼儿声门下血管瘤就属于此类疾病。

3.2 婴幼儿血管瘤发病机制

目前多数文献报道认为血管瘤是由残留的胚胎中胚层细胞或休眠期血管母细胞受激活引起的[5]。支持这一观点的学说包括内皮前体细胞假说[6]，干细胞假说[7, 8]，血管母细胞假说[5]以及髓细胞假说[9]等。还有学说认为血管瘤是促血管生成因子和抗血管生成因子水平失衡引起的血管生成紊乱病变，其主要机制是血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR2）表达水平上调[10]。同时，缺氧因素影响血管瘤早期增殖[11]；雌激素对血管瘤血管内皮细胞增殖有重要作用[12]。

3.3 婴幼儿声门下血管瘤的诊断

婴幼儿声门下血管瘤多在婴儿出生后数月内发病，主要表现为呼吸困难，并因此造成患儿进食及睡眠障碍。依据就诊时间的长短，可判定患儿存在一定程度的营养发育欠佳。该病患儿多无声音嘶哑症状。通过纤维喉镜检查可清晰直观地观察病变部位和范围，有助于确诊，镜下多表现为声门下局部黏膜明显隆起，颜色鲜红。该病的确诊主要依靠影像学检查，可将64层螺旋CT血管造影三维及多平面重组技术应用于对婴幼儿声门下血管瘤的诊断，其优势在于创伤小、速度快、时间短，适合不能耐受长时间检查的患儿，且不受患病时间限制，发作期亦可多角度观察，同时显示相邻组织器官血管，可以快速确定气道病变位置，又可以方便、快捷地明确病变性质，并鉴别其他相关疾病[13]。目前我院将增强CT检查结果作为婴幼儿声门下血管瘤确诊的主要依据。本患儿增强CT检查示声门下明显强化阻塞征象，为临床确诊声门下血管瘤提供了有力依据。

3.4 婴儿声门下血管瘤的治疗方法

3.4.1 抗癌药物瘤体内注射

在日常临床工作中，我们[14]选用平阳霉素进行声门下瘤体内注射，达到了缩小血管瘤的目的，取得了不错的疗效，经3次左右注射（每次间隔14 d），7例患儿血管瘤全部消退，其中6例患儿成功拔管。但抗癌药物具有周围神经毒性，且治疗时为了保持呼吸平稳，一般都需要做预防性气管切开术，对患儿的日常生活造成影响。

3.4.2 皮质类固醇治疗

直到目前为止，全身性应用皮质类固醇仍是治疗复杂性血管瘤的一线药物。皮质类固醇治疗婴幼儿增生期血管瘤有效率为60%~90%[15]。然而激素治疗仅对增生期血管瘤有效，对消退期血管瘤无效，且不良反应多（如库欣综合征、生长缓慢、胃肠道反应、行为异常等），长期大量应用激素治疗血管瘤还可能导致感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重并发症[16]。

3.4.3 等待观察

如果血管瘤位于非重要部位，如躯干、四肢等不影响容貌；瘤体较小，无破溃感染等风险；不影响组织器官功能则可予观察。我科[14]对一例经济条件不允许接受反复治疗的声门下血管瘤患儿，采用单纯气管切开术，留置气管套管3年，待血管瘤自行消退后再拔管的方法进行治疗。

3.4.4 口服普萘洛尔治疗声门下血管瘤

婴幼儿血管瘤的主要损害往往不是源于病变本身，而是源于过度治疗[17]。基于这种观点，考虑寻找一种既安全、疗效又好的治疗方法。2008年，法国Bordeaux儿童医院的Léauté-Labrèze等[18]发现，在使用普萘洛尔对1例肥厚型梗阻性心肌病患儿和1例心排血量增加患儿（皆患颜面部血管瘤）治疗时，意外发现血管瘤瘤体表面颜色变浅，质地变软，范围缩小。此后，在对另外9例颌面部血管瘤患儿使用普萘洛尔进行治疗时，用药后24 h患者血管瘤颜色均变浅，质地变软，体积不同程度缩小。除个别病例出现血压偏低外，患儿均未出现严重不良反应。自此，口服普萘洛尔治疗血管瘤的方法被越来越多的医师所接受。我们提供的病例同样显示出该药对声门下血管瘤具有良好的治疗效果。

