第十三章 骨代谢异常的生物化学诊断
第十三章 骨代谢异常的生物化学诊断
骨的主要成分是无机物（钙、磷和镁）和有机基质（Ⅰ型胶原）。骨具有三大主要功能：①机械支撑；②保护脏器；③代谢（参与钙和磷等的储备和代谢调节）。
第一节 钙和磷的代谢及调节
钙盐、磷酸盐是机体含量最多的无机盐，约99%的钙、85%的磷以及一半以上的镁存在于骨和齿（表13-1）。它们在血浆中以游离、与蛋白结合或与其他阴离子形成复合物等形式存在（表13-2）。
表13-1 钙、磷、镁在体内的分布
组织
骨和齿
软组织
细胞外液
钙 99 1
表13-2 血浆中钙、磷、镁的存在形式
存在形式
钙 占总量的百分比 磷 镁
50 55 55 游离（离子化）
40 10 30 蛋白结合
10 35 15 复合物
总浓度（mg/dL） 8.6～10.3 2.5～4.5 1.7～2.4
(mmol/L) 2.15～2.57 0.81～1.45 0.70～0.99
一、钙和磷的生理功能
（一）钙的生理功能
人体内的钙包括细胞内钙和细胞外钙，而骨骼是细胞内、外钙的最大储备库。
1．细胞内钙 细胞质内的钙浓度约10-6 mol/L～10-7mol/L，仅为细胞外液的1/1000。细胞内钙的功能包括：
（1）触发肌肉兴奋-收缩耦联。
（2）作用于质膜，影响膜通透性及膜的转运。
（3）Ca 2+作为细胞内第二信使，广泛参与胞内多种信号转导。
（4）Ca 2+是许多酶（脂肪酶、ATP 酶、腺苷酸环化酶）的辅因子。
（5）Ca 2+能抑制维生素D 3-1-羟化酶的活性，参与自身及磷代谢的调节。
（6）细胞内钙结合蛋白—钙调蛋白是重要的酶调节物质。
2．细胞外钙 细胞外钙指存在于血浆等细胞外液中的钙，亦具有许多重要功能：
（1）稳定神经细胞膜影响其应激性。血浆游离钙浓度的降低会增加神经肌肉的应激性，发生手足搐搦，游离钙浓度增高将降低其应激性。
（2）血浆Ca 2+即凝血因子Ⅳ，参与凝血过程。
（3）细胞外钙是细胞内钙的来源，它为骨的矿化、凝血以及膜电位维持提供钙离子。
血浆钙约一半与蛋白主要是清蛋白结合。这种结合受pH 的影响，酸中毒时清蛋白的氨基酸链带更多的正电荷，结合钙减少, 游离钙增多。而碱中毒则产生相反影响。
（二）磷的生理功能
体内磷亦包括细胞内磷和细胞外磷，骨骼是细胞内、外磷的储备库。
1．细胞内磷酸盐 细胞内磷酸盐参与多种细胞内的代谢过程，包括：
（1）三磷酸腺苷(ATP)中的高能磷酸盐，作为能源维持着细胞的各种生理功能，如肌肉的收缩、生物膜上的各种主动转运系统等。
（2）磷酸盐是各种腺嘌呤、鸟嘌呤核苷以及核苷酸辅酶类（如NAD +、NADP +、FMN 、FAD 、CoA 等）和其他含磷酸根的辅酶（如TPP 、磷酸吡多醛等）的组成成分。
（3）磷脂在构成生物膜结构、维持膜功能以及代谢调控上均发挥重要作用。
（4）细胞内的磷酸盐参与许多酶促反应，如磷酸基转移反应、加磷酸分解反应等。
2、细胞外磷酸盐功能 血浆中磷酸盐是以磷酸氢盐和磷酸二氢盐两种形式存在，这两种形式统称无机磷，正常成人血浆无机磷含量为0.81 ～
1.45mmol/L。细胞外磷酸盐主要功能为：
（1）血中磷酸盐（HP 42-/H2PO 4-）是血液缓冲体系的重要组成。
（2）细胞外磷酸盐为细胞内以及骨矿化所需磷酸盐的来源。
血钙与血磷之间有一定的浓度关系，正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在36～40之间。
二、钙和磷的代谢
