阿卡波糖姚沛林

-葡萄糖苷酶抑制剂--阿卡波糖

姚沛林 医药112 1103508243

阿卡波糖（acarbose，又名卡搏平glucobay，商品名拜糖平或拜糖苹），是德国拜尔（bayer）公司70年代中期研制开发的第一个用于临床的-葡萄糖苷酶抑制剂。1990年首先在德国上市，1996年获fda批准在美国上市，阿卡波糖是是治疗ⅱ型糖尿病的一种新药,还用于治疗代谢紊乱病如高血糖和肥胖多脂症。阿卡波糖的糖化学结构比较复杂，目前工业规模都是通过微生物发酵获得。

一、阿卡波糖的作用机制

1. -糖苷酶对碳水化合物消化、吸收的作用

食物中的单糖,如葡萄糖、果糖、半乳糖,可在肠上皮细胞的刷状边缘处直接被吸收,转运至肝脏,一部分在肝内代谢,其余进入血循环。食物中的绝大部分碳水化合物为复合糖,包括分子量较低的低聚糖(寡搪)以及分子量大的多糖。这些复合糖必须先经过消化,亦即在唾液、胰液-淀粉酶以及肠上皮细胞刷缘处的-糖苷酶的作用下分解为单糖后,才能被吸收。食物中的蔗糖在肠细胞刷缘处被-葡萄糖苷酶(蔗糖酶)分解为一分子葡萄糖及一分子果糖后被吸收。食物中含量最多的碳水化合物:淀粉先后经唾液及胰液-淀粉酶的作用分解为麦芽糖(由2分子葡萄糖组成)、麦芽三糖(含3分子葡萄糖)及糊精(为寡糖),继而在肠细胞刷缘处被-糖昔酶(麦芽糖酶、异麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶)分解为葡萄糖,然后被吸收。肠上皮细胞-糖昔酶活性主要位于小肠上部,经过精制的碳水化合物在此处迅速被吸收,导致餐后的血糖高峰。小肠较低的部位(回肠)不参与这一过程,并非由于这些部位缺乏-糖昔酶活性,而主要是没有酶作用的底物(碳水化合物),后者已在小肠的上部被消化吸收了。因此,在生理状况下,小肠下段-糖苷酶活力远较小肠上段为弱。

2. -糖苷酶抑制物

本世纪70年代,由细菌(放线菌属,链霉菌属)中提取出一系列的-糖苷酶抑制物。这些抑制物在化学结构上的共同点是含有由一分子环己六醇(cyclonexi-tol)和一分子氨基糖(4,6一二脱氢一4氨基一D一葡萄糖)组成的活性中心,称为aearviosine。在aearviosine两侧(或一侧)有若干个分子的葡萄糖(图1)。葡萄糖分子数愈多,则具有愈强的抑制-淀粉酶的活性,如葡萄糖分子数少(如阿卡波糖),则主要抑制二糖苷酶类(蔗糖酶,麦芽糖酶等)的活性。这些结构类似寡糖又非寡糖的“假寡糖”可在小肠上部细胞刷缘处和寡糖竞争而与-糖苷酶相结合,酶上的位点被假寡糖占据后,寡糖的消化吸收即受阻碍,小肠上段未被消化、吸收的碳水化合物即被运送至小肠中下段及结肠。假寡糖-糖苷酶结合是可逆的,经2一3小时后,假寡糖即缓慢地被水解下来。-糖苷酶抑制物的作用机制是由于其活性中心内含有氮,可与-糖苷酶上结合碳水化合物位点紧密相连,其亲和力远较酶的正常底物(如蔗糖酶-蔗糖)强大。

二、阿卡波糖的药理作用

1.对碳水化合物代谢的影响

阿卡波糖延缓蔗糖、淀粉的消化、吸收,而对单糖(葡萄糖)的吸收无影响.因阿卡波糖对肠中依赖的葡萄糖转运体无作用。正常人在接受含淀粉及蔗糖较多试餐后。阿卡波糖可使餐后血糖及血胰岛素上升幅度减弱。餐后血胰岛素的高峰降低

和阿卡波糖呈剂量依赖关系,而血糖的高峰降低和阿卡波糖无明显的剂量依赖关系。血糖高峰后的低谷在阿卡波糖作用下,也变得不太明显,从而可避免低血糖的发生.于NIDDM患者,在饮食控制的基础上,阿卡波糖可使餐后血糖降低约20%~25%.阿卡波糖也可使空腹血糖水平降低约10肠.阿卡波糖单独应用不引起低血糖。阿卡波糖使碳水化合物降解及吸收延缓,使到达小肠下部及大肠的可酵解的碳水化合物增加,如未引起腹泻,则不会引起能量的丢失,因为未被吸收的多搪可被结肠的细菌分解成可被吸收的短链脂肪酸,但会引起胃肠道副反应如胀气等,尤其是大剂量应用时更是如此。

2.阿卡波糖对脂代谢的影响

对糖尿病和高脂血症动物模型,阿卡波糖可降低胆固醉和游离脂肪酸,还能降低Q:p脂蛋白胆固醇水平,并使肝HMG Co-A合成酶活性变为正常。于人体,阿卡波搪可降低血甘油三酷水平,可能是通过降低

VLDL合成所致。对于正常人、NIDDM、IDDM及脂代谢紊乱患者,阿卡波糖可降低血胆固醇水平.对正常人,阿卡波搪可降低APoA1和APoA2,而不影响APoB。