3.4.4.1 普萘洛尔的药理作用

普萘洛尔是一种传统的非选择性肾上腺β受体阻滞剂，肾上腺受体属于G蛋白偶联受体家族，通过环磷酸腺苷（cAMP）途径影响细胞内的信号传导，普萘洛尔通过阻断这一通路发挥作用，临床上对于婴幼儿多用于高血压、室上性心动过速、长QT间期综合征、充血性心力衰竭、甲状腺功能亢进等疾病的治疗。

目前口服普萘洛尔治疗血管瘤的机制尚不十分明确，可能为多因素共同作用的结果。在血管瘤治疗早期、中期和长期的作用机制各有不同：应用早期，通过降低一氧化氮释放，使血管收缩，减小瘤体体积，该过程比较迅速，是患儿在短时间内呼吸困难症状得到有效缓解的主要原因；中期疗效机制可能是通过阻断血管形成的相关信号通路，从而抑制血管内皮细胞生长；长期疗效机制为通过诱导血管内皮细胞凋亡,促进肿瘤消退[19]。

多项研究支持上述观点，其中一项研究显示，当人脑微血管内皮细胞β肾上腺受体高度表达时，给予普萘洛尔治疗后，血管生成显著减少[20]。因此该研究作者认为普萘洛尔有抑制血管生成作用。上述研究均未在血管瘤的体内、体外模型中进行过，因此普萘洛尔对血管瘤内皮细胞是否有类似作用尚不得而知。另一项研究显示40％非洲裔美国人有G蛋白偶联受体激酶基因多态性，其中一个等位基因编码表达内源性肾上腺β受体阻滞剂，而非洲裔美国人婴幼儿血管瘤发病率显著低于非西班牙语裔美国白人[21]。因此肾上腺β受体可能在血管瘤发病和增生中发挥了重要作用，这也可以解释普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的药理机制。Léauté-Labrèze等[18]在首次发现普萘洛尔对血管瘤的治疗作用后，也对该药的药理作用进行了推测，其中包括药物使瘤体周围血管收缩，通过RAF有丝分裂素激活蛋白激酶途径使VEGF和bFGF基因表达减低，并促使毛细血管内皮细胞凋亡。

3.4.4.2 普萘洛尔治疗血管瘤的适应证和禁忌证

由于将普萘洛尔用于血管瘤的治疗最近几年才刚开始，相应临床资料有限。因此其适应证及禁忌证尚需进一步明确。对位于腮腺区、眼周、气管内不易通过手术切除的血管瘤，应用普萘洛尔治疗，可取得良好效果。秦中平等[22]根据血管瘤类型和所在部位分析，认为普萘洛尔治疗深部血管瘤疗效较浅表部好，但合并血管畸形时则疗效可能不理想，对不同部位的血管瘤，普萘洛尔的疗效无差别。因此，该文献提示普萘洛尔可能较适用于未合并血管畸形的深部血管瘤。

普萘洛尔应用的相对禁忌证包括：有过敏史、充血性心力衰竭、糖尿病、非过敏性支气管哮喘、肝功能不全、甲状腺功能低下、中枢神经系统血管畸形[如颅后窝畸形、血管瘤、动脉异常、心脏缺损、眼部异常、胸骨裂隙和脐上囊肿综合征（PHACES综合征）]、严重的先天性心血管畸形等。但亦有文献报道，给予1例气道内血管瘤伴PHACES综合征患儿应用普萘洛尔后，治疗效果较好，且未见任何不良反应[23]。

随着治疗的进一步完善，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的适应证和禁忌证将更加明确。

3.4.4.3 普萘洛尔治疗婴幼儿声门下血管瘤前的实验室检查

在临床确诊声门下血管瘤后，准备进行口服普萘洛尔治疗前，应先进行相应的实验室检查。普萘洛尔是非选择性肾上腺β受体阻滞剂，为治疗心血管疾病的常见药物。建议在用药前进行相应的检查，以对心功能进行评估。用药前除对患儿进行血、尿、便三大常规检查外，还要完成血生化、心肌酶谱、心电图、心脏超声、甲状腺功能等检查，综合评估患儿用药前心脏功能和全身状况，为了解腹腔器官有无血管瘤并存，通常还需完成腹部B超检查。

3.4.4.4 普萘洛尔治疗血管瘤可能产生的不良反应以及预防措施

婴幼儿应用普萘洛尔后可能发生的不良反应包括心动过缓、心力衰竭、低血压、低血糖、支气管痉挛、睡眠障碍、乏力以及胃肠不适等。依据我们的观察经验[24]，应用普萘洛尔治疗婴幼儿声门下血管瘤的不良反应发生率较低，其中常见的是心率减慢和血糖降低，尚未发现其他较为严重的不良反应。