正常成人钙日摄入量在0.6～1.0g 之间。钙主要在活性维生素D 3调节下，在十二指肠主动吸收。肠道pH 明显影响钙的吸收，偏碱时可以促进不吸收的Ca 3(PO4) 2生成，减少钙吸收。乳酸、氨基酸及胃酸等酸性物质有利于可吸收的Ca(H2PO 4) 2的形成，因此能促进钙的吸收。食物中草酸和植酸可与钙形成不溶性盐，影响钙的吸收。食物中钙磷比例对吸收也有一定影响，Ca ∶P ＝2∶1时吸收最佳。
钙通过肠道及肾排泄。尿钙的排出量受血钙浓度直接影响，血钙低于2.4 mmol/L时，尿中无钙排出。
成人每日进食磷约1.0 ～1.5 g，以有机磷酸酯和磷脂为主，在肠管内磷酸酶的作用下分解为无机磷酸盐。磷在空肠吸收最快，吸收率达70%，低磷膳食时甚至可达90%。由于磷的吸收不良而引起的磷缺乏较为少见，但长期口服氢氧化铝凝胶以及食物中钙、镁、铁离子过多，均可由于形成不溶性磷酸盐而影响磷的吸收。
肾是排泄磷的主要器官。
三、钙和磷及骨代谢的激素调节
甲状旁腺激素（PTH ）、1,25(OH)2D 3、1,25(OH)2D 2以及降钙素是钙、磷及骨代谢的主要调节激素。
（一）甲状旁腺激素
甲状旁腺激素（parathyroid hormone ，PTH ）是甲状旁腺主细胞合成与分泌的一种单链多肽。初合成的是含115个氨基酸残基的前甲状旁腺素原，在粗面内质网去掉N 端25个氨基酸残基形成甲状旁腺素原，后者再在高尔基复合体内从N 端去掉一个6肽，形成84个氨基酸残基的PTH ，分子量9 500。
PTH 的合成与分泌受细胞外液Ca 2+浓度的负反馈调节，血钙浓度降低可促进PTH 合成与分泌；血钙浓度高则抑制PTH 合成与分泌。血钙在1.3 ～3.9 mmol/L范围内与PTH 分泌呈负相关关系。
PTH 是维持血钙正常水平最重要的调节激素，它有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用，其主要靶器官是骨、肾小管，其次是小肠粘膜等。PTH 作用于靶细胞膜上受体，活化腺苷酸环化酶系统，增加胞浆内cAMP 及焦磷酸盐浓度。cAMP 能促进线粒体Ca 2+ 转运入胞浆；焦磷酸盐则作用于细胞膜外侧，使膜外侧的Ca 2+进入细胞。共同导致胞浆内Ca 2+浓度增加，激活细胞膜上的“钙泵”，将Ca 2+主动转运至细胞外液，导致血钙升高。
1．对骨的作用 骨是最大的钙储备库，PTH 总的作用是促进溶骨，升高血钙。PTH 可在数分钟到数小时内引起骨钙动员，数小时至数日内，PTH 可促进前破骨细胞和间质细胞转化为破骨细胞，使破骨细胞数目增加，导致溶骨和骨钙的大量释放。PTH 对破骨细胞的作用是通过升高细胞内Ca 2+浓度，进而促使溶酶体释放各种水解酶；抑制异柠檬酸脱氢酶等酶活性，使细胞内异柠檬酸、柠檬酸、乳酸、碳酸及透明质酸等酸性物浓度增高，促进溶骨。
2．对肾的作用 主要是促进磷的排出及钙的重吸收，进而降低血磷，升高血钙。它作用于肾远曲小管和髓袢上升段以促进钙的重吸收；抑制近曲小管及远曲小管对磷的重吸收。
3．对维生素D 的作用 PTH 能升高肾25(OH)D3-1-羟化酶活性，从而促进高活性的1，25(OH)2D 3的生成。
4．对小肠的作用 PTH 促进小肠对钙和磷的吸收，这一作用是促肾生成1，25(OH)2D 3的继发效应。1,25(OH)2D 3可促进小肠对钙和磷的吸收。
（二）维生素D
维生素D （vitamin D,VitD ）为类固醇衍生物，具有抗佝偻病的作用，又称钙（骨）化醇。维生素D 2和D 3具有相同的生理作用，而且都必须在体内经过一定的代谢转变，成为活化型后才能发挥其生物学作用，肝和肾是维生素D 活化的主要器官。