3.阿卡波糖对其他物质代谢的影响

除了影响碳水化合物吸收外,阿卡波糖还增加脂肪、水、氮、铁、铬从粪便的排泄,但不增加钙、镁、磷、锌或铜的排泄。于正常人,阿卡波糖可使血维生素A浓度降低,但不影响维生素B1、维生素B2、维生素C及维生素E的浓度,对NIDDM患者阿卡波糖不影响血主要电解质(Na、K、Mg、Ca)、维生素B12以及叶酸的浓度,尽管粪氮排量增加,仍可维持总体氮平衡。

三、阿卡波糖的临床应用

1.单独用于治疗NIDDM

多项研究在饮食控制的基础上加用阿卡波糖或安慰剂,比较二组疗效,疗程一般3一6个月,最长者一年,证实阿卡波糖对改善搪代谢有肯定疗效,疗程达2~3个月时即达最大程度,以后可一直保持。餐后血糖

高峰可下降20%或更多。餐后血糖增高的曲线下面积可下降达25%以上。空腹血糖多数报道有下降,部分报道未见下降。空腹血糖下降的机制,大约是高血糖下降后,减轻了葡萄糖的毒性作用,使胰岛素抵抗减轻,胰岛俘细胞分泌胰岛素的功能改善。尿糖排泄量明显减少或转为阴性。HbA1C在3个月时即明显降低.在6个月时下降达最大程度,以后一直保持.餐后血浆胰岛素、C肤的上升较安慰剂组为少。

2.在NIDDM中与磺脲类合用

多起报道认为对采用磺脲类治疗后,疗效不够满意的NIDDM患者,加用阿卡波糖,可使糖代谢好转,与加用安慰剂者有明显差别。加用阿卡波糖治疗后,患者全天血糖水平较前下降,餐后血糖下降20%以上,尿

糖明显减少或转为阴性,HbA1c亦有降低,至6个月最明显。餐后血浆胰岛素的上升较安慰剂对照者为少。治程中磺服类降糖药的用量往往减少,平均减少18%。

3.在NIDDM中与二甲双肌合用

目前仅有少数报道,一项加拿大多中心研究中,原来单用二甲双肌组,在合用阿卡波糖后糖代谢明显较合用安慰剂组改善。餐后90分血糖高峰均值由19.3mmol/L降至15.smmol/L,明显低于安慰剂组的变化;空腹血糖均值亦由14.3mmol/L降至12.smmol/L;HbA1C在加用阿卡波糖后亦有下降,与安慰剂组比较,下降0.8%。在NIDDM中,用其他降血糖药效果不理想者(HbA1c在7%以上),宜

较早合用本品,如至后期,胰岛p细胞功能已明显减退,联合用药也难获满意效果。

四、阿卡波糖的副作用

1.胃肠道反应

阿卡波糖的主要不良反应为肠道功能紊乱,这是由于小肠中未被消化吸收的碳水化合物酵解后引起肠道内气体产生过多,临床上表现为腹鸣,腹胀,腹泻,腹痛。按一综合性分析,3282例糖尿病患者,用阿卡波糖及安慰剂各半,阿卡波糖剂量为(每日3次,疗程3个月以内。胃肠道副作用发生率于用药组为56%,安慰剂组为32%。中途停药阿卡波糖组为4.7%,安慰剂组为2%。停药的主要原因为胃肠道紊乱。诉胀气、腹泻、腹痛者分别为69%,32写,19%。在药物上市后的考察评价中,5066例用阿卡波糖治疗的病人,剂量由每日3次,每次50mg开始,以后按需调整至每次10omg或20omg,疗程12周。诉副作用者占33.5%,腹部胀气19%,腹泻

3.8%。全部病例中因不良反应而中途停药者占3.6%。肠道副作用经过一段时间治疗后可逐渐减弱、消失,这并非由于阿卡波糖的效力减弱,而是因为小肠上段未消化的碳水化合物到达小肠中、下段,通过底物的诱导作用,小肠中、下段a-糖昔酶活力逐渐增强,因而碳水化合物的消化吸收虽然延缓,仍可以生理性方式进行,故肠道副作用可逐渐减轻,以至于消失。

2.全身性副作用

阿卡波糖被胃肠道吸收不到1%,很少达到身体其他部位,故全身性副作用不多见。早期五年内大量病例临床试验未发现对血液生化及血液学指标有不良影响。对6354例用阿卡波糖治疗患者的综合分析,未发现对肝功能有不良影响,但在一项采用较大剂量阿卡波糖(半数以上病人用到30omg日3次)的随机、双盲、安慰剂对照的研究中,血清转氨酶升高者于阿卡波糖组为3.8%,安慰剂组为0.9%。转氨酶升高者临床上无症状,不伴其他肝功能变化,在停用阿卡波糖后即恢复正常。此外,贫血的发生于阿卡波组(7/618例)也较安慰剂组(1/627例)为高,可能与阿卡波糖减少肠道铁的吸收有关。

五、阿卡波糖的用法、用量

(1)为了不影响本品的抑制。-糖昔酶效果,应在进食前即服,或在进第一口食物时将本品嚼碎一起服用。

(2)为了减轻本品的肠道副作用,应从小剂量开始,每日3次,每次给药,隔1~2周或更久,按需要增量,可在每餐前增加25~50mg。出现明显肠道副作用时不应加量,必要时需减量。大多数病人每日3次,每次100mg,可获满意效果。如降血糖作用还不够满意。又无明显肠道副作用,必要时可增至每日3次,每次150ml。每日最大量剂量应限制为日服3次,每次200ml

(3)本品的疗效与肠道副作用和食物的组成有关,食物中必须有足够量的碳水化合物,本品方能奏效。复合糖(如淀粉)宜多,简单糖(如蔗糖)宜少,否则可加重肠充气、腹泻等副作用。