有文献报道指出[25]，口服普萘洛尔治疗期间若出现上述不良作用时，应及时对症处理或减少剂量，若患儿仍不耐受，则应立即停药。我们建议[24]加强服药过程中对心率及血糖的监测，一般在治疗前后各1 h对患儿进行心电图监测，服药后1 h进行血糖监测。通常建议家长在患儿空腹状态下喂药，服药后再进食奶水，既防止因喂药哭闹造成呕吐，又在一定程度上防止低血糖的发生。同时，还应注意患儿家长的喂养习惯，保证奶量充足。

3.4.4.5 普萘洛尔治疗的剂量和疗程

普萘洛尔使用说明书指出婴幼儿临床应用剂量为1～8 mg·kg-1·d-1，Leaute-labreze等[18]首先将普萘洛尔用于2例有心血管并发症的血管瘤患儿的治疗，初始剂量分别为2 mg·kg-1·d-1，（伴心排血量增加）和3  mg·kg-1·d-1 （伴肥厚性心肌病），其余报道中患儿初始使用剂量均为2 mg·kg-1·d-1，用药时间平均6.4个月。Sans等[26]也认为2～3 mg·kg-1·d-1的剂量疗效迅速稳定，且临床耐受性较好，用药时间平均为6.1个月。而Siegfried等[27]推荐“阶梯式”方法给药，初始剂量为0.16 mg·kg-1 q8 h，患儿可耐受后，逐渐增加到0.67 mg·kg-1 q8 h，并维持治疗。我们对声门下血管瘤的治疗基本采用最后这种方法[24]，起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，分2~3次口服，3 d后加量至1 mg·kg-1·d-1 ，再3 d后加至2 mg·kg-1·d-1并维持该剂量至出院。

有关普萘洛尔治疗血管瘤的疗程目前尚无定论，国内外大多文献报道的平均疗程为6个月。Maturo等[28]认为应使用普萘洛尔至患儿超过1岁，待血管瘤的增生期基本结束时即可停药。秦中平等[22]认为停药指征为：用药后瘤体停止生长、退缩并稳定或服药时间满5个月。我们的治疗经验[24]为：患儿在接受治疗至少6个月后，呼吸困难等临床症状消失，电子喉镜检查示声门下血管瘤明显缩小，并无增大趋势时，考虑逐步停药，停药原则为口服剂量减半至1 mg·kg-1·d-1。1个月后复查病情无反复后停药，并继续定期随诊。

3.4.4.6 普萘洛尔治疗的局限性

首先，普萘洛尔虽长期用于治疗婴幼儿心血管系统疾病，但作为治疗血管瘤的药物，尚属“新药”，因此使用时存在一定伦理学问题，在使用前应充分向患儿父母告知血管瘤不同治疗方法的优劣性，在签署普萘洛尔治疗知情同意书后，方可使用。目前文献报道未见各医院的伦理委员会论证相关信息。其次，目前国内外对于普萘洛尔治疗血管瘤的报道中，缺乏大规模临床对照研究；文献报道中婴幼儿接受普萘洛尔治疗血管瘤的初始用药平均年龄为4个月，疗程多为6个月或更久，这与血管瘤的自然消退规律是否相关尚不清楚。其三，普萘洛尔治疗血管瘤迄今只有5年左右时间，有无远期不良影响，特别是对非心血管疾病患儿的影响，尚无相关报道，因此，虽然目前报道普萘洛尔对婴幼儿血管瘤有较好疗效，但我们在治疗中应理性对待，进一步积累相关经验。

3.4.5 其他治疗方法

目前声门下血管瘤的治疗还存在激光治疗、低温等离子消融治疗等方法，由于上述方法的局限性和疗效的不确定性，目前不作为声门下血管瘤的主要治疗方法。

针对本病例，至今已随访近1年，事实证明应用普萘洛尔治疗声门下血管瘤取得成功。

4. 小结

作为治疗心血管疾病的老药，普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗上焕发出新的生命力。但有许多问题尚需在今后临床工作中进一步解决，如作用机制、伦理学、适应证和禁忌证、剂量、疗程、不良反应等问题。这些问题为今后每一位临床工作者提供了更多发展空间。

本文作者为首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 唐力行、张亚梅，本文已经发表在《儿科学大查房》上。

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