肝细胞微粒体中有维生素D 3-25-羟化酶系，可在NADPH 、O 2和Mg 2+参与下将维生素D 3羟化生成25(OH)D3。在肝生成的25(OH)D3与血浆中特异的α2-球蛋白（D 结合蛋白）结合，运输到肾脏，在肾近曲小管上皮细胞线粒体中的25(OH)D3-1α-羟化酶系（包括黄素酶、铁硫蛋白和细胞色素P 450）催化下，再羟化生成1,25(OH)2D 3。后者活性比维生素D 3高10～15倍，被视为维生素D 的
活性型，并被认为是一种激素。
1,25(OH)2D 3水平能负反馈地抑制25(OH)D3-1α-羟化酶的活性，但正反馈地调节肾25(OH)D3-24-羟化酶的合成。血磷水平亦可负反馈地调节25(OH)D3-1α-羟化酶系的活性，故当血磷降低时可促进1,25(OH)2D 3的生成，血磷增高时，25(OH)D3-1α-羟化酶系的活性降低。甲状旁腺素也可促进1,25(OH)2D 3的生成；而降钙素则抑制此过程。
人体所需的维生素D 除来自食物外，也可经日光照射后在皮下由7-脱氢胆固醇转变生成。
1．对小肠的作用 1,25(OH)2D 3具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。
1,25(OH)2D 3进入肠粘膜上皮细胞后，首先与细胞中特异受体结合，进而发挥下述作用：①与受体结合的1,25(OH)2D 3直接作用于刷状缘，改变膜磷脂的结构与组成（增加磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸含量），增加对钙的通透性；②与受体结合的1,25(OH)2D 3进入细胞核，上调与钙转运有关蛋白质（钙结合蛋白，Ca 2+-ATP 酶）的表达；③与受体结合的1,25(OH)2D 3还可提高基底膜腺苷酸环化酶的活性。细胞内增加的钙和cAMP 都作为第二信使，发挥其调节作用。
在1,25(OH)2D 3作用下，细胞内钙浓度升高，
2．对骨的作用 1,25(OH)2D 3与PTH 协同作用，既加速破骨细胞的形成，增强破骨细胞活性，促进溶骨；亦通过促进肠管钙、磷的吸收，使血钙、血磷水平增高以利于骨的钙化。
3．对肾的作用 1,25(OH)2D 3促性肾小管上皮细胞对钙、磷的重吸收，其机制也是上调细胞内钙结合蛋白的表达。
以上作用使血钙、血磷增高。增高的钙、磷有利于骨的钙化。维生素D 能维持骨盐的溶解和沉积的对立统一，有利于骨的更新与生长。
（三）降钙素
降钙素（calcitonin ，CT ）是由甲状腺滤泡旁细胞（parafollicular cell ，C 细胞）合成、分泌的一种单链多肽激素，由32个氨基酸残基组成，分子量3 418。CT 在初合成时是含136个氨基酸残基、分子量15 000的前体物。此前体物中还含有一个称为降钙蛋白（katacalcin ）的21肽片段。当血钙增高时，CT 与降钙蛋
白等分子分泌，降钙蛋白能增强CT 降低血钙的作用。血钙低于正常时，CT 分泌减少。CT 作用的靶器官主要是骨和肾。
1．对骨的作用 抑制破骨细胞生成及活性，从而抑制骨基质的分解和骨盐溶解。还可使间质细胞转变为成骨细胞，促进骨盐沉积，降低血钙。
2．对肾的作用 抑制肾小管对钙、磷的重吸收，以增加尿钙、尿磷，降低血钙、血磷。
（四）甲状旁腺激素相关蛋白
甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein ，PTHrP ）由肿瘤细胞分泌后，作为内分泌激素作用于靶组织（骨骼和肾）引起高钙血症。
第二节 钙和磷代谢紊乱
一、钙代谢异常
钙代谢异常表现为血清总钙和或游离钙水平异常升高或低下。正常成人血清总钙参考范围为2.25 ～2.75 mmol/L，游离钙参考范围为0.94 ～1.26 mmol/L。
（一）低钙血症
低钙血症(hypocalcemia)，血清总钙浓度可因清蛋白结合部分或游离部分的减少而导致降低，游离钙的减少通常是由于维持血清钙各种存在形式间分配的生理机制破坏而引起。引起低钙血症的常见病因有：
1. 低清蛋白血症
2. 慢性肾功能衰竭
3. 甲状旁腺功能减退
4. 维生素D 缺乏
5. 电解质代谢紊乱
（二）高钙血症
高钙血症(hypercalcemia)在临床常见，但多无特征性症状而只能通过血钙测
1钙溢出进入细胞外液（如癌肿时骨矿物质过度被吸定发现。高钙血症常见于：○
2肾对钙重吸收增加（如应用噻嗪类药物）3肠道对钙吸收增加（维生素收）。○。○
4骨骼的重吸收增加（固定不能活动）5原发性甲状旁腺功能亢进，D 中毒）。○。○
PTH 过度分泌。
原发性甲状旁腺功能亢进是门诊高钙血症病人最常贝的原因，住院病人中高钙血症多见于恶性肿瘤。
二、磷代谢异常
（一）低磷血症
血清无机磷浓度低于0.81mmol/L被称为低磷血症血磷低于0.48mmol/L，才
1磷向细胞内转移（输注葡萄糖，高会出现临床症状。常见的低磷血症病因有：○
2肾磷酸盐阈值降低（原发性或继发营养治疗，使用胰岛素或呼吸性碱中毒）。○
3肠道磷酸盐的吸收减性甲状旁腺功能亢进，肾小管缺损性家族性低磷血症）。○
少（如呕吐、腹泻丢失或与口服制酸剂结合；吸收减少如吸收障碍综合征、维生
4细胞外磷酸盐丢失（酮症酸中毒、乳酸中毒）素D 缺乏）。○。
（二）高磷血症
高磷血症指血清无机磷浓度高于1.45 mmol/L。
1．肾排泌磷酸盐能力下降 ①肾小球滤过率降低，如急、慢性肾功能衰竭；②肾小管重吸收增加
2．磷酸盐摄入过多
3．细胞内磷酸盐大量转运出
第三节 镁代谢及其异常
镁在人体内总量约为21 g ~28g，Mg 2+为体内含量较多，功能广泛的重要阳离子之一。体内的镁可分为细胞内（骨及多种组织细胞中）和细胞外（细胞外液中）两部分。
一、镁的生理功能
细胞内与细胞外镁具有不同的生理、生物化学功能。骨骼是镁的主要储备库。
（一）细胞内镁的功能
1．是300多种酶的辅助因子，广泛参与各种生命活动。
2．参与酶底物形成，如MgATP 和MgGTP 。
3．Mg 2+是许多酶系统的变构效应激活因子。
4．Mg 2+在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核苷酸代谢以及蛋白生物合成中起着重要作用。
（二）细胞外镁的功能
细胞外液镁仅占总镁含量的1%，以三种形式存在。正常人血镁参考范围为0.75 ～1.00mmol/L。约55 %的镁是游离的，30%与蛋白结合，15%与阴离子形
1细胞内镁的来源；○2降低神经、肌肉兴奋成复合物。细胞外镁的主要功能是：○
3 Mg 2+在突性。血清Mg 2+浓度减少将降低神经兴奋阈值，增加神经传导速度；○
触前的神经末梢竞争性抑制Ca 2+的进入, 影响神经递质在神经肌肉连接点的释放。血清镁浓度减少会导致神经肌肉应激性增加。
二、镁的代谢
镁存在于除脂肪以外的所有动物组织及植物性食品中，日摄入量约为250mg ，其中2/3来自谷物和蔬菜。小肠对镁的吸收是主动转运过程，吸收部位主要在回肠。长期或短期大量丢失消化液是造成缺镁的主要原因。
肾是体内镁的主要排泄器官。
有核细胞中存在的镁约80%存在于肌肉中，肌肉是维持镁平衡的重要组织。急性镁缺乏所引起的低镁血症不波及肌肉镁，慢性镁缺乏病人虽然血镁在正常范围，但肌肉镁显著降低。急、慢性高镁血症时肌肉镁均不增加。红细胞中的镁约为血清镁的3倍，故测血清镁时应防止溶血。
三、镁代谢异常
（一）低镁血症
呕吐、胃肠减压可导致大量镁的丢失。更常见的是镁从下段肠道的丢失。肾排泄增多也是缺镁的常见原因。
1．胃肠道病症。
2．肾脏丢失。
（二）高镁血症
高镁血症不常见，即便有也多是轻微升